Головна Гастроентерологія Гепатопротекторы: рациональный выбор препарата

24 листопада, 2015

Гепатопротекторы: рациональный выбор препарата

Автори:
М.Б. Щербинина
Гепатопротекторы: рациональный выбор препарата

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за последние 20 лет во всем мире наметилась отчетливая тенденция роста числа хронических заболеваний печени (ХЗП), обусловливающих высокую смертность населения. Сегодня в мире количество лиц с тем или иным заболеванием печени превышает 2 млрд человек.

М.Б. Щербинина М.Б. Щербинина

Со­вре­мен­ная клас­си­фи­ка­ция хро­ни­чес­ко­го ге­па­ти­та и цир­ро­за пе­че­ни (Лос-Андже­лес, 1994) по­стро­е­на по эти­о­ло­ги­чес­ко­му прин­ци­пу, так как прог­ноз и под­хо­ды к ле­че­нию этих за­бо­ле­ва­ний су­щес­т­вен­но за­ви­сят от вы­зы­ва­ю­щих их фак­то­ров. Из эти­о­ло­ги­чес­ких фак­то­ров в клас­си­фи­ка­ции обо­зна­че­ны ви­рус­ные ин­фек­ции, ауто­им­мун­ные на­ру­ше­ния, ле­кар­ст­вен­ные по­ра­же­ния и на­след­ст­вен­ная па­то­ло­гия. Кро­ме этих за­бо­ле­ва­ний от­дель­но вы­де­ля­ют ал­ко­голь­ное по­ра­же­ние пе­че­ни и срав­ни­тель­но но­вую но­зо­ло­ги­чес­кую фор­му – не­ал­ко­голь­ную жи­ро­вую бо­лезнь пе­че­ни (НЖБП), при­чи­ны раз­ви­тия ко­то­рой свя­за­ны с ожи­ре­ни­ем и са­хар­ным ди­а­бе­том.
Без­ус­лов­но, эли­ми­на­ция эти­о­ло­ги­чес­ко­го фак­то­ра по­вреж­де­ния пе­че­ни яв­ля­ет­ся ос­но­вой ус­пеш­но­го ле­че­ния. Одна­ко в боль­шин­ст­ве слу­ча­ев по раз­лич­ным при­чи­нам дей­ст­вие эти­о­ло­ги­чес­ко­го фак­то­ра пре­кра­тить не уда­ет­ся. На­при­мер, при ме­та­бо­ли­чес­ких на­ру­ше­ни­ях; при со­хра­не­нии пер­сис­тен­ции ви­ру­сов ге­па­ти­та В и С в слу­чае не­воз­мож­нос­ти про­ве­де­ния или по­сле не­удач­ной ре­а­ли­за­ции про­ти­во­ви­рус­ной те­ра­пии; при не­об­хо­ди­мос­ти дли­тель­но­го при­ема ге­па­то­ток­сич­ных пре­па­ра­тов и др.
В то же вре­мя за по­след­ние го­ды дос­тиг­нут зна­чи­тель­ный прог­ресс в рас­кры­тии па­то­ге­не­ти­чес­ких ме­ха­низ­мов по­ра­же­ния пе­че­ни. В этой свя­зи су­щес­т­вен­ное зна­че­ние при­об­ре­та­ют сред­ст­ва па­то­ге­не­ти­чес­кой те­ра­пии, дей­ствие ко­то­рых на­прав­ле­но на вос­ста­нов­ле­ние го­ме­о­с­та­за в пе­че­ни, нор­ма­ли­за­цию ее фун­к­ци­о­наль­ной ак­тив­нос­ти, по­вы­ше­ние устой­чи­вос­ти к па­то­ген­ным фак­то­рам и сти­му­ля­цию про­цес­сов ре­ге­не­ра­ции ор­га­на. Тра­ди­ци­он­но в ле­че­нии ХЗП ре­ше­ние та­ких за­дач воз­ла­га­ет­ся на пре­па­ра­ты из груп­пы ге­па­топ­ро­тек­то­ров, ко­то­рая вклю­ча­ет зна­чи­тель­ное ко­ли­чес­т­во ле­кар­ст­вен­ных средств, раз­лич­ных по про­ис­хож­де­нию, хи­ми­чес­ко­му стро­е­нию, ме­ха­низ­му дей­ст­вия и кли­ни­чес­ким эф­фек­там. Из них в кли­ни­чес­кой прак­ти­ке наи­бо­лее час­то ис­поль­зу­ют:
• пре­па­ра­ты на ос­но­ве рас­то­роп­ши пят­нис­той (си­ли­ма­рин);
• эс­сен­ци­аль­ные фос­фо­ли­пи­ды (ЭФЛ);
• ур­со­де­зок­си­хо­ле­вую кис­ло­ту (УДХК);
• пре­па­ра­ты ами­но­кис­лот.
На­зна­чая ге­па­топ­ро­тек­тор, мы пы­та­ем­ся воз­дей­ст­во­вать, преж­де все­го, на два ве­ду­щих зве­на це­пи па­то­ло­ги­чес­ко­го ме­ха­низ­ма, ко­то­рый за­пус­ка­ет лю­бой эти­о­ло­ги­чес­кий фак­тор: ак­тив­ность па­то­ло­ги­чес­ко­го про­цес­са в пе­че­ни и внут­ри­пе­че­ноч­ный хо­лес­таз. Пер­вый свя­зан с про­цес­са­ми пе­ре­кис­но­го окис­ле­ния ли­пи­дов (ПОЛ) и ре­а­ли­зу­ет­ся не­по­сред­ст­вен­но в клет­ках пе­че­ни. Вто­рой – с раз­ви­ти­ем по­ра­же­ний пе­че­ни как след­ст­вия из­ме­не­ний син­те­за и транс­пор­та жел­ч­ных кис­лот, а так­же умень­ше­ния по­ступ­ле­ния жел­чи в две­над­ца­ти­пер­ст­ную киш­ку при от­сут­ст­вии ме­ха­ни­чес­ких из­ме­не­ний ма­гис­т­раль­ных жел­ч­ных про­то­ков.
Зо­ло­тым стан­дар­том ди­аг­нос­ти­ки ак­тив­нос­ти ХЗП при­ня­то счи­тать про­ве­де­ние био­псии пе­че­ни с по­сле­ду­ю­­щим гис­то­ло­ги­чес­ким ис­сле­до­ва­ни­ем. Вмес­те с тем би­опсия пе­че­ни яв­ля­ет­ся ин­ва­зив­ным ме­то­дом, со­пря­жен­ным с ря­дом не­бла­го­при­ят­ных со­бы­тий со сто­ро­ны па­ци­ен­та, ошиб­ка­ми в ее ис­пол­не­нии и раз­лич­ны­ми под­хо­да­ми спе­ци­а­лис­тов-гис­то­ло­гов в оцен­ке по­лу­чен­ных дан­ных. По­это­му в кли­ни­чес­кой прак­ти­ке сте­пень ак­тив­нос­ти ХЗП, как пра­ви­ло, оце­ни­ва­ют по вы­ра­жен­нос­ти син­д­ро­ма ци­то­ли­за. Об этом сви­де­тель­ст­ву­ют по­ка­за­те­ли мар­ке­ров нек­ро­за ге­па­то­ци­тов, опре­де­ля­е­мых при ис­сле­до­ва­нии кро­ви, – фер­мен­ты ала­ни­на­ми­но­тран­с­фе­ра­за (АЛТ) и ас­пар­та­та­ми­но­тран­с­фе­ра­за (АСТ) (табл. 1).

