24 листопада, 2015
Гепатопротекторы: рациональный выбор препарата
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция роста числа хронических заболеваний печени (ХЗП), обусловливающих высокую смертность населения. Сегодня в мире количество лиц с тем или иным заболеванием печени превышает 2 млрд человек.
М.Б. Щербинина
Современная классификация хронического гепатита и цирроза печени (Лос-Анджелес, 1994) построена по этиологическому принципу, так как прогноз и подходы к лечению этих заболеваний существенно зависят от вызывающих их факторов. Из этиологических факторов в классификации обозначены вирусные инфекции, аутоиммунные нарушения, лекарственные поражения и наследственная патология. Кроме этих заболеваний отдельно выделяют алкогольное поражение печени и сравнительно новую нозологическую форму – неалкогольную жировую болезнь печени (НЖБП), причины развития которой связаны с ожирением и сахарным диабетом.
Безусловно, элиминация этиологического фактора повреждения печени является основой успешного лечения. Однако в большинстве случаев по различным причинам действие этиологического фактора прекратить не удается. Например, при метаболических нарушениях; при сохранении персистенции вирусов гепатита В и С в случае невозможности проведения или после неудачной реализации противовирусной терапии; при необходимости длительного приема гепатотоксичных препаратов и др.
В то же время за последние годы достигнут значительный прогресс в раскрытии патогенетических механизмов поражения печени. В этой связи существенное значение приобретают средства патогенетической терапии, действие которых направлено на восстановление гомеостаза в печени, нормализацию ее функциональной активности, повышение устойчивости к патогенным факторам и стимуляцию процессов регенерации органа. Традиционно в лечении ХЗП решение таких задач возлагается на препараты из группы гепатопротекторов, которая включает значительное количество лекарственных средств, различных по происхождению, химическому строению, механизму действия и клиническим эффектам. Из них в клинической практике наиболее часто используют:
• препараты на основе расторопши пятнистой (силимарин);
• эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ);
• урсодезоксихолевую кислоту (УДХК);
• препараты аминокислот.
Назначая гепатопротектор, мы пытаемся воздействовать, прежде всего, на два ведущих звена цепи патологического механизма, который запускает любой этиологический фактор: активность патологического процесса в печени и внутрипеченочный холестаз. Первый связан с процессами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реализуется непосредственно в клетках печени. Второй – с развитием поражений печени как следствия изменений синтеза и транспорта желчных кислот, а также уменьшения поступления желчи в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механических изменений магистральных желчных протоков.
Золотым стандартом диагностики активности ХЗП принято считать проведение биопсии печени с последующим гистологическим исследованием. Вместе с тем биопсия печени является инвазивным методом, сопряженным с рядом неблагоприятных событий со стороны пациента, ошибками в ее исполнении и различными подходами специалистов-гистологов в оценке полученных данных. Поэтому в клинической практике степень активности ХЗП, как правило, оценивают по выраженности синдрома цитолиза. Об этом свидетельствуют показатели маркеров некроза гепатоцитов, определяемых при исследовании крови, – ферменты аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) (табл. 1).
Гибель гепатоцитов возникает как результат энергетического дефицита при нарушении процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях. Последние разрушаются свободными радикалами, выработка которых повышается независимо от генеза повреждения печени.
Внутрипеченочный холестаз может локализоваться на любом участке желчных протоков – от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. В патогенезе наибольшее значение придают повреждению секреторного аппарата печеночных клеток и желчных канальцев, при котором происходит нарушение секреции желчи, реабсорбции и секреции жидкости и электролитов в желчных канальцах. Наличие такого холестаза и его уровень (экстралобулярный, связанный с повреждением внутрипеченочных желчных протоков, или внутридольковый: гепатоцеллюлярный и каналикулярный) определяется маркерами холестаза. Экстралобулярный холестаз характеризуется повышенным уровнем γ-глутаматтрансферазы (ГГТ) с повышением активности щелочной фосфатазы (ЩФ) более чем в 3 раза. При гепатоцеллюлярном холестазе отмечается повышение уровня только ГГТ. Повышение уровня ГГТ и активности ЩФ в 1,5-2 раза свидетельствует о каналикулярном холестазе.
