25 вересня, 2017

Вирусные циррозы печени: что нового?

Автори:

Е.В. Колесникова

Разнообразие проявлений цирроза печени (ЦП) как нозоологической единицы определяется особенностями этиологического фактора, активностью патологического процесса в печени, снижением ее функции, а также степенью развития портальной гипертензии (ПГ). Вирусный ЦП – распространенная форма этого заболевания.

Современные представления о циррозе печени

В основе развития ЦП и его прогрессирования лежит цепь последовательных или параллельно протекающих процессов, которые включают: формирование гепатоцеллюлярных некрозов, нарушения регенерация гепатоцитов, воспаление и фиброз. Первично повреждение гепатоцитов происходит под прямым воздействием этиологических агентов (вируса, алкоголя и др.) или опосредованным воздействием агентов аутоиммунной и иммунной агрессии. В последующем происходит вторичное воздействие на клетки продуктов клеточных некрозов и воспаления. Некрозы гепатоцитов при ЦП обусловлены также ишемией в центральных зонах ложных долек. Важную роль в формировании некрозов играют иммунологические нарушения, обусловленные дисфункцией купферовских клеток, синтезирующих провоспалительные цитокины: фактор некроза опухоли, интерлейкины (IL‑1 и IL-6) и др. Синтез цитокинов стимулирует эндотоксемия, вызванная избыточным бактериальным ростом в кишечнике (как результат дефицита желчных кислот), попаданием кишечных бактерий и их токсинов в систему воротной вены и лимфу и поступлением их в печень [1].

Избыточное количество провоспалительных цитокинов также способствует развитию некоторых системных поражений органов и тканей при ЦП.

Определенная роль в цитолизе гепатоцитов принадлежит холестазу, который развивается вследствие нарушения кишечного метаболизма и всасывания желчных кислот, избыточного всасывания литохолевой кислоты и повреждения холангиоцитов токсическими желчными кислотами.

В результате некро-воспалительных процессов происходит формирование активных соединительнотканных септ.

Основным механизмом формирования и прогрессирования ЦП является фиброгенез. Гепатоцеллюлярные некрозы, цитокины, продуцируемые клетками Купфера, гепатоцитами, лейкоцитами, тромбоцитами, самими звездчатыми клетками печени (ЗКП), а также ацетальдегид (продукт метаболизма алкоголя), компоненты перекисного окисления липидов и избыточное содержание железа в ткани печени, приводящее к деградации внеклеточного матрикса пространства Диссе, активируют клетки Ито. При активации последних из цитоплазмы исчезают капли жира, появляется α-актин – белок гладкой мускулатуры, происходит их пролиферация с увеличением плотности рецепторов к цитокинам, стимулирующим фиброгенез. Секретируются в избытке тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP), что приводит к разрушению матрикса в пространстве Диссе и отложению коллагена I, III и V типа с формированием фибрилл и фибронектина [2].

Данные процессы лежат в основе коллагенизации синусоидов, что приводит к нарушениям обмена веществ между печеночной клеткой и кровью и способствует формированию ПГ.

Вышеописанные процессы приводят к развитию гемодинамических нарушений, характерных для ЦП. Формирование ПГ, портосистемного шунтирования и гепатоцеллюлярной недостаточности способствует развитию паренхиматозной и артериальной вазодилатации с прогрессивным снижением системного сосудистого сопротивления. Это предрасполагает к снижению эффективного артериального объема, падению артериального давления, что создает условия для задержки жидкости и увеличения объема плазмы крови. В ответ на эти процессы увеличивается сердечный выброс и частота сердечных сокращений, что неизбежно приводит к увеличению паренхиматозного кровенаполнения и, в свою очередь, усугубляет портосистемное шунтирование, ПГ и гепатоцеллюлярную недостаточность.

Если ранее считалось, что фиброз печени и его терминальная стадия – цирроз – это пассивный и необратимый процесс, который представляет собой деградацию печеночной паренхимы и замещение ее тканью, богатой коллагеном, то в настоящее время предложена модель, в которой замещение соединительной тканью рассматривается как репаративный процесс – ответ на хроническое поражение печени [3].