t1
Ги­бель ге­па­то­ци­тов воз­ни­ка­ет как ре­зуль­тат энер­ге­ти­чес­ко­го де­фи­ци­та при на­ру­ше­нии про­цес­сов окис­ли­тель­но­го фос­фо­ри­ли­ро­ва­ния в ми­то­хон­д­ри­ях. По­след­ние раз­ру­ша­ют­ся сво­бод­ны­ми ра­ди­ка­ла­ми, вы­ра­бот­ка ко­то­рых по­вы­ша­ет­ся не­за­ви­си­мо от ге­не­за по­вреж­де­ния пе­че­ни.
Внут­ри­пе­че­ноч­ный хо­лес­таз мо­жет ло­ка­ли­зо­вать­ся на лю­бом учас­т­ке жел­ч­ных про­то­ков – от си­ну­со­и­даль­ной мем­б­ра­ны ге­па­то­ци­та до ду­о­де­наль­но­го со­соч­ка. В па­то­ге­не­зе наи­боль­шее зна­че­ние при­да­ют по­вреж­де­нию сек­ре­тор­но­го ап­па­ра­та пе­че­ноч­ных кле­ток и жел­ч­ных ка­наль­цев, при ко­то­ром про­ис­хо­дит на­ру­ше­ние сек­ре­ции жел­чи, ре­аб­сор­б­ции и сек­ре­ции жид­кос­ти и элек­т­ро­ли­тов в жел­ч­ных ка­наль­цах. На­ли­чие та­ко­го хо­лес­та­за и его уро­вень (экс­тра­ло­бу­ляр­ный, свя­зан­ный с по­вреж­де­ни­ем внут­ри­пе­че­ноч­ных жел­ч­ных про­то­ков, или внут­ри­доль­ко­вый: ге­па­то­цел­лю­ляр­ный и ка­на­ли­ку­ляр­ный) опре­де­ля­ет­ся мар­ке­ра­ми хо­лес­та­за. Экс­тра­лобу­ляр­ный хо­лес­таз ха­рак­те­ри­зу­ет­ся по­вы­шен­ным уров­нем γ-глу­та­мат­тран­с­фе­ра­зы (ГГТ) с по­вы­ше­ни­ем ак­тив­нос­ти ще­лоч­ной фос­фа­та­зы (ЩФ) бо­лее чем в 3 ра­за. При ге­па­то­цел­лю­ляр­ном хо­лес­та­зе от­ме­ча­ет­ся по­вы­ше­ние уров­ня толь­ко ГГТ. По­вы­ше­ние уров­ня ГГТ и ак­тив­нос­ти ЩФ в 1,5-2 ра­за сви­де­тель­ст­ву­ет о ка­на­ли­ку­ляр­ном хо­лес­та­зе.
Внут­ри­пе­че­ноч­ный хо­лес­таз соз­да­ет усло­вия для под­дер­жа­ния вос­па­ли­тель­ных ре­ак­ций, со­дей­ст­вуя их хро­ни­за­ции, а впос­лед­ст­вии – со­про­вож­дая ор­га­ни­чес­кие на­ру­ше­ния. На­ли­чие внут­ри­пе­че­ноч­но­го хо­лес­та­за не­сет в се­бе угро­зу сти­му­ля­ции про­цес­сов фиб­ро­ге­не­за в тка­ни пе­че­ни с фор­ми­ро­ва­ни­ем цир­ро­ти­чес­ких из­ме­не­ний в ко­рот­кие сро­ки, а так­же спо­соб­ст­ву­ет воз­ник­но­ве­нию раз­лич­ных ослож­не­ний (острая по­чеч­ная не­до­ста­точ­ность, ос­т­рые эро­зив­но-яз­вен­ные по­ра­же­ния гас­т­ро­ду­о­де­наль­ной зо­ны, кро­во­те­че­ния и т.п.).
Несомнен­но, в рам­ках од­ной ста­тьи слож­но охва­тить все из­вест­ные к на­сто­я­ще­му мо­мен­ту пу­ти ре­а­ли­за­ции по­зи­тив­ных воз­дей­ст­вий ге­па­топ­ро­тек­то­ров, од­на­ко да­­вай­те по­про­бу­ем рас­смот­реть воз­мож­нос­ти на­ше­го вли­я­ния с их по­мо­щью на ак­тив­ность ХЗП и син­д­ром внут­ри­пе­че­ноч­но­го хо­лес­та­за.
Эф­фект тор­мо­же­ния ре­ак­ций из­бы­точ­но­го ПОЛ, свя­зы­ва­ние про­дук­тов ПОЛ (пе­ре­ки­сей во­до­ро­да, сво­бод­ных ионов О2+ и Н+ и др.) сре­ди всех ге­па­топ­ро­тек­то­ров наи­бо­лее вы­ра­жен у си­ли­ма­ри­на. Си­ли­ма­рин – это об­щее на­зва­ние сме­си ве­ществ фла­во­но­ид­ной при­ро­ды, ко­то­рые со­дер­жат ле­кар­ст­вен­ные сред­ст­ва на ос­но­ве рас­то­роп­ши пят­нис­той. На­кап­ли­ва­ет­ся пре­иму­щес­т­вен­но в пе­че­ни и поч­ках. Боль­шая его часть ока­зы­ва­ет­ся в ци­топ­лаз­ме ге­па­то­ци­тов, тог­да как в яд­рах кон­цен­т­ра­ция в 100-200 раз мень­ше.
Ан­ти­ок­си­дан­т­ное дей­ст­вие си­ли­ма­ри­на об­ус­лов­ле­но на­ли­чи­ем фе­ноль­ной струк­ту­ры в мо­ле­ку­лах фла­во­но­и­дов, бла­го­да­ря че­му воз­ни­ка­ет вза­и­мо­дей­ст­вие с ак­тив­ны­ми фор­ма­ми кис­ло­ро­да и сво­бод­ны­ми ра­ди­ка­ла­ми в пе­че­ни с пре­вра­ще­ни­ем их в ме­нее аг­рес­сив­ные со­еди­не­ния. Кро­ме то­го, си­ли­ма­рин ак­ти­ви­ру­ет соб­ст­вен­ные сис­те­мы за­щи­ты тка­ней от про­дук­тов ПОЛ (глу­та­ти­он­ре­дук­та­зы и су­пе­рок­сид­дис­му­та­зы). По­ка­за­но, что in vitro ан­ти­ок­си­дан­т­ная ак­тив­ность си­ли­ма­ри­на в 10 раз вы­ше по срав­не­нию с то­ко­фе­ро­лом. По­доб­ная ак­тив­ность по­зво­ля­ет пред­от­вра­щать раз­ру­ше­ние кле­точ­ных мем­б­ран (ци­то­лем­мы, мем­б­ран ми­то­хон­д­рий и дру­гих ор­га­нелл) сво­бод­ны­ми ра­ди­ка­ла­ми и ли­по­ок­си­ге­на­зой. Со­хра­не­ние ми­то­хон­д­ри­аль­ной мем­б­ра­ны при­во­дит к уве­ли­че­нию со­дер­жа­ния АТФ в клет­ке и со­хра­не­нию ак­тив­нос­ти АТФ-за­ви­си­мых фер­мен­тов, что спо­соб­­ству­ет про­ли­фе­ра­ции (ре­ге­не­ра­ции) и ее боль­шей устой­чи­вос­ти к по­вреж­да­ю­щим фак­то­рам.
К со­жа­ле­нию, в Укра­и­не не при­ме­ня­ет­ся фор­ма пре­па­ра­та для внут­ри­вен­но­го вве­де­ния, ко­то­рую рас­смат­ри­ва­ют как бо­лее оп­ти­маль­ную в ин­тен­сив­ной те­ра­пии пе­че­ни. Одна­ко и пе­ро­раль­ное на­зна­че­ние да­ет хо­ро­шие ре­зуль­та­ты. По­сле од­но­крат­но­го при­ме­не­ния до 50% введенной до­зы си­ли­ма­ри­на быс­т­ро вса­сы­ва­ет­ся в пи­ще­вом ка­на­ле, дос­ти­гая мак­си­маль­ной кон­цен­т­ра­ции в кро­ви в те­че­ние 2 ч. При ре­гу­ляр­ном при­еме по­сто­ян­ный уро­вень в кро­ви уста­нав­ли­ва­ет­ся на 2-е сут­ки. Си­ли­ма­ри­ну при­су­ща эн­те­ро­ге­па­ти­чес­кая цир­ку­­ляция.

По­ло­жи­тель­ное вли­я­ние си­ли­ма­ри­на на мар­ке­ры ци­то­ли­за не­од­но­крат­но под­твер­ж­де­но кли­ни­чес­ки. Одним из при­ме­ров мо­жет слу­жить ран­до­ми­зи­ро­ван­ное пла­це­бо кон­т­ро­ли­ру­е­мое ис­сле­до­ва­ние эф­фек­тив­нос­ти си­ли­ма­ри­на у па­ци­ен­тов с НЖБП. Отме­че­на нор­ма­ли­за­ция уров­ня АЛТ у 52% па­ци­ен­тов про­тив 18% в груп­пе пла­це­бо. АСТ ока­за­лась еще бо­лее чув­ст­ви­тель­ной к те­ра­пии (ста­тис­ти­чес­ки зна­чи­мое сни­же­ние кон­цен­т­ра­ции это­го фер­мен­та от­ме­че­но у 62% боль­ных про­тив 20% в груп­пе пла­це­бо, p<0,0001) [1].