Внутрипеченочный холестаз создает условия для поддержания воспалительных реакций, содействуя их хронизации, а впоследствии – сопровождая органические нарушения. Наличие внутрипеченочного холестаза несет в себе угрозу стимуляции процессов фиброгенеза в ткани печени с формированием цирротических изменений в короткие сроки, а также способствует возникновению различных осложнений (острая почечная недостаточность, острые эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, кровотечения и т.п.).
Несомненно, в рамках одной статьи сложно охватить все известные к настоящему моменту пути реализации позитивных воздействий гепатопротекторов, однако давайте попробуем рассмотреть возможности нашего влияния с их помощью на активность ХЗП и синдром внутрипеченочного холестаза.
Эффект торможения реакций избыточного ПОЛ, связывание продуктов ПОЛ (перекисей водорода, свободных ионов О2+ и Н+ и др.) среди всех гепатопротекторов наиболее выражен у силимарина. Силимарин – это общее название смеси веществ флавоноидной природы, которые содержат лекарственные средства на основе расторопши пятнистой. Накапливается преимущественно в печени и почках. Большая его часть оказывается в цитоплазме гепатоцитов, тогда как в ядрах концентрация в 100-200 раз меньше.
Антиоксидантное действие силимарина обусловлено наличием фенольной структуры в молекулах флавоноидов, благодаря чему возникает взаимодействие с активными формами кислорода и свободными радикалами в печени с превращением их в менее агрессивные соединения. Кроме того, силимарин активирует собственные системы защиты тканей от продуктов ПОЛ (глутатионредуктазы и супероксиддисмутазы). Показано, что in vitro антиоксидантная активность силимарина в 10 раз выше по сравнению с токоферолом. Подобная активность позволяет предотвращать разрушение клеточных мембран (цитолеммы, мембран митохондрий и других органелл) свободными радикалами и липооксигеназой. Сохранение митохондриальной мембраны приводит к увеличению содержания АТФ в клетке и сохранению активности АТФ-зависимых ферментов, что способствует пролиферации (регенерации) и ее большей устойчивости к повреждающим факторам.
К сожалению, в Украине не применяется форма препарата для внутривенного введения, которую рассматривают как более оптимальную в интенсивной терапии печени. Однако и пероральное назначение дает хорошие результаты. После однократного применения до 50% введенной дозы силимарина быстро всасывается в пищевом канале, достигая максимальной концентрации в крови в течение 2 ч. При регулярном приеме постоянный уровень в крови устанавливается на 2-е сутки. Силимарину присуща энтерогепатическая циркуляция.
Положительное влияние силимарина на маркеры цитолиза неоднократно подтверждено клинически. Одним из примеров может служить рандомизированное плацебо контролируемое исследование эффективности силимарина у пациентов с НЖБП. Отмечена нормализация уровня АЛТ у 52% пациентов против 18% в группе плацебо. АСТ оказалась еще более чувствительной к терапии (статистически значимое снижение концентрации этого фермента отмечено у 62% больных против 20% в группе плацебо, p<0,0001) [1].
Что касается внутрипеченочного холестаза, под влиянием силимарина возможно его развитие. Это объясняют конкурентным транспортом силимарина с желчными кислотами и органическими анионами, а также задействованием механизмов сульфурирования и глюкуронизации в его метаболизме. Определенную роль в усугублении холестаза играет холеретическое действие препарата. Полагают, что холеретический эффект дозозависим и проявляется у пациентов, получающих 1,5 г и более силимарина в сутки. Такую особенность возможного действия препарата необходимо учитывать в терапии дисфункции сфинктера Одди, хронического билиарного панкреатита и у пациентов с внутрипеченочным холестазом [2]. При этих патологиях его использование допустимо только после тщательной оценки пользы и риска. Некоторыми исследователями прохолестатическое действие силимарина подвергается сомнению.
Субстанция ЭФЛ является высокоочищенным экстрактом из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией ненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоил ФХ. Утверждение, что это соединение не синтезируется в организме человека, не совсем верно, поскольку им представлено 1,2% всего ФХ сыворотки крови [3]. При применении ЭФЛ восстановление структуры и функции гепатоцитов достигается стабилизацией мембранных белков путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Любое воздействие, повреждающее гепатоциты и затрагивающее энергетический баланс клетки, затрудняет синтез собственных фосфолипидов, поэтому использование экзогенных ЭФЛ позволяет предотвратить или уменьшить дефицит аденозинтрифосфата (АТФ) [4].