Репарация поврежденных тканей является механизмом, необходимым для жизнедеятельности, фундаментальным биологическим процессом, который заключается в упорядоченном замещении погибших или поврежденных клеток. Дефект тканей может быть результатом действия различных острых или хронических стимулов, таких как инфекционные или токсические агенты, аутоиммунные реакции или механическое влияние.

Репаративный процесс включает две стадии: 1-я – фаза регенерации, в которой поврежденные клетки замещаются клетками такого же типа, при этом следы патологического процесса отсутствуют; 2-я – фаза фиброплазии, или фиброза, в которой паренхиматозная ткань замещается соединительной. Процесс заживления, будучи изначально положительным, становится патологическим в условиях значительного, бесконтрольного ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса и формирования рубцовой ткани. В некоторых случаях это может привести к недостаточности органа и летальному исходу [4].

Стадии регенерации и фиброгенеза в печени включают: воспаление, формирование временного тромба с последующей инвазией и пролиферацией воспалительных и матрикс-продуцирующих клеток и окончательное восстановление либо формирование рубца (септы). При повторном (хроническом) повреждении отложение матрикса превалирует над его ресорбцией вследствие дисбаланса между фиброгенезом и фибринолизом и ведет к формированию рубца. При этом важную роль может играть недостаточная или медленная регенерация, которая способствует увеличению свободного пространства для отложения матрикса. По мере прогрессирования рубцевания от мостовидного фиброза до сформированных узлов происходит полное нарушение архитектоники и переход в цирроз печени. Существуют данные, что фиброгенез может быть результатом небольших, но постоянных повреждений печени, которые приводят к репарации ткани, подтверждая тем самым, что активация фиброзного процесса в виде отложения матрикса вызвана не первично клеточными нарушениями, а повторяющимся повреждающим действием в течение определенного периода времени. Прогрессирование фиброза, по всей вероятности, регулируется генетическим полиморфизмом.

Концепция развития и течения ЦП с точки зрения доказательной медицины

ЦП как последняя стадия фиброза является одним из исходов практически всех хронических заболеваний печени, включая хронические вирусные гепатиты, неалкогольную жировую болезнь печени, врожденные нарушения метаболизма, длительные токсические повреждения и др.

Последняя концепция формирования и прогрессирования ЦП была представлена D’Amico и соавт. в 2006 г. и дополнена в 2008 г. Она основывалась на результатах систематизации данных, полученных в результате проведения 118 крупномасштабных исследований, посвященных изучению естественного течения ЦП и оценке прогностических факторов (рис.).

Согласно этой концепции ЦП представляет собой не единственную стадию, а серию последовательных патологических стадий. Заболевание характеризуется прогрессирующим повышением градиента венозного давления печени (HVPG –hepatic venous pressure gradient), структурированием матрикса, что связано со сжатием узелков, утолщением септ и увеличением риска декомпенсации. При повышении HVPG на 1 мм риск декомпенсации увеличивается на 11%.

Данные, представленные на рисунке, не являются строгими критериями, а предназначены для схематического изображения прогрессирующих изменений у пациентов с хроническим повреждением печеночной ткани и фиброзом.

Естественное течение ЦП включает компенсированную и декомпенсированную стадии болезни, каждая из которых имеет свои особенности клинического течения, различные исходы, смертность и предикторы летального исхода.

Первые 2 стадии охватывают пациентов с компенсированным ЦП и характеризуются отсутствием (1-я стадия) и наличием (2-я стадия) варикозного расширения вен (ВРВ). Градиент давления <10 мм. рт. ст. является пороговым значениям для возникновения ВРВ и должен рассматриваться как маркер прогрессирования заболевания у пациентов с компенсированным ЦП.

Для 3-й и 4-й стадии характерным является наличие асцита с или без ВРВ – 3-я стадия, и кровотечением из ВРВ с или без асцита – 4-я стадия. Показатели смертности в первый год при этих стадиях заболевания составляют – 1%, 3%, 20%, 57% соответственно.

Для компенсированного ЦП средняя выживаемость составляет больше 12 лет, а для декомпенсированного – порядка 2 лет. Летальный исход у пациентов в стадии компенсированного ЦП наступает в случаях перехода процесса в стадию декомпенсации или по причинам, не связанным с патологией печени, в то время как смертность пациентов с декомпенсированным ЦП обусловлена исключительно патологией печени.