Что ка­са­ет­ся внут­ри­пе­че­ноч­но­го хо­лес­та­за, под вли­я­ни­ем си­ли­ма­ри­на воз­мож­но его раз­ви­тие. Это объяс­ня­ют кон­ку­рен­т­ным транс­пор­том си­ли­ма­ри­на с жел­ч­ны­ми кис­ло­та­ми и ор­га­ни­чес­ки­ми ани­о­на­ми, а так­же за­дей­ст­во­ва­ни­ем ме­ха­низ­мов суль­фу­ри­ро­ва­ния и глю­ку­­ро­ни­за­ции в его ме­та­бо­лиз­ме. Опре­де­лен­ную роль в усу­губ­ле­нии хо­лес­та­за иг­ра­ет хо­ле­ре­ти­чес­кое дей­ст­вие пре­па­ра­та. По­ла­га­ют, что хо­ле­ре­ти­чес­кий эф­фект до­зо­за­ви­сим и про­яв­ля­ет­ся у па­ци­ен­тов, по­лу­ча­ю­щих 1,5 г и бо­лее си­ли­ма­ри­на в сут­ки. Та­кую осо­бен­ность воз­мож­но­го дей­ст­вия пре­па­ра­та не­об­хо­ди­мо учи­ты­вать в те­ра­пии дис­фун­к­ции сфин­к­те­ра Од­ди, хро­ни­чес­ко­го би­ли­ар­но­го пан­кре­а­ти­та и у па­ци­ен­тов с внут­ри­пе­че­ноч­ным хо­лес­та­зом [2]. При этих па­то­ло­ги­ях его ис­поль­зо­ва­ние до­пус­ти­мо толь­ко по­сле тща­тель­ной оцен­ки поль­зы и рис­ка. Не­ко­то­ры­ми ис­сле­до­ва­те­ля­ми про­хо­лес­та­ти­чес­кое дей­ст­вие си­ли­ма­ри­на под­вер­га­ет­ся со­мне­нию.
Суб­стан­ция ЭФЛ яв­ля­ет­ся вы­со­ко­очи­щен­ным экс­трак­том из бо­бов сои и со­дер­жит пре­иму­щес­т­вен­но мо­ле­ку­лы фос­фа­ти­дил­хо­ли­на (ФХ) с вы­со­кой кон­цен­т­ра­ци­ей не­на­сы­щен­ных жир­ных кис­лот. Глав­ным ак­тив­ным ин­гре­ди­ен­том ЭФЛ яв­ля­ет­ся 1,2-ди­ли­но­­леоил ФХ. Утвер­ж­де­ние, что это со­еди­не­ние не син­те­зи­ру­ет­ся в ор­га­низ­ме че­ло­ве­ка, не со­всем вер­но, по­сколь­ку им пред­став­ле­но 1,2% все­го ФХ сы­во­рот­ки кро­ви [3]. При при­ме­не­нии ЭФЛ вос­ста­нов­ле­ние струк­ту­ры и фун­к­ции ге­па­то­ци­тов дос­ти­га­ет­ся ста­би­ли­за­ци­ей мем­б­ран­ных бел­ков пу­тем не­по­сред­ст­вен­но­го встра­и­ва­ния мо­ле­кул ЭФЛ в фос­фо­ли­пид­ную струк­ту­ру по­вреж­ден­ных пе­че­ноч­ных кле­ток, за­ме­ще­ния де­фек­тов и вос­ста­нов­ле­ния ба­рье­р­ной фун­к­ции ли­пид­но­го бис­лоя мем­б­ран. Лю­бое воз­дей­ст­вие, по­вреж­да­ю­щее ге­па­то­ци­ты и за­тра­ги­ва­ю­щее энер­ге­ти­чес­кий ба­ланс клет­ки, за­труд­ня­ет син­тез соб­ст­вен­ных фос­фо­ли­пи­дов, по­это­му ис­поль­зо­ва­ние эк­зо­ген­ных ЭФЛ по­зво­ля­ет пред­от­вра­тить или умень­шить де­фи­цит аде­но­зин­т­ри­фос­фа­та (АТФ) [4].
В Укра­и­не пре­па­ра­ты ЭФЛ пред­став­ле­ны в фор­ме кап­сул для при­ме­не­ния внутрь и рас­тво­ра для инъек­ции. ФХ хо­ро­шо вса­сы­ва­ет­ся в ки­шеч­ни­ке: в те­че­ние 3 ч – при­мер­но 60% при­ня­то­го ко­ли­чес­т­ва, в те­че­ние су­ток – око­ло 90%. В про­цес­се вса­сы­ва­ния ФХ под­вер­га­ет­ся гид­ро­ли­зу. В сли­зис­той обо­лоч­ке ки­шеч­ни­ка об­ра­зо­вав­ши­е­ся ме­та­бо­ли­ты ре­син­те­зи­ру­ют­ся в ней­т­раль­ный по­ли­не­на­сы­щен­ный ФХ. Око­ло 20% ФХ вса­сы­ва­ет­ся в ки­шеч­ни­ке без пред­ва­ри­тель­но­го рас­па­да. Мак­си­маль­но­го уров­ня кон­цен­т­ра­ция ФХ в кро­ви дос­ти­га­ет че­рез 6 ч по­сле при­ема внутрь. В кро­ви свя­зы­ва­ет­ся пре­иму­щес­т­вен­но с ли­поп­ро­те­и­да­ми вы­со­кой плот­нос­ти (ЛПВП). При по­па­да­нии в ор­га­низм ЭФЛ рас­пре­де­ля­ют­ся не­рав­но­мер­но: боль­шее ко­ли­чес­т­во ока­зы­ва­ет­ся в пе­че­ни, не­боль­шое – в ске­лет­ных мыш­цах и лег­ких.
Не­смот­ря на то, что в не­ко­то­рых ра­бо­тах ука­зы­ва­ет­ся на воз­мож­ное учас­тие ЭФЛ в ин­ги­би­ро­ва­нии про­цес­сов ПОЛ (ссыл­ки при­ве­де­ны в об­зо­ре K.J. Gundermann [5]), не сто­ит пе­ре­оце­ни­вать их ан­ти­ок­си­дан­т­ные свой­ст­ва, так как ЭФЛ са­ми мо­гут во­вле­кать­ся в про­цес­сы ли­по­пе­рок­си­да­ции за счет со­дер­жа­ния в них по­ли­не­на­сы­щен­ных жир­ных кис­лот [6, 7]. По-ви­ди­мо­му, ЭФЛ яв­ля­ют­ся пре­иму­щес­т­вен­но мем­б­ра­нот­роп­ны­ми аген­та­ми с ве­ду­щей ро­лью за­мес­ти­тель­но­го эф­фек­та в ме­ха­низ­ме ге­па­топ­ро­тек­тор­но­го дей­ст­вия.
В ли­те­ра­ту­ре име­ют­ся ука­за­ния на воз­мож­ность раз­ви­тия хо­лес­та­за под вли­я­ни­ем ЭФЛ [8]. В на­сто­я­щее вре­мя это ослож­не­ние фар­ма­ко­те­ра­пии объяс­ня­ют со­дер­жа­ни­ем ви­та­ми­нов в ком­п­лек­с­ных фор­мах пре­па­ра­тов ЭФЛ. Для са­мих ЭФЛ та­кое дей­ст­вие не ха­рак­тер­но, бо­лее то­го, в ря­де ис­сле­до­ва­ний по­ли­не­на­сы­щен­ный ФХ про­де­мон­ст­ри­ро­вал ан­ти­хо­лес­та­ти­чес­кие свой­ст­ва [9, 10].
Еще один из ге­па­топ­ро­тек­то­ров, ак­тив­но ис­поль­зуе­мых в по­след­нее вре­мя, – ур­со­де­зок­си­хо­л­е­вая кис­ло­та (УДХК). При ре­гу­ляр­ном при­еме УДХК ста­но­вит­ся ос­нов­ной жел­ч­ной кис­ло­той, со­став­ляя до 60-79% от их об­ще­го со­дер­жа­ния в жел­чи при ес­тес­т­вен­ном со­дер­жа­нии око­ло 1%. Вы­ве­де­ние ток­сич­ных эн­до­ген­ных гид­ро­фоб­ных жел­ч­ных кис­лот дос­ти­га­ет­ся в ре­зуль­та­те кон­ку­рен­т­но­го ин­ги­би­ро­ва­ния их вса­сы­ва­ния в ки­шеч­ни­ке и кон­ку­рен­т­но­го ин­ги­би­ро­ва­ния их сек­ре­ции в желчь. Умень­ше­ние кон­цен­т­ра­ции гид­ро­фоб­ных жел­ч­­ных кис­лот в сис­те­ме эн­те­ро­ге­па­ти­чес­кой цир­ку­ля­ции и, со­от­вет­ст­вен­но, в клет­ках пе­че­ни, а так­же ку­му­ля­ция гид­ро­филь­ной УДХК спо­соб­ст­ву­ют со­хра­не­нию струк­ту­ры и нор­маль­но­му фун­к­ци­о­ни­ро­ва­нию кле­ток.
УДХК прак­ти­чес­ки не учас­т­ву­ет в про­цес­сах ПОЛ, не вы­пол­ня­ет и за­мес­ти­тель­ной фун­к­ции в мем­б­ра­нах кле­ток, как ука­зы­ва­ет­ся в не­ко­то­рых ис­точ­ни­ках. Здесь умес­т­нее го­во­рить о сти­му­ля­ции УДХК на ген­ном уров­не син­те­за спе­ци­фи­чес­ких транс­пор­т­ных бел­ков, та­ких как BSEP и conjugate export pump/mrp2, ко­то­рые встра­и­ва­ют­ся в фос­фо­ли­пид­ный слой мем­б­ран [11].
Не­дав­ние ис­сле­до­ва­ния по­ка­за­ли опре­де­ля­ю­щую роль ге­не­ти­чес­ких фак­то­ров в раз­ви­тии бо­лез­ней пе­че­ни, про­те­ка­ю­щих с син­д­ро­мом хо­лес­та­за, при этом опи­са­но 88 ва­ри­ан­тов ге­не­ти­чес­ких де­фек­тов. На­при­мер, сре­ди ев­ро­пей­ско­го на­се­ле­ния ва­ри­ант му­та­ции ге­на ABCB4 (транс­пор­те­ра жел­чи) дос­ти­га­ет по­ряд­ка 25%. ABCB4-де­фи­цит при­во­дит к раз­ви­тию жел­ч­но­ка­мен­ной бо­лез­ни. Эта фор­ма хо­ле­ли­ти­а­за эф­фек­тив­но про­фи­лак­ти­ру­ет­ся при­емом УДХК.
УДХК ин­ду­ци­ру­ет би­кар­бо­нат­ный хо­ле­рез и бло­ки­ру­ет внут­рен­ний путь апоп­то­за кле­ток (ре­гу­ли­ру­е­мый про­цесс про­грам­ми­ру­е­мой кле­точ­ной ги­бе­ли). По­след­нее дос­ти­га­ет­ся за счет сни­же­ния кон­цен­т­ра­ции иони­зи­ро­ван­но­го каль­ция в клет­ках, что пред­от­вра­ща­ет вы­ход ци­тох­ро­ма C из ми­то­хон­д­рий и ак­ти­ва­цию кас­паз. В этой свя­зи се­рье­з­ный ин­те­рес пред­став­ля­ет раз­ра­бот­ка те­о­рии «гид­ро­кар­бо­нат­но­го зон­ти­ка». Извес­т­но, что у че­ло­ве­ка поч­ти по­ло­ви­ну объема жел­чи сек­ре­ти­ру­ют хо­лан­ги­о­ци­ты. В ре­зуль­та­те би­ли­ар­ной с­екре­ции гид­ро­кар­бо­натионов апи­каль­ную мем­б­ра­ну этих кле­ток по­кры­ва­ет про­тек­тив­ный слой («гид­ро­кар­бо­нат­ный зон­тик»), обес­пе­чи­ва­ю­щий за­щи­ту от не­кон­т­ро­ли­ру­е­мо­го тран­с­мем­б­ран­но­го то­ка жел­ч­ных кис­лот, ко­то­рые вы­зы­ва­ют за­пуск апоп­то­за хо­лан­ги­о­ци­тов. При хо­лес­та­зе этот слой ста­но­вит­ся не­со­сто­я­тель­ным («ды­ря­вый зон­тик») – он про­пус­ка­ет в хо­лан­ги­о­ци­ты ток­си­чес­кие для них жел­ч­ные кис­ло­ты, сре­ди ко­то­рых осо­бо вы­де­ля­ют гли­ко­хе­но­де­зок­си­хо­ле­вую кис­ло­ту, и клет­ки по­ги­ба­ют. С па­то­фи­зи­о­ло­ги­чес­кой точ­ки зре­ния бо­лее вы­со­кий по­тен­ци­ал сти­му­ля­ции гид­ро­кар­бо­нат­но­го хо­ле­ре­за и пре­об­ла­да­ние сре­ди жел­ч­ных кис­лот УДХК как не­ток­сич­ной жел­ч­ной кис­ло­ты спо­соб­ст­ву­ет пред­от­вра­ще­нию апоп­то­за хо­лан­ги­о­ци­тов.
На фар­ма­цев­ти­чес­ком рын­ке УДХК пред­став­ле­на в ви­де кап­сул, таб­ле­ток и сус­пен­зии для пе­ро­раль­но­го при­ме­не­ния. По­сле при­ема внутрь УДХК хо­ро­шо вса­сы­ва­ет­ся: час­тич­но – пу­тем пас­сив­ной диф­фу­зии, ч­астич­но – с по­мо­щью сис­тем ак­тив­но­го транс­пор­та в под­вздош­ной киш­ке. При этом мак­си­маль­ная кон­цен­т­ра­ция в плаз­ме кро­ви дос­ти­га­ет­ся в пре­де­лах 30-60 ми­н. Рас­пре­де­ле­ние УДХК огра­ни­чи­ва­ет­ся плаз­мой кро­ви и пе­че­нью. Кон­цен­т­ра­ция пре­па­ра­та в жел­чи рас­тет в за­ви­си­мос­ти от до­зы и дос­ти­га­ет пла­то при при­ме­не­нии УДХК в до­зе 10-14 мг/кг в сут­ки.