В Украине препараты ЭФЛ представлены в форме капсул для применения внутрь и раствора для инъекции. ФХ хорошо всасывается в кишечнике: в течение 3 ч – примерно 60% принятого количества, в течение суток – около 90%. В процессе всасывания ФХ подвергается гидролизу. В слизистой оболочке кишечника образовавшиеся метаболиты ресинтезируются в нейтральный полиненасыщенный ФХ. Около 20% ФХ всасывается в кишечнике без предварительного распада. Максимального уровня концентрация ФХ в крови достигает через 6 ч после приема внутрь. В крови связывается преимущественно с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП). При попадании в организм ЭФЛ распределяются неравномерно: большее количество оказывается в печени, небольшое – в скелетных мышцах и легких.
Несмотря на то, что в некоторых работах указывается на возможное участие ЭФЛ в ингибировании процессов ПОЛ (ссылки приведены в обзоре K.J. Gundermann [5]), не стоит переоценивать их антиоксидантные свойства, так как ЭФЛ сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации за счет содержания в них полиненасыщенных жирных кислот [6, 7]. По-видимому, ЭФЛ являются преимущественно мембранотропными агентами с ведущей ролью заместительного эффекта в механизме гепатопротекторного действия.
В литературе имеются указания на возможность развития холестаза под влиянием ЭФЛ [8]. В настоящее время это осложнение фармакотерапии объясняют содержанием витаминов в комплексных формах препаратов ЭФЛ. Для самих ЭФЛ такое действие не характерно, более того, в ряде исследований полиненасыщенный ФХ продемонстрировал антихолестатические свойства [9, 10].
Еще один из гепатопротекторов, активно используемых в последнее время, – урсодезоксихолевая кислота (УДХК). При регулярном приеме УДХК становится основной желчной кислотой, составляя до 60-79% от их общего содержания в желчи при естественном содержании около 1%. Выведение токсичных эндогенных гидрофобных желчных кислот достигается в результате конкурентного ингибирования их всасывания в кишечнике и конкурентного ингибирования их секреции в желчь. Уменьшение концентрации гидрофобных желчных кислот в системе энтерогепатической циркуляции и, соответственно, в клетках печени, а также кумуляция гидрофильной УДХК способствуют сохранению структуры и нормальному функционированию клеток.
УДХК практически не участвует в процессах ПОЛ, не выполняет и заместительной функции в мембранах клеток, как указывается в некоторых источниках. Здесь уместнее говорить о стимуляции УДХК на генном уровне синтеза специфических транспортных белков, таких как BSEP и conjugate export pump/mrp2, которые встраиваются в фосфолипидный слой мембран [11].
Недавние исследования показали определяющую роль генетических факторов в развитии болезней печени, протекающих с синдромом холестаза, при этом описано 88 вариантов генетических дефектов. Например, среди европейского населения вариант мутации гена ABCB4 (транспортера желчи) достигает порядка 25%. ABCB4-дефицит приводит к развитию желчнокаменной болезни. Эта форма холелитиаза эффективно профилактируется приемом УДХК.
УДХК индуцирует бикарбонатный холерез и блокирует внутренний путь апоптоза клеток (регулируемый процесс программируемой клеточной гибели). Последнее достигается за счет снижения концентрации ионизированного кальция в клетках, что предотвращает выход цитохрома C из митохондрий и активацию каспаз. В этой связи серьезный интерес представляет разработка теории «гидрокарбонатного зонтика». Известно, что у человека почти половину объема желчи секретируют холангиоциты. В результате билиарной секреции гидрокарбонатионов апикальную мембрану этих клеток покрывает протективный слой («гидрокарбонатный зонтик»), обеспечивающий защиту от неконтролируемого трансмембранного тока желчных кислот, которые вызывают запуск апоптоза холангиоцитов. При холестазе этот слой становится несостоятельным («дырявый зонтик») – он пропускает в холангиоциты токсические для них желчные кислоты, среди которых особо выделяют гликохенодезоксихолевую кислоту, и клетки погибают. С патофизиологической точки зрения более высокий потенциал стимуляции гидрокарбонатного холереза и преобладание среди желчных кислот УДХК как нетоксичной желчной кислоты способствует предотвращению апоптоза холангиоцитов.