Переход компенсированного ЦП в декомпенсированную стадию является наиболее частым исходом у пациентов с компенсированным ЦП и ежегодно регистрируется в 5-7% случаев. Прогностические факторы различны в зависимости от стадии заболевания. При компенсированном ЦП маркеры ПГ (ВРВ, количество тромбоцитов, размер селезенки, γ-глобулины) являются предикторами летального исхода, в то время как при декомпенсированном ЦП к ним относят осложнения заболевания. Гепаторенальный синдром и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) являются более мощными предикторами летальности при декомпенсированном ЦП.

Тесная связь между биологическими аспектами фиброза печени и клиническими проявлениями цирроза обусловливает важное значение понимания механизмов печеночного фиброгенеза. С помощью исследований культуры ткани у экспериментальных животных недавно были открыты: взаимосвязь между плотностью матрикса и фиброгенезом, поперечным структурированием экстрацеллюлярного матрикса и его обратимостью, а также связь размеров цирротических узлов и толщины септ с клиническими симптомами заболевания. Современные данные открывают новые возможности диагностики и терапии ЦП.

Варианты разрешения фиброза

Изучение материала парных биопсий в ходе проведения исследования применения противовирусных препаратов у пациентов с хроническими гепатитами показало, что распад матрикса наблюдается даже при выраженном циррозе. Достаточное количество экспериментальных животных со спонтанным излечением фиброза и ЦП позволило определить ключевые аспекты в патогенезе этого процесса. Отмечено, что в случае разрешения фиброза значительно снижается выработка TIMP‑1 и TIMP‑2, в то время как секреция матриксных металлопротеиназ продолжается, что приводит к повышению активности коллагеназ и распаду матрикса в печени.

Одновременно с этими изменениями происходит апоптоз ЗКП. Функция апоптоза в тканях млекопитающих состоит в устранении ненужных клеток в случае их избытка. При прогрессирующем повреждении печени, когда ЗКП вовлечены в нормальный репаративный процесс, их апоптоз предупреждается, вероятно, с помощью сигналов растворимых факторов и изменений в матриксе. После устранения повреждающего агента и появления необходимости ремоделирования матрикса активируется апоптоз ЗКП, который облегчает процесс перестройки за счет элиминации основного источника коллагенов и TIMP. Поэтому логично предположить, что влияние на процессы деградации матрикса, апоптоза ЗКП и сбалансирования соотношения TIMP и MMP (матриксной металлопротеиназы) приведет к уменьшению фиброза и восстановлению нормальной архитектоники печени.

В клинических исследованиях обратное развитие фиброза и ЦП было отмечено у больных со стойким вирусологическим ответом, причем чем ниже была вирусная нагрузка и чем дольше она сохранялась без изменений, тем более выраженным был процесс обратного развития с нормализацией функции печени. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что более эффективные препараты обеспечивают более высокую частоту обратного развития фиброза и ЦП [5, 6].

Фиброз обратим, и опыт антивирусной терапии подтверждает возможность достижения этой цели в клинических условиях. Клиницисты должны учитывать это при лечении пациентов с вирусным ЦП, тем самым предотвращая прогрессирование фибротических изменений в печени.

В реальной клинической практике терапевт или гастроентеролог, сталкиваясь с пациентом с ЦП в исходе вирусного гепатита, имеет дело с больным, у которого в наличии тот или иной набор осложнений основного заболевания (ПГ, асцит, печеночная энцефалопатия, гепатопульмональный, гепатокардиальный синдромы и др.), и оказывается перед дилеммой: устранять комплекс перечисленных проявлений ЦП, которые вызвали осложнения, или инициировать этиотропное лечение. До недавнего времени предупреждение осложнений вирусных ЦП было приоритетной задачей клинициста. Однако выход в свет в 2015 г. рекомендаций Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) по лечению гепатита C [9], в которых прописаны возможности этиотропной терапии этой категории пациентов, расширил спектр возможностей гастроентерологов и гепатологов в выборе оптимальной схемы медикаментозной терапии вирусного С ЦП в зависимости от генотипа с одной единственной целью – не столько элиминация вируса, сколько предотвращение прогрессирования осложнений цирроза, а, главное, фибротических изменений в паренхиме печени, что подтверждает возможность обратимости процесса.