Та­ким об­ра­зом, в ос­но­ве по­зи­тив­но­го вли­я­ния УДХК при ХЗП ле­жит пред­от­вра­ще­ние ток­си­чес­ко­го дей­ст­вия гид­ро­фоб­ных жел­ч­ных кис­лот в кри­ти­чес­ких точ­ках кле­точ­но­го ме­та­бо­лиз­ма, улуч­ше­ние ре­о­ло­ги­чес­ких свойств жел­чи и эф­фек­тив­ное устра­не­ние внут­ри­пе­че­ноч­но­го хо­лес­та­за.

Из пре­па­ра­тов ами­но­кис­лот в кли­ни­чес­кой прак­ти­ке наи­бо­лее рас­прос­т­ра­не­но при­ме­не­ние L-ор­ни­тин L-ас­пар­та­та (LOLA) и S-аде­ме­ти­о­ни­на (SАМ).
LOLA – ста­биль­ная ком­би­на­ция двух за­ме­ни­мых ами­но­кис­лот, при­ни­ма­ю­щих ак­тив­ное учас­тие в ме­та­бо­­лизме ам­ми­а­ка и его пре­вра­ще­нии в мо­че­ви­ну, а так­же ме­та­бо­лиз­ме глу­та­ми­на. Син­тез мо­че­ви­ны про­ис­хо­дит в око­ло­пор­таль­ных ге­па­то­ци­тах, где ор­ни­ти­на ас­пар­тат вы­сту­па­ет как ак­ти­ва­тор двух фер­мен­тов: ор­ни­ти­на кар­ба­мо­ил­тран­с­фе­ра­зы и кар­ба­мо­ил фос­фа­та син­те­та­зы, а так­же как суб­страт для син­те­за мо­че­ви­ны. Син­тез глу­та­ми­на про­ис­хо­дит в око­ло­ве­ноз­ных ге­па­то­ци­тах. При па­то­ло­ги­чес­ких усло­ви­ях ас­пар­тат и ди­кар­бок­си­лат, вклю­чая про­дук­ты ме­та­бо­лиз­ма ор­ни­ти­на ас­пар­та­та, аб­сор­би­ру­ют­ся в клет­ках и ис­поль­зу­ют­ся там для свя­зы­ва­ния ам­ми­а­ка в фор­ме глу­та­ми­на. Глу­та­мат – это ами­но­кис­ло­та, ко­то­рая свя­зы­ва­ет ам­миак как в фи­зи­о­ло­ги­чес­ких, так и в па­то­ло­ги­чес­ких усло­ви­ях. По­лу­чен­ная ами­но­кис­ло­та глу­та­мин пред­став­ля­ет со­бой не толь­ко не­ток­сич­ную фор­му для вы­ве­де­ния ам­ми­а­ка, но и ак­ти­ви­ру­ет важ­ный цикл мо­че­ви­ны (вну­т­ри­кле­точ­ный об­мен глу­та­ми­на). В фи­зи­о­ло­ги­чес­ких усло­ви­ях LOLA не ли­ми­ти­ру­ет син­тез мо­че­ви­ны.
Пре­па­ра­ты LOLA мо­гут ис­поль­зо­вать­ся пе­ро­раль­но в ви­де гра­ну­ля­та, а так­же ин­фу­зи­он­но в рас­тво­ре для внут­ри­вен­но­го вве­де­ния. Ис­сле­до­ва­ние фар­ма­ко­ки­не­ти­чес­ких по­ка­за­те­лей для ор­ни­ти­на ас­пар­та­та за­труд­не­но тем, что обе кис­ло­ты син­те­зи­ру­ют­ся в ор­га­низ­ме. Их плаз­мен­ные кон­цен­т­ра­ции из­на­чаль­но не рав­ны ну­лю. При ис­поль­зо­ва­нии ор­ни­ти­на ас­пар­та­та внутрь он ак­тив­но вса­сы­ва­ет­ся эпи­те­ли­ем тон­ко­го ки­шеч­ни­ка. По­сле вса­сы­ва­ния или инъек­ци­он­но­го вве­де­ния LOLA лег­ко дис­со­ци­и­ру­ет на ор­ни­тин и ас­пар­тат. Пе­ри­од по­лу­вы­ве­де­ния и ор­ни­ти­на, и ас­пар­та­та ко­рот­кий – 0,3-0,4 ч, вы­во­дит­ся из ор­га­низ­ма с мо­чой че­рез цикл мо­че­ви­но­об­ра­зо­ва­ния.
Учи­ты­вая ней­ро­ток­сич­ность ам­ми­а­ка, пре­па­ра­ты LOLA, бла­го­да­ря спо­соб­нос­ти сни­жать его уро­вень в тка­нях, от­лич­но за­ре­ко­мен­до­ва­ли се­бя в ле­че­нии пе­че­ноч­ной эн­це­фа­ло­па­тии (ПЭ). Это со­сто­я­ние про­яв­ля­ет­ся ши­ро­ким спек­т­ром нер­в­но-пси­хи­чес­ких на­ру­ше­ний, раз­ви­ва­ю­щих­ся на фо­не ХЗП. Ми­ни­маль­ная (ла­тен­т­ная) ПЭ име­ет мес­то у 80% па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­ким ге­па­ти­том; ПЭ с раз­лич­ной сте­пе­нью вы­ра­жен­нос­ти – у всех лиц с ЦП. Фуль­ми­нан­т­но на­рас­та­ю­щие яв­ле­ния ПЭ с раз­ви­ти­ем ко­мы час­то при­во­дят к ле­таль­но­му ис­хо­ду. Со­глас­но по­след­ним ис­сле­до­ва­ни­ям при от­сут­ст­вии свое­вре­мен­ной ме­ди­ка­мен­тоз­ной кор­рек­ции ког­ни­тив­ные фун­к­ции не мо­гут быть вос­ста­нов­ле­ны в пол­ном объеме. Ког­ни­тив­ный де­фи­цит, со­про­вож­да­ю­щий ПЭ, зна­чи­тель­но ослож­ня­ет со­ци­аль­ную жизнь этих лю­дей. Ран­нее на­зна­че­ние LOLA по­зво­ля­ет осу­щес­т­вить кор­рек­цию ПЭ до раз­ви­тия не­об­ра­ти­мых из­ме­не­ний пси­хи­чес­ких фун­к­ций.
В то же вре­мя бы­ло об­ра­ще­но вни­ма­ние и на дру­гие по­ло­жи­тель­ные кли­ни­чес­кие ре­зуль­та­ты на фо­не при­ме­не­ния это­го пре­па­ра­та. Сре­ди наи­бо­лее час­то ци­ти­ру­е­мых в оте­чес­т­вен­ной ли­те­ра­ту­ре ис­сле­до­ва­ний мож­но вы­де­лить ра­бо­ту, вы­пол­нен­ную под ру­ко­вод­ст­вом К. Грюн­г­райфф и Й. Лам­берт-Ба­у­манн [12]. Это ис­сле­до­ва­ние бы­ло про­ве­де­но в Гер­ма­нии и вклю­ча­ло 1167 боль­ных с раз­ны­ми за­бо­ле­ва­ни­я­ми пе­че­ни. В груп­пе па­ци­ен­тов с цир­ро­зом курс те­ра­пии LOLA при­вел к умень­ше­нию уров­ня тран­са­ми­наз (око­ло 35%) и ГТП (на 50%), улуч­ше­нию кли­ни­чес­кой кар­ти­ны. По­ла­га­ют, что ста­би­ли­за­ция фун­к­ций пе­че­ноч­ных кле­ток и устра­не­ние ре­ак­тив­ных хо­лес­та­ти­чес­ких со­сто­я­ний на­сту­па­ет вслед­ст­вие сни­же­ния ток­си­чес­ко­го вли­я­ния ам­ми­а­ка на па­рен­хи­му пе­че­ни. В этой свя­зи LOLA рас­смат­ри­ва­ют как эф­фек­тив­ный де­ток­си­кант.
Сни­же­ние кон­цен­т­ра­ции ам­ми­а­ка в плаз­ме кро­ви спо­соб­ст­ву­ет нор­ма­ли­за­ции кис­лот­но-ос­нов­но­го рав­но­ве­сия ор­га­низ­ма. По­ка­за­но, что уско­рен­ный син­тез глю­та­ми­на от­но­си­тель­но раз­вет­в­лен­ной це­пи ами­но­кис­лот/аро­ма­ти­чес­ких ами­но­кис­лот при при­ме­не­нии LОLА ак­ту­а­лен так­же для улуч­ше­ния бел­ко­во­го об­ме­на. При этом на­блю­да­ет­ся уве­ли­че­ние кон­цен­т­ра­ции пу­ла мно­гих ами­но­кис­лот, учас­т­ву­ю­щих в био­син­те­зе бел­ка: ас­пар­та­та, ас­па­ра­ги­на, глу­та­ма­та, глу­та­ми­на, про­ли­на, ар­ги­ни­на, ала­ни­на и др. Кро­ме то­го, при ме­та­бо­лиз­ме ор­ни­ти­на воз­рас­та­ет про­дук­ция би­о­ген­ных по­ли­ами­нов: спер­ми­на и спер­ми­ди­на, ре­гу­ли­ру­ю­щих био­син­тез нук­ле­и­но­вых кис­лот. Внед­ре­ние до­пол­ни­тель­ных суб­стра­тов из LOLA в ор­ни­ти­но­вый цикл при­во­дит к рос­ту био­син­те­за мак­ро­эр­ги­чес­ких мо­ле­кул, ко­то­рые вы­ра­ба­ты­ва­ют­ся в со­пря­жен­ном с LOLA цик­ле Креб­са. Преж­де все­го, это свя­за­но с фу­ма­ра­том, а так­же с ли­мон­ной кис­ло­той (удач­но вы­бран­ное вспо­мо­га­тель­ное ве­щес­т­во-ста­би­ли­за­тор со­ли двух ами­но­кис­лот в гра­ну­ля­те LOLA). Ли­мон­ная кис­ло­та вклю­ча­ет­ся в цикл три­кар­бо­но­вых кис­лот без до­пол­ни­тель­ных пре­вра­ще­ний и слу­жит ис­точ­ни­ком энер­гии. Со­че­та­ние этих фак­то­ров уси­ли­ва­ет об­мен­ные про­цес­сы, что при­во­дит к воз­рас­та­нию энер­ге­ти­чес­ко­го по­тен­ци­а­ла ор­га­низ­ма (эр­го­ген­ный эф­фект). Это ле­жит в ос­но­ве всех по­зи­тив­ных вл­ия­­ний LOLA. Та­ким об­ра­зом, ус­пех LOLA свя­зан с его ори­ги­наль­ным ме­ха­низ­мом дей­ст­вия. Кро­ме вли­я­ния на уро­вень ам­ми­а­ка в кро­ви пре­па­рат об­ла­да­ет свой­­ства­ми, зна­чи­мы­ми для нор­ма­ли­за­ции ос­нов­ных зве­ньев ме­та­бо­лиз­ма пе­че­ни.