На фармацевтическом рынке УДХК представлена в виде капсул, таблеток и суспензии для перорального применения. После приема внутрь УДХК хорошо всасывается: частично – путем пассивной диффузии, частично – с помощью систем активного транспорта в подвздошной кишке. При этом максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах 30-60 мин. Распределение УДХК ограничивается плазмой крови и печенью. Концентрация препарата в желчи растет в зависимости от дозы и достигает плато при применении УДХК в дозе 10-14 мг/кг в сутки.
Таким образом, в основе позитивного влияния УДХК при ХЗП лежит предотвращение токсического действия гидрофобных желчных кислот в критических точках клеточного метаболизма, улучшение реологических свойств желчи и эффективное устранение внутрипеченочного холестаза.
Из препаратов аминокислот в клинической практике наиболее распространено применение L-орнитин L-аспартата (LOLA) и S-адеметионина (SАМ).
LOLA – стабильная комбинация двух заменимых аминокислот, принимающих активное участие в метаболизме аммиака и его превращении в мочевину, а также метаболизме глутамина. Синтез мочевины происходит в околопортальных гепатоцитах, где орнитина аспартат выступает как активатор двух ферментов: орнитина карбамоилтрансферазы и карбамоил фосфата синтетазы, а также как субстрат для синтеза мочевины. Синтез глутамина происходит в околовенозных гепатоцитах. При патологических условиях аспартат и дикарбоксилат, включая продукты метаболизма орнитина аспартата, абсорбируются в клетках и используются там для связывания аммиака в форме глутамина. Глутамат – это аминокислота, которая связывает аммиак как в физиологических, так и в патологических условиях. Полученная аминокислота глутамин представляет собой не только нетоксичную форму для выведения аммиака, но и активирует важный цикл мочевины (внутриклеточный обмен глутамина). В физиологических условиях LOLA не лимитирует синтез мочевины.
Препараты LOLA могут использоваться перорально в виде гранулята, а также инфузионно в растворе для внутривенного введения. Исследование фармакокинетических показателей для орнитина аспартата затруднено тем, что обе кислоты синтезируются в организме. Их плазменные концентрации изначально не равны нулю. При использовании орнитина аспартата внутрь он активно всасывается эпителием тонкого кишечника. После всасывания или инъекционного введения LOLA легко диссоциирует на орнитин и аспартат. Период полувыведения и орнитина, и аспартата короткий – 0,3-0,4 ч, выводится из организма с мочой через цикл мочевинообразования.
Учитывая нейротоксичность аммиака, препараты LOLA, благодаря способности снижать его уровень в тканях, отлично зарекомендовали себя в лечении печеночной энцефалопатии (ПЭ). Это состояние проявляется широким спектром нервно-психических нарушений, развивающихся на фоне ХЗП. Минимальная (латентная) ПЭ имеет место у 80% пациентов с хроническим гепатитом; ПЭ с различной степенью выраженности – у всех лиц с ЦП. Фульминантно нарастающие явления ПЭ с развитием комы часто приводят к летальному исходу. Согласно последним исследованиям при отсутствии своевременной медикаментозной коррекции когнитивные функции не могут быть восстановлены в полном объеме. Когнитивный дефицит, сопровождающий ПЭ, значительно осложняет социальную жизнь этих людей. Раннее назначение LOLA позволяет осуществить коррекцию ПЭ до развития необратимых изменений психических функций.
В то же время было обращено внимание и на другие положительные клинические результаты на фоне применения этого препарата. Среди наиболее часто цитируемых в отечественной литературе исследований можно выделить работу, выполненную под руководством К. Грюнграйфф и Й. Ламберт-Бауманн [12]. Это исследование было проведено в Германии и включало 1167 больных с разными заболеваниями печени. В группе пациентов с циррозом курс терапии LOLA привел к уменьшению уровня трансаминаз (около 35%) и ГТП (на 50%), улучшению клинической картины. Полагают, что стабилизация функций печеночных клеток и устранение реактивных холестатических состояний наступает вследствие снижения токсического влияния аммиака на паренхиму печени. В этой связи LOLA рассматривают как эффективный детоксикант.
Снижение концентрации аммиака в плазме крови способствует нормализации кислотно-основного равновесия организма. Показано, что ускоренный синтез глютамина относительно разветвленной цепи аминокислот/ароматических аминокислот при применении LОLА актуален также для улучшения белкового обмена. При этом наблюдается увеличение концентрации пула многих аминокислот, участвующих в биосинтезе белка: аспартата, аспарагина, глутамата, глутамина, пролина, аргинина, аланина и др. Кроме того, при метаболизме орнитина возрастает продукция биогенных полиаминов: спермина и спермидина, регулирующих биосинтез нуклеиновых кислот. Внедрение дополнительных субстратов из LOLA в орнитиновый цикл приводит к росту биосинтеза макроэргических молекул, которые вырабатываются в сопряженном с LOLA цикле Кребса. Прежде всего, это связано с фумаратом, а также с лимонной кислотой (удачно выбранное вспомогательное вещество-стабилизатор соли двух аминокислот в грануляте LOLA). Лимонная кислота включается в цикл трикарбоновых кислот без дополнительных превращений и служит источником энергии. Сочетание этих факторов усиливает обменные процессы, что приводит к возрастанию энергетического потенциала организма (эргогенный эффект). Это лежит в основе всех позитивных влияний LOLA. Таким образом, успех LOLA связан с его оригинальным механизмом действия. Кроме влияния на уровень аммиака в крови препарат обладает свойствами, значимыми для нормализации основных звеньев метаболизма печени.
SАМ является природным соединением, характерным для всех животных организмов, по химическому составу представляет собой производное серосодержащей незаменимой аминокислоты L-метионина и АТФ. Известно, что печень человека в норме может синтезировать до 8 г SАМ в сутки. Печень также является и основным органом-потребителем этого соединения.
Биодоступность SАМ при приеме внутрь составляет 5%, что объясняют его пресистемным метаболизмом. Максимальные концентрации при пероральном применении наблюдаются в плазме крови через 4-5 ч. При внутримышечном введении 96% препарата быстро всасывается в системный кровоток и достигает максимальной концентрации в течение 45 мин. Отмечается значительное увеличение концентрации препарата в спинномозговой жидкости. Метаболизируется в печени. Выводится почками.
SАМ как универсальный субстрат участвует в ряде метаболических реакций, большая часть из которых относится к анаболическим. Наиболее важным в механизме действия SАМ при заболеваниях печени многие авторы считают его влияние на синтез ФХ и белка, интенсивно протекающего в гепатоцитах, а также метаболизм ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств. Представляют интерес и его антидепрессивные свойства.
Целесообразность применения SАМ при заболеваниях печени аргументируют концепцией американского ученого C.S. Lieber. Согласно его теории производное незаменимой аминокислоты метионина SАМ является эссенциальным нутриентом. Его синтез в организме без поступления основного «строительного» материала, то есть метионина, невозможен. Вследствие нарушения функционирования ферментных систем в условиях патологии синтез SАМ нарушается, соответственно, нарушаются и биохимические процессы с его участием. Восполнение запасов SАМ может нормализовать функционирование печени и улучшить состояние пациента [13, 14]. Таким образом, на процессы ПОЛ и разрешение внутрипеченочного холестаза SАМ может влиять только опосредованно, через восстановление метаболических процессов в печени.
Как и в случае с любыми лекарственными средствами, к назначению гепатопротекторов следует относиться взвешенно, учитывая возможный риск побочных эффектов.
В противопоказаниях к применению силимарина отмечена повышенная чувствительность; хронические эрозивно-язвенные заболевания желудка в стадии обострения, острые отравления различной этиологии, возраст до 5 лет. Наиболее распространенные побочные реакции, с которыми сталкиваются врачи при назначении этого лекарственного средства, не специфичны и относятся к диспептическим проявлениям. Представление о силимарине как о фитоэстрогене, применение которого увеличивает риск развития опухолей молочной железы, не нашло своего подтверждения в многочисленных экспериментальных и клинических работах. Известен систематический обзор 700 научных публикаций, посвященных использованию силимарина как стандартизированной смеси флавоноидов [15]. В результате проведенного анализа сделан вывод о естественном действии силимарина на организм человека и его высокой клинической эффективности благодаря сочетанию гепатопротекторного действия и хорошего профиля безопасности.