SАМ яв­ля­ет­ся при­род­ным со­еди­не­ни­ем, ха­рак­тер­ным для всех жи­вот­ных ор­га­низ­мов, по хи­ми­чес­ко­му со­ста­ву пред­став­ля­ет со­бой про­из­вод­ное се­ро­со­дер­жа­щей не­за­ме­ни­мой ами­но­кис­ло­ты L-ме­ти­о­ни­на и АТФ. Извес­т­но, что пе­чень че­ло­ве­ка в нор­ме мо­жет син­те­зи­ро­вать до 8 г SАМ в сут­ки. Пе­чень так­же яв­ля­ет­ся и ос­нов­ным ор­га­ном-по­тре­би­те­лем это­го со­еди­не­ния.
Би­о­дос­туп­ность SАМ при при­еме внутрь со­став­ля­ет 5%, что объяс­ня­ют его пре­сис­тем­ным ме­та­бо­лиз­мом. Мак­си­маль­ные кон­цен­т­ра­ции при пе­ро­раль­ном при­ме­не­нии на­блю­да­ют­ся в плаз­ме кро­ви че­рез 4-5 ч. При внут­ри­мы­шеч­ном вве­де­нии 96% пре­па­ра­та быс­т­ро вса­сы­ва­ет­ся в сис­тем­ный кро­во­ток и дос­ти­га­ет мак­си­маль­ной кон­цен­т­ра­ции в те­че­ние 45 ми­н. Отме­ча­ет­ся зна­чи­тель­ное уве­ли­че­ние кон­цен­т­ра­ции пре­па­ра­та в спин­но­моз­го­вой жид­кос­ти. Ме­та­бо­ли­зи­ру­ет­ся в пе­че­ни. Вы­во­дит­ся поч­ка­ми.
SАМ как уни­вер­саль­ный суб­страт учас­т­ву­ет в ря­де ме­та­бо­ли­чес­ких ре­ак­ций, боль­шая часть из ко­то­рых от­но­сит­ся к ана­бо­ли­чес­ким. Наи­бо­лее важ­ным в ме­ха­низ­ме дей­ст­вия SАМ при за­бо­ле­ва­ни­ях пе­че­ни мно­гие ав­то­ры счи­та­ют его вли­я­ние на син­тез ФХ и бел­ка, ин­тен­сив­но про­те­ка­ю­ще­го в ге­па­то­ци­тах, а так­же ме­та­бо­лизм ксе­но­би­о­ти­ков, в том чис­ле ле­кар­ст­вен­ных средств. Пред­став­ля­ют ин­те­рес и его ан­ти­деп­рес­сив­ные свой­ст­ва.
Це­ле­со­об­раз­ность при­ме­не­ния SАМ при за­бо­ле­ва­ни­ях пе­че­ни ар­гу­мен­ти­ру­ют кон­цеп­ци­ей аме­ри­кан­ско­го уче­но­го C.S. Lieber. Со­глас­но его те­о­рии про­из­вод­ное не­за­ме­ни­мой ами­но­кис­ло­ты ме­ти­о­ни­на SАМ яв­ля­ет­ся эс­сен­ци­аль­ным нут­ри­ен­том. Его син­тез в ор­га­низ­ме без по­ступ­ле­ния ос­нов­но­го «стро­и­тель­но­го» ма­те­ри­а­ла, то есть ме­ти­о­ни­на, не­воз­мо­жен. Вслед­ст­вие на­ру­ше­ния фун­к­ци­о­ни­рова­ния фер­мен­т­ных сис­тем в усло­ви­ях па­то­ло­гии син­тез SАМ на­ру­ша­ет­ся, со­от­вет­ст­вен­но, на­ру­ша­ют­ся и био­хи­ми­чес­кие про­цес­сы с его учас­ти­ем. Вос­пол­не­ние за­па­сов SАМ мо­жет нор­ма­ли­зо­вать фун­к­ци­о­ни­ро­ва­ние пе­че­ни и улуч­шить со­сто­я­ние па­ци­ен­та [13, 14]. Та­ким об­ра­зом, на про­цес­сы ПОЛ и раз­ре­ше­ние внут­ри­пе­че­ноч­но­го хо­лес­та­за SАМ мо­жет вли­ять толь­ко опос­ре­до­ван­но, че­рез вос­ста­нов­ле­ние ме­та­бо­ли­чес­ких про­цес­сов в пе­че­ни.
Как и в слу­чае с лю­бы­ми ле­кар­ст­вен­ны­ми сред­ст­ва­ми, к на­зна­че­нию ге­па­топ­ро­тек­то­ров сле­ду­ет от­но­сить­ся взве­шен­но, учи­ты­вая воз­мож­ный риск по­боч­ных эф­фек­тов.
В про­ти­во­по­ка­за­ни­ях к при­ме­не­нию си­ли­ма­ри­на от­ме­че­на по­вы­шен­ная чув­ст­ви­тель­ность; хро­ни­чес­кие эро­зив­но-яз­вен­ные за­бо­ле­ва­ния же­луд­ка в ста­дии об­ос­т­ре­ния, ос­т­рые от­рав­ле­ния раз­лич­ной эти­о­ло­гии, воз­раст до 5 лет. Наи­бо­лее рас­прос­т­ра­нен­ные по­боч­ные ре­ак­ции, с ко­то­ры­ми стал­ки­ва­ют­ся вра­чи при на­зна­че­нии это­го ле­кар­­ствен­но­го сред­ст­ва, не спе­ци­фич­ны и от­но­сят­ся к дис­пеп­ти­чес­ким про­яв­ле­ни­ям. Пред­став­ле­ние о си­ли­ма­ри­не как о фи­то­эс­т­ро­ге­не, при­ме­не­ние ко­то­ро­го уве­ли­чи­ва­ет риск раз­ви­тия опу­хо­лей мо­лоч­ной же­ле­зы, не на­шло сво­е­го под­твер­ж­де­ния в мно­го­чис­лен­ных эк­с­пе­ри­мен­таль­ных и кли­ни­чес­ких ра­бо­тах. Извес­тен сис­те­ма­ти­чес­кий об­зор 700 на­уч­ных пуб­ли­ка­ций, по­свя­щен­ных ис­поль­зо­ва­нию си­ли­ма­ри­на как стан­дар­ти­зи­ро­ван­ной сме­си фла­во­но­и­дов [15]. В ре­зуль­та­те про­ве­ден­но­го ана­ли­за сде­лан вы­вод о ес­тес­т­вен­ном дей­ст­вии си­ли­ма­ри­на на ор­га­низм че­ло­ве­ка и его вы­со­кой кли­ни­чес­кой эф­фек­тив­нос­ти бла­го­да­ря со­че­та­нию ге­патоп­ро­тек­тор­но­го дей­ст­вия и хо­ро­ше­го про­фи­ля без­опас­нос­ти.
ЭФЛ так­же об­ла­да­ют хо­ро­шим про­фи­лем без­опас­нос­ти. Пре­па­рат не сле­ду­ет на­зна­чать но­во­рож­ден­ным и не­до­но­шен­ным мла­ден­цам, по­сколь­ку в его со­став вхо­дит бен­зи­ло­вый спирт, инъек­ци­он­ное вве­де­ние ко­то­ро­го мо­жет вы­звать у них тя­же­лые на­ру­ше­ния ды­ха­ния. Из по­боч­ных эф­фек­тов ЭФЛ наи­бо­лее час­то от­ме­ча­ют ди­а­рею, ме­те­о­ризм, чув­ст­во дис­ком­фор­та в над­ч­рев­ной об­лас­ти, по­вы­шен­ное слю­но­от­де­ле­ние и ал­лер­ги­чес­кие ре­ак­ции.
Риск раз­ви­тия ди­а­реи и сте­а­то­реи вы­ше при на­зна­че­нии ЭФЛ па­ци­ен­там с син­д­ро­мом ма­льа­б­сор­б­ции и ан­ти­фос­фо­ли­пид­ным син­д­ро­мом. ЭФЛ сни­жа­ет аг­ре­га­цию тром­бо­ци­тов и эрит­ро­ци­тов, и это, кро­ме по­ло­жи­тель­но­го воз­дей­ст­вия на мик­ро­цир­ку­ля­цию, мо­жет та­ить в се­бе по­тен­ци­аль­ную опас­ность уве­ли­че­ния рис­ка кро­во­те­че­ний в ком­би­на­ции с ан­ти­аг­ре­ган­т­ны­ми и ан­ти­коагу­лян­т­ны­ми пре­па­ра­та­ми [16].