ЭФЛ также обладают хорошим профилем безопасности. Препарат не следует назначать новорожденным и недоношенным младенцам, поскольку в его состав входит бензиловый спирт, инъекционное введение которого может вызвать у них тяжелые нарушения дыхания. Из побочных эффектов ЭФЛ наиболее часто отмечают диарею, метеоризм, чувство дискомфорта в надчревной области, повышенное слюноотделение и аллергические реакции.
Риск развития диареи и стеатореи выше при назначении ЭФЛ пациентам с синдромом мальабсорбции и антифосфолипидным синдромом. ЭФЛ снижает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, и это, кроме положительного воздействия на микроциркуляцию, может таить в себе потенциальную опасность увеличения риска кровотечений в комбинации с антиагрегантными и антикоагулянтными препаратами [16].
Среди описанных для УДХК побочных реакций со стороны пищеварительной системы наиболее часто отмечают диарею (от 2 до 9%), боль в правом подреберье, метеоризм, тошноту и рвоту [17]. У пациентов с декомпенсированным циррозом назначение УДХК может привести к ухудшению состояния пациента с развитием или усугублением уже имеющихся осложнений [18-20]. Несмотря на то что УДХК используют для борьбы с зудом, вызванным холестазом, в ряде работ сообщается об усилении этого симптома [17]. Поэтому лечение пациентов с тяжелыми формами цирроза следует начинать с низких доз препарата под контролем показателей билирубина и трансаминаз.
Холеретическое действие УДХК у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей может приводить к росту давления желчи и разрыву холангиол. Экспериментально были получены данные о риске развития в такой ситуации инфаркта печени [21].
УДХК может вызывать синдром отмены, который проявляется в увеличении уровней билирубина и трансаминаз, корригируемых путем введения УДХК [22]. В этой связи прекращение терапии УДХК следует проводить с постепенным снижением дозы.
Остается неясным влияние УДХК на синтез рецепторов к эстрогенам и прогестерону [23], что заслуживает особого внимания, учитывая встречающиеся в литературе данные о возможном развитии рака молочной железы у пациентов, принимающих УДХК [24].
УДХК способна к взаимодействию с другими лекарственными средствами как на этапе всасывания в кишечнике, так и в процессах метаболизма. Это частично может быть обусловлено ее индуцирующим действием на систему микросомальных ферментов, в частности цитохрома CYP3A4 и других изоферментов CYP3A.
По мнению большинства исследователей, побочные реакции LОLА достаточно редки. Применение препарата ограничивают гиперчувствительность к LОLА, врожденный дефицит орнитиндельта-аминотрансферазы, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 3 мг/100 мл – ориентировочная величина). Иногда при однократном введении наблюдается незначительное повышение уровня мочевины сразу после введения LОLА. Это объясняется дополнительным введением субстрата для синтеза мочевины в виде орнитин-аспартатного комплекса. Этот факт необходимо учитывать при решении вопроса о назначении препарата в более высоких дозах. Во время лечения следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами. Указание для больных сахарным диабетом: один пакетик с гранулами содержит 1,78 г сахарозы, что эквивалентно 0,18 ХЕ (хлебных единиц).
Мнения относительно риска развития побочных реакций со стороны SAM неоднозначны: от утверждений об уникальной безопасности препарата до громких призывов к настороженности при его применении. Наиболее частые побочные явления – диспептические, а также преходящая бессонница, головокружение, потливость. Возможно развитие разной степени тяжести аллергических реакций (ангионевротического отека, отека гортани, появление аллергических энантем), а также местных эффектов – флебитов и некрозов. Кроме того, в инструкции указывается на увеличение риска развития урологических инфекций, мышечные судороги, болезненность суставов, гипертермию, гриппоподобный синдром, желудочно-кишечное кровотечение.