Сре­ди опи­сан­ных для УДХК по­боч­ных ре­ак­ций со сто­ро­ны пи­ще­ва­ри­тель­ной сис­те­мы наи­бо­лее час­то от­ме­ча­ют ди­а­рею (от 2 до 9%), боль в пра­вом под­ре­бе­рье, ме­те­о­ризм, тош­но­ту и рво­ту [17]. У па­ци­ен­тов с де­ком­пен­си­ро­ван­ным цир­ро­зом на­зна­че­ние УДХК мо­жет при­вес­ти к ухуд­ше­нию со­сто­я­ния па­ци­ен­та с раз­ви­ти­ем или усу­губ­ле­ни­ем уже име­ю­щих­ся ослож­не­ний [18-20]. Не­смот­ря на то что УДХК ис­поль­зу­ют для борь­бы с зу­дом, вы­зван­ным хо­лес­та­зом, в ря­де ра­бот со­об­ща­ет­ся об уси­ле­нии это­го сим­п­то­ма [17]. По­это­му ле­че­ние па­ци­ен­тов с тя­же­лы­ми фор­ма­ми цир­ро­за сле­ду­ет на­чи­нать с низ­ких доз пре­па­ра­та под кон­т­ро­лем по­ка­за­те­лей би­ли­ру­би­на и тран­са­ми­наз.
Хо­ле­ре­ти­чес­кое дей­ст­вие УДХК у па­ци­ен­тов с об­струк­ци­ей жел­че­вы­во­дя­щих пу­тей мо­жет при­во­дить к рос­ту дав­ле­ния жел­чи и раз­ры­ву хо­лан­ги­ол. Экспе­ри­мен­таль­но бы­ли по­лу­че­ны дан­ные о рис­ке раз­ви­тия в та­кой си­ту­а­ции ин­фар­к­та пе­че­ни [21].
УДХК мо­жет вы­зы­вать син­д­ром от­ме­ны, ко­то­рый про­яв­ля­ет­ся в уве­ли­че­нии уров­ней би­ли­ру­би­на и тран­са­ми­наз, кор­ри­ги­ру­е­мых пу­тем вве­де­ния УДХК [22]. В этой свя­зи пре­кра­ще­ние те­ра­пии УДХК сле­ду­ет про­во­дить с по­сте­пен­ным сни­же­ни­ем до­зы.
Оста­ет­ся не­яс­ным вли­я­ние УДХК на син­тез ре­цеп­то­ров к эс­т­ро­ге­нам и про­гес­те­ро­ну [23], что за­слу­жи­ва­ет осо­бо­го вни­ма­ния, учи­ты­вая встре­ча­ю­щие­ся в ли­те­ра­ту­ре дан­ные о воз­мож­ном раз­ви­тии ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы у па­ци­ен­тов, при­ни­ма­ю­щих УДХК [24].
УДХК спо­соб­на к вза­и­мо­дей­ст­вию с дру­ги­ми ле­кар­­ствен­ны­ми сред­ст­ва­ми как на эта­пе вса­сы­ва­ния в ки­шеч­ни­ке, так и в про­цес­сах ме­та­бо­лиз­ма. Это час­тич­но мо­жет быть об­ус­лов­ле­но ее ин­ду­ци­ру­ю­щим дей­ст­ви­ем на сис­те­му мик­ро­со­маль­ных фер­мен­тов, в час­т­нос­ти ци­тох­ро­ма CYP3A4 и дру­гих изо­фер­мен­тов CYP3A.
По мне­нию боль­шин­ст­ва ис­сле­до­ва­те­лей, по­боч­ные ре­ак­ции LОLА дос­та­точ­но ред­ки. При­ме­не­ние пре­па­ра­та огра­ни­чи­ва­ют ги­пер­чув­ст­ви­тель­ность к LОLА, врож­ден­ный де­фи­цит ор­ни­тиндель­та-ами­но­тран­с­фе­ра­зы, тя­же­лая по­чеч­ная не­до­ста­точ­ность (кли­ренс кре­а­ти­ни­на 3 мг/100 мл – ори­ен­ти­ро­воч­ная ве­ли­чи­на). Ино­гда при од­но­крат­ном вве­де­нии на­блю­да­ет­ся не­зна­чи­тель­ное по­вы­ше­ние уров­ня мо­че­ви­ны сра­зу по­сле вве­де­ния LОLА. Это объяс­ня­ет­ся до­пол­ни­тель­ным вве­де­ни­ем суб­стра­та для син­те­за мо­че­ви­ны в ви­де ор­ни­тин-ас­пар­тат­но­го ком­п­лек­са. Этот факт не­об­хо­ди­мо учи­ты­вать при ре­ше­нии во­про­са о на­зна­че­нии пре­па­ра­та в бо­лее вы­со­ких до­зах. Во вре­мя ле­че­ния следует воз­дер­жать­ся от управ­ле­ния ав­то­тран­с­пор­том или ра­бо­ты с ме­ха­низ­ма­ми. Ука­за­ние для боль­ных са­хар­ным ди­а­бе­том: один па­ке­тик с гра­ну­ла­ми со­дер­жит 1,78 г са­ха­ро­зы, что эк­ви­ва­лен­т­но 0,18 ХЕ (хлеб­ных еди­ниц).
Мне­ния от­но­си­тель­но рис­ка раз­ви­тия по­боч­ных ре­ак­ций со сто­ро­ны SAM не­од­но­знач­ны: от утвер­ж­де­ний об уни­каль­ной без­опас­нос­ти пре­па­ра­та до гром­ких при­зы­вов к на­сто­ро­жен­нос­ти при его при­ме­не­нии. Наи­бо­лее час­тые по­боч­ные яв­ле­ния – дис­пеп­ти­чес­кие, а так­же пре­хо­дя­щая бес­сон­ни­ца, го­ло­во­кру­же­ние, пот­ли­вость. Воз­мож­но раз­ви­тие раз­ной сте­пе­ни тя­жес­ти ал­лер­ги­чес­ких ре­ак­ций (ан­ги­о­нев­ро­ти­чес­ко­го оте­ка, оте­ка гор­та­ни, по­яв­ле­ние ал­лер­ги­чес­ких энан­тем), а так­же мест­ных эф­фек­тов – фле­би­тов и нек­ро­зов. Кро­ме то­го, в ин­струк­ции ука­зы­ва­ет­ся на уве­ли­че­ние рис­ка раз­ви­тия уро­ло­ги­чес­ких ин­фек­ций, мы­шеч­ные су­до­ро­ги, бо­лез­нен­ность сус­та­вов, ги­пер­тер­мию, грип­по­по­доб­ный син­д­ром, же­лу­доч­но-ки­шеч­ное кро­во­те­че­ние.
Есть со­об­ще­ние о син­д­ро­ме из­быт­ка се­ро­то­ни­на у па­ци­ен­та, при­ни­мав­ше­го SAM и кло­мип­ра­мин. Счи­тает­ся, что та­кое вза­и­мо­дей­ст­вие воз­мож­но, по­это­му сле­ду­ет с осто­рож­нос­тью на­зна­чать SAM с се­лек­тив­ны­ми ин­ги­би­то­ра­ми об­рат­но­го за­хва­та се­ро­то­ни­на, три­цик­ли­чес­ки­ми ан­ти­деп­рес­сан­та­ми (та­ки­ми как кло­мип­ра­мин), а так­же тра­ва­ми и пре­па­ра­та­ми, со­дер­жа­щи­ми трип­то­фан.
SAM име­ет по­тен­ци­аль­ную спо­соб­ность про­во­цировать тром­бо­об­ра­зо­ва­ние за счет по­вы­ше­ния уров­ня плаз­мен­но­го го­мо­цис­те­и­на, ко­то­рый рас­смат­ри­ва­ет­ся как пре­дик­тор ослож­не­ний ря­да за­бо­ле­ва­ний сер­деч­но-сосу­дис­той сис­те­мы [25]. По­сле от­щеп­ле­ния ме­тиль­ной груп­пы SAM пре­вра­ща­ет­ся в S-аде­но­зил­го­мо­цис­те­ин. В нор­маль­ных усло­ви­ях в при­сут­ст­вии ви­та­ми­нов В6, В12 и фо­ли­е­вой кис­ло­ты про­ис­хо­дит вос­ста­нов­ле­ние мо­ле­ку­лы до SAM. При де­фи­ци­те дан­ных ви­та­ми­нов вос­ста­нов­ле­ния мо­ле­ку­лы не про­ис­хо­дит, и в ор­га­низ­ме на­кап­ли­ва­ет­ся го­мо­цис­те­ин. Извес­т­но, что из­бы­точ­ное ко­ли­чес­т­во го­мо­цис­те­и­на пред­рас­по­ла­га­ет к раз­ви­тию ате­рос­к­ле­ро­за, по­вы­ша­ет риск со­су­дис­то­го тром­бо­за, ин­фар­к­та ми­о­кар­да, ин­суль­та, а так­же усу­губ­ля­ет по­вреж­де­ние пе­че­ни, уско­ряя фор­ми­ро­ва­ние цир­ро­за пе­че­ни. По­след­нее ука­за­но в офи­ци­аль­ной ин­струк­ции к пре­па­ра­ту.
Сле­ду­ет про­яв­лять осто­рож­ность при на­зна­че­нии SAM па­ци­ен­там с со­пут­ст­ву­ю­щи­ми би­по­ляр­ны­ми рас­строй­­ства­ми. Име­ют­ся со­об­ще­ния о воз­ник­но­ве­нии у та­ких па­ци­ен­тов под вли­я­ни­ем SAM ги­по­ма­ний, ма­ний или по­вы­ше­нии тре­вож­нос­ти.
Исполь­зо­ва­ние SAM вли­яет на ско­рость ре­ак­ции и вы­зы­ва­ет об­мо­ро­ки, по­это­му от ра­бо­ты, тре­бу­ю­щей по­вы­шен­но­го вни­ма­ния (на­при­мер, вож­де­ние транс­пор­та), в пе­ри­од ле­че­ния SAM сто­ит воз­дер­жать­ся.
Пре­па­ра­ты SAM не на­зна­ча­ют при азо­те­мии, в пер­вые 6 ме­с бе­ре­мен­нос­ти и в пе­ри­од лак­та­ции. Су­щес­т­ву­ет пред­по­ло­же­ние о воз­мож­ном про­кан­це­ро­ген­ном вли­я­нии SAM, так как дан­ное ве­щес­т­во пред­став­ля­ет со­бой сла­бый ДНК-ал­ки­ли­ру­ю­щий агент.

t2
В таб­ли­це 2 об­об­ще­ны дан­ные по ге­па­топ­ро­тек­то­рам, об­суж­да­е­мым в ста­тье. Как вид­но, сре­ди них по эф­фек­тив­нос­ти, без­опас­нос­ти и бла­го­при­ят­но­му те­ра­пев­ти­чес­ко­му по­тен­ци­а­лу при раз­ной тя­жес­ти за­бо­ле­ва­ний пе­че­ни ли­ди­ру­ет LOLA. Воз­мож­нос­ти это­го пре­па­ра­та оп­ти­маль­ны для ле­че­ния па­ци­ен­тов с лю­бым ва­ри­ан­том ХЗП.
Си­ли­ма­рин наи­бо­лее хо­рош при НЖБП, ге­па­ти­тах ток­си­чес­кой и ви­рус­ной при­ро­ды с уме­рен­ным про­яв­ле­ни­ем хо­лес­та­за. Сход­ный спектр но­зо­ло­гий име­ет мес­то у ЭФЛ вне ком­би­ни­ро­ван­ных пре­па­ра­тов. И для си­ли­ма­ри­на, и для ЭФЛ нуж­но учи­ты­вать со­пут­ст­ву­ю­щие по­ра­же­ния же­луд­ка и две­над­ца­ти­пер­ст­ной киш­ки. На­зна­че­ние УДХК наи­бо­лее оправ­да­но при пер­вич­ных хо­лес­та­ти­чес­ких по­ра­же­ни­ях пе­че­ни, а так­же при ге­па­ти­тах лег­кой и уме­рен­ной ак­тив­нос­ти дру­гой эти­о­­логии, осо­бен­но при их со­че­та­нии с жел­ч­но­ка­мен­ной бо­лез­нью. Вы­со­кие до­зы УДХК сле­ду­ет при­ме­нять с осто­рож­нос­тью.
В слу­чае изо­ли­ро­ван­но­го внут­ри­пе­че­ноч­но­го хо­лес­та­за, ал­ко­голь­ных по­ра­же­ний пе­че­ни це­ле­со­об­раз­но ис­поль­зо­вать SАМ.
Инте­рес­ные и бо­лее по­дроб­ные дан­ные об этих и дру­гих ге­па­топ­ро­тек­то­рах мож­но по­чер­п­нуть в из­да­нии [26].