Есть сообщение о синдроме избытка серотонина у пациента, принимавшего SAM и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно, поэтому следует с осторожностью назначать SAM с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также травами и препаратами, содержащими триптофан.
SAM имеет потенциальную способность провоцировать тромбообразование за счет повышения уровня плазменного гомоцистеина, который рассматривается как предиктор осложнений ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы [25]. После отщепления метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин. В нормальных условиях в присутствии витаминов В6, В12 и фолиевой кислоты происходит восстановление молекулы до SAM. При дефиците данных витаминов восстановления молекулы не происходит, и в организме накапливается гомоцистеин. Известно, что избыточное количество гомоцистеина предрасполагает к развитию атеросклероза, повышает риск сосудистого тромбоза, инфаркта миокарда, инсульта, а также усугубляет повреждение печени, ускоряя формирование цирроза печени. Последнее указано в официальной инструкции к препарату.
Следует проявлять осторожность при назначении SAM пациентам с сопутствующими биполярными расстройствами. Имеются сообщения о возникновении у таких пациентов под влиянием SAM гипоманий, маний или повышении тревожности.
Использование SAM влияет на скорость реакции и вызывает обмороки, поэтому от работы, требующей повышенного внимания (например, вождение транспорта), в период лечения SAM стоит воздержаться.
Препараты SAM не назначают при азотемии, в первые 6 мес беременности и в период лактации. Существует предположение о возможном проканцерогенном влиянии SAM, так как данное вещество представляет собой слабый ДНК-алкилирующий агент.
В таблице 2 обобщены данные по гепатопротекторам, обсуждаемым в статье. Как видно, среди них по эффективности, безопасности и благоприятному терапевтическому потенциалу при разной тяжести заболеваний печени лидирует LOLA. Возможности этого препарата оптимальны для лечения пациентов с любым вариантом ХЗП.
Силимарин наиболее хорош при НЖБП, гепатитах токсической и вирусной природы с умеренным проявлением холестаза. Сходный спектр нозологий имеет место у ЭФЛ вне комбинированных препаратов. И для силимарина, и для ЭФЛ нужно учитывать сопутствующие поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Назначение УДХК наиболее оправдано при первичных холестатических поражениях печени, а также при гепатитах легкой и умеренной активности другой этиологии, особенно при их сочетании с желчнокаменной болезнью. Высокие дозы УДХК следует применять с осторожностью.
В случае изолированного внутрипеченочного холестаза, алкогольных поражений печени целесообразно использовать SАМ.
Интересные и более подробные данные об этих и других гепатопротекторах можно почерпнуть в издании [26].
Помните: правильный выбор препаратов для лечения ХЗП позволяет значительно увеличить число пациентов с высокой эффективностью терапии, улучшить качество и увеличить продолжительность их жизни.
Литература
1. Hashemi S.J., Hajiani E., Sardabi E.H. A Placebo-Controlled Trial of Silymarin in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease, A Placebo-Controlled Trial of Silymarin in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Hepat. – 2009. – Vol. 9 (4) – P. 265-270.
2. Вовк Е.И. Расторопша в современной гепатологии: эстафета поколений из Древней Греции в наши дни // Рус. мед. журн. – 2010. – № 30. – С. 18-37.
3. Oette K., Kuhn G., Romer A. et al. Absorption of dilinoleoylphosphatidylcholine after oral administration // Arzneimittelforschung. – 1995. – Vol. 45 (8). – P. 875-879.
4. Kuntz E. «Essentielle» Phospholipide in der Hepatologie – 50 Jahre experimentelle und klinishe Erfahrung // Z. Gastroenterol. – 1991. – Vol. 29 (Suppl. 2). – P. 7-13.
5. Gundermann K.J., Kuenker A., Kuntz E., Drozdzik M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases // Pharmacol. Reports Pr. – 2011. – Vol. 63 (3). – P. 643-659.
6. Оковитый С.В., Безбородкина Н.Н., Улейчик С.Г., Шуленин С.Н. Гепатопротекторы. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
7. Буторова Л.И., Калинин А.В., Логинов А.Ф. Лекарственные поражения печени. – М.: Институт усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова», 2011.
8. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования: пособие для врачей. – М.: 4ТЕАрт, 2011.
9. Lata J., Dastych M. Jr, Senkyrik M. et al. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition // VnitrLek. – 2001. – Vol. 47 (9). – P. 599-603.
10. Chanussot F., Benkoёl L. Prevention by dietary (n-6) polyunsaturated phosphatidylcholines of intrahepatic cholestasis induced by cyclosporine A in animals // LifeSci. – 2003. – Vol. 73 (4). – P. 381-392.
11. Paumgartner G., Beurs U. Урсодеоксихолевая кислота при холестатических заболеваниях печени: новый взгляд на механизмы действия и терапевтическое применение // Укр. мед. часопис. – 2003. – № 2 (34). – С. 33-42.
12. Грюнграйфф К., Ламберт-Бауманн Й. Эффективность гранул L-орнитин L-аспартата при лечении хронических заболеваний печени. Результаты обследования 1167 больных в разных центрах // Сучасна гастроентерологія. – 2008. – № 2 (40). – С. 26-33.
13. Lieber CS, PackerL. S-Adenosylmethionine: molecular, biological, and clinical aspectsan introduction. Am. J. Clin. Nutr. 2002 Nov; 76(5):1148S-50S.
14. Lieber C.S. S-Adenosyl lmethionine: its role in the treatment of liver disorders // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76 (5). – P. 1183S 1187S.
15. Saller R., Melzer J., Reichling J. et al. An Updated Systematic Review of the Pharmacology of Silymarin // Forsch Komplementarmed. – 2007. – Vol. 14. –
P. 70-80.
16. Eritsland J. Safety considerations of polyunsaturated fatty acids // Am. J. Clin. Nutr. – 2000. – Vol. 71 (1 Suppl). – P. 197S-201S.
17. Hempfling W., Dilger K., Beuers U. Systematic review: ursodeoxycholic acid – adverse effects and drug interactions // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 18 (10). – P. 963-972.
18. Kneppelhout J.C., Mulder C.J., van Berge Henegouwen G.P. et al. Ursodeoxycholic acid treatment in primary biliary cirrhosis with the emphasis on late stage disease // Neth. J. Med. – 1992. – Vol. 41 (1-2). – P. 11-16.
19. Matsuzaki Y., Tanaka N., Osuga T. et al. Improvement of biliary enzyme levels and itching as a result of long term administration of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. – 1990. – Vol. 85 (1). – P. 15-23.
20. Vogel W., Kathrein H., Judmaier G., Braunsteiner H. Deterioration of primary biliary cirrhosis during treatment with ursodeoxycholic acid // Lancet. – 1988. – Vol. 1 (8595). – P. 1163.
21. Fickert P., Zollner G., Fuchsbichler A. et al. Ursodeoxycholic acid aggravates bile infarcts in bile ductligated and Mdr2 knockout mice via disruption of cholangioles // Gastroenterology. – 2002. – Vol. 123 (4). – P. 1238-1251.
22. Jacquemin E., Hermans D., Myara A. et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. – 1997. – Vol. 25 (3). – P. 519-523.
23. Hi Q., Kong B., Ma K. et al. Effects of ursodeoxycholic acid on the liver plasma membrane fluidity, hepatic glutathione concentration, hepatic estrogen receptors and progesterone receptors in pregnant rats with ethinylestradiol and progesterone induced intrahepatic cholestasis // Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. – 2003. – Vol. 38 (11). – P. 680-682.
24. Kotb M.A. Molecular mechanisms of ursodeoxycholic Acid toxicity & side effects: ursodeoxycholic Acid freezes regeneration & induces hibernation mode // Int. J. Mol. Sci. – 2012. – Vol. 13 (7). – P. 8882-8914.
25. Loehrer F.M., Schwab R., Angst C.P. et al. Influence of oral S-adenosylmethionine on plasma 5-methyltetrahydrofolate, S-adenosylhomocysteine, homocysteine and methionine in healthy humans // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1997. – Vol. 282 (2). – P. 845-850.
26. Матвеев А.В. Гепатопротекторы. Анализ международных исследований по препаратам группы лекарств для печени. – Симферополь: ИТ «АРИАЛ», 2013. – 384 с.