Пом­ни­те: пра­виль­ный вы­бор пре­па­ра­тов для ле­че­ния ХЗП по­зво­ля­ет зна­чи­тель­но уве­ли­чить чис­ло па­ци­ен­тов с вы­со­кой эф­фек­тив­нос­тью те­ра­пии, улуч­шить ка­чес­т­во и уве­ли­чить про­дол­жи­тель­ность их жиз­ни.

Ли­те­ра­ту­ра

1. Hashemi S.J., Hajiani E., Sardabi E.H. A Placebo-Controlled Trial of Silymarin in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease, A Placebo-Controlled Trial of Silymarin in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Hepat. – 2009. – Vol. 9 (4) – P. 265-270.
2. Вовк Е.И. Рас­то­роп­ша в со­вре­мен­ной ге­па­то­ло­гии: эс­та­фе­та по­ко­ле­ний из Древ­ней Гре­ции в на­ши дни // Рус. мед. журн. – 2010. – № 30. – С. 18-37.
3. Oette K., Kuhn G., Romer A. et al. Absorption of dilinoleoylphosphatidylcholine after oral administration // Arzneimittelforschung. – 1995. – Vol. 45 (8). – P. 875-879.
4. Kuntz E. «Essentielle» Phospholipide in der Hepatologie – 50 Jahre experimentelle und klinishe Erfahrung // Z. Gastroenterol. – 1991. – Vol. 29 (Suppl. 2). – P. 7-13.
5. Gundermann K.J., Kuenker A., Kuntz E., Drozdzik M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases // Pharmacol. Reports Pr. – 2011. – Vol. 63 (3). – P. 643-659.
6. Око­ви­тый С.В., Без­бо­род­ки­на Н.Н., Улей­чик С.Г., Шу­ле­нин С.Н. Ге­па­топ­ро­тек­то­ры. – М.: ГЭОТАР-Ме­диа, 2010.
7. Бу­то­ро­ва Л.И., Ка­ли­нин А.В., Ло­ги­нов А.Ф. Ле­кар­ст­вен­ные по­ра­же­ния пе­че­ни. – М.: Инсти­тут усо­вер­шен­ст­во­ва­ния вра­чей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пи­ро­го­ва», 2011.
8. Мо­ро­зов С.В., Ку­че­ря­вый Ю.А. Ге­па­топ­ро­тек­то­ры в кли­ни­чес­кой прак­ти­ке: ра­ци­о­наль­ные ас­пек­ты ис­поль­зо­ва­ния: по­со­бие для вра­чей. – М.: 4ТЕАрт, 2011.
9. Lata J., Dastych M. Jr, Senkyrik M. et al. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition // VnitrLek. – 2001. – Vol. 47 (9). – P. 599-603.
10. Chanussot F., Benkoёl L. Prevention by dietary (n-6) polyunsaturated phosphatidylcholines of intrahepatic cholestasis induced by cyclosporine A in animals // LifeSci. – 2003. – Vol. 73 (4). – P. 381-392.
11. Paumgartner G., Beurs U. Урсо­де­ок­си­хо­ле­вая кис­ло­та при хо­лес­та­ти­чес­ких за­бо­ле­ва­ни­ях пе­че­ни: но­вый взгляд на ме­ха­низ­мы дей­ст­вия и те­ра­пев­ти­чес­кое при­ме­не­ние // Укр. мед. ча­со­пис. – 2003. – № 2 (34). – С. 33-42.
12. Грюн­г­райфф К., Лам­берт-Ба­у­манн Й. Эф­фек­тив­ность гра­нул L-ор­ни­тин L-ас­пар­та­та при ле­че­нии хро­ни­чес­ких за­бо­ле­ва­ний пе­че­ни. Ре­зуль­та­ты об­сле­до­ва­ния 1167 боль­ных в раз­ных цен­т­рах // Су­час­на гас­т­ро­ен­те­ро­ло­гія. – 2008. – № 2 (40). – С. 26-33.
13. Lieber CS, PackerL. S-Adenosylmethionine: molecular, biological, and cli­nical aspectsan introduction. Am. J. Clin. Nutr. 2002 Nov; 76(5):1148S-50S.
14. Lieber C.S. S-Adenosyl lmethionine: its role in the treatment of liver disorders // Am. J. Clin. Nutr. – 2002. – Vol. 76 (5). – P. 1183S 1187S.
15. Saller R., Melzer J., Reichling J. et al. An Updated Systematic Review of the Pharmacology of Silymarin // Forsch Komplementarmed. – 2007. – Vol. 14. –
P. 70-80.
16. Eritsland J. Safety considerations of polyunsaturated fatty acids // Am. J. Clin. Nutr. – 2000. – Vol. 71 (1 Suppl). – P. 197S-201S.
17. Hempfling W., Dilger K., Beuers U. Systematic review: ursodeoxycholic acid – adverse effects and drug interactions // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2003. – Vol. 18 (10). – P. 963-972.
18. Kneppelhout J.C., Mulder C.J., van Berge Henegouwen G.P. et al. Ursodeoxycholic acid treatment in primary biliary cirrhosis with the emphasis on late stage disease // Neth. J. Med. – 1992. – Vol. 41 (1-2). – P. 11-16.
19. Matsuzaki Y., Tanaka N., Osuga T. et al. Improvement of biliary enzyme levels and itching as a result of long term administration of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis // Am. J. Gastroenterol. – 1990. – Vol. 85 (1). – P. 15-23.
20. Vogel W., Kathrein H., Judmaier G., Braunsteiner H. Deterioration of primary biliary cirrhosis during treatment with ursodeoxycholic acid // Lancet. – 1988. – Vol. 1 (8595). – P. 1163.
21. Fickert P., Zollner G., Fuchsbichler A. et al. Ursodeoxycholic acid aggravates bile infarcts in bile ductligated and Mdr2 knockout mice via disruption of cholangioles // Gastroenterology. – 2002. – Vol. 123 (4). – P. 1238-1251.
22. Jacquemin E., Hermans D., Myara A. et al. Ursodeoxycholic acid therapy in pediatric patients with progressive familial intrahepatic cholestasis // Hepatology. – 1997. – Vol. 25 (3). – P. 519-523.
23. Hi Q., Kong B., Ma K. et al. Effects of ursodeoxycholic acid on the liver plasma membrane fluidity, hepatic glutathione concentration, hepatic estrogen receptors and progesterone receptors in pregnant rats with ethinylestradiol and progesterone induced intrahepatic cholestasis // Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. – 2003. – Vol. 38 (11). – P. 680-682.
24. Kotb M.A. Molecular mechanisms of ursodeoxycholic Acid toxicity & side effects: ursodeoxycholic Acid freezes regeneration & induces hibernation mode // Int. J. Mol. Sci. – 2012. – Vol. 13 (7). – P. 8882-8914.
25. Loehrer F.M., Schwab R., Angst C.P. et al. Influence of oral S-adenosylmethionine on plasma 5-methyltetrahydrofolate, S-adeno­sylhomocysteine, homocysteine and methionine in healthy humans // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1997. – Vol. 282 (2). – P. 845-850.
26. Мат­ве­ев А.В. Ге­па­топ­ро­тек­то­ры. Ана­лиз меж­ду­на­род­ных ис­сле­до­ва­ний по пре­па­ра­там груп­пы ле­карств для пе­че­ни. – Сим­фе­ро­поль: ИТ «АРИАЛ», 2013. – 384 с.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія, гепатологія, колопроктологія» № 4 (38) листопад 2015 р.