Получены доказательства того, что элиминация возбудителя хронического вирусного гепатита С (НСV) у пациентов с выраженным фиброзом и ЦП снижает скорость декомпенсации и может уменьшить, хотя и не исключает, вероятность развития ГЦК. У таких пациентов контроль ГЦК должен продолжаться и после элиминации возбудителя НСV (уровень доказательности IА). Более того, у пациентов с декомпенсированным ЦП элиминация НСV снижает необходимость трансплантации печени. Влияние элиминации НСV на среднесрочную и долгосрочную выживаемость у таких пациентов пока остается неизученным (IIB).

Какую категорию пациентов с вирусным ЦП можно и нужно лечить?

Согласно последним рекомендациям приоритетным является включение в группы лечения пациентов с выраженным фиброзом (F3) или циррозом (F4), в том числе с декомпенсированным ЦП.

Всех пациентов с компенсированным или декомпенсированным хроническим поражением печени, вызванным вирусом С, как получавших, так и не получавших ранее лечение, следует рассматривать как кандидатов на лечение (IА).

Приоритетные для противовирусной терапии такие группы пациентов:

· с выраженным фиброзом или циррозом (F3-F4 по шкале METAVIR; уровень доказательности IА);

· с декомпенсированным циррозом (класс B и С по шкале Чайлд-Пью) должны безотлагательно получать лечение по схеме без интерферона (IА);

· с коинфекцией ВИЧ или HBV, в пред- и посттрансплантационных условиях, с клинически значимыми внепеченочными проявлениями (например, при криоглобулинемическом васкулите, ассоциированном с вирусом гепатита C, нефропатии, ассоциированной с иммунным комплексом НСV, и неходжкинской B-клеточной лимфоме), а также с изнуряющей усталостью, независимо от стадии фиброза (IА).

Несмотря на дороговизну оригинальных вариантов лечения, имеется ввиду без интерферона (IFN), они являются лучшими схемами лечения пациентов с моноинфекцией НСV, а также с коинфекцией ВИЧ с компенсированным (класс А по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным (класс B или C по шкале Чайлд-Пью) циррозом в связи с их вирусологической эффективностью, простотой применения и хорошей переносимостью (IА).

Приводим существующие схемы противовирусной терапии ЦП [9, 10].

В 2015 г. для пациентов с ЦП, инфицированных 1-м генотипом НСV, предусмотрено 5 вариантов лечения, включая 1 схему с IFN и 4 схемы без IFN. Комбинацию софосбувира и рибавирина не следует применять у пациентов с ЦП, инфицированных 1-м генотипом HCV. В том случае, если ни один из предложенных вариантов не доступен, двойная терапия комбинацией PegIFN-α и рибавирина или тройная терапия комбинацией PegIFN-α, рибавирина и телапревира либо боцепревира остаются приемлемыми вариантами лечения для данной категории пациентов с вероятностью ответа на эти схемы (согласно предыдущим рекомендациям EASL) [8].

Варианты лечения в зависимости от генотипа ЦП

Лечение 1-го генотипа ЦП в исходе HCV

Генотип 1, вариант с IFN

· Симепревир следует назначать в течение 12 нед в комбинации с PegIFN-α и рибавирином. Затем PegIFN-α и рибавирин следует вводить отдельно в течение еще 12 нед (общая продолжительность лечения – 24 нед) пациентам, ранее не получавшим лечения, а также пациентам с предыдущим рецидивом, в том числе пациентам с циррозом, и в течение еще 36 нед (общая продолжительность лечения – 48 нед) при предыдущем частичном и нулевом ответе, в том числе у пациентов с циррозом (IB).

Генотип 1, вариант 1 без IFN

· Пациентов, инфицированных 1-м генотипом НСV, можно лечить комбинацией софосбувира (400 мг) и ледипасвира (90 мг) в одной таблетке, 1 р/сут без применения IFN (IА).

· Пациентам c компенсированным циррозом, как получавшим, так и не получавшим ранее лечение, следует назначать данную комбинацию в фиксированной дозе в течение 12 нед с рибавирином ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела: 1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно (IА).

· Пациенты с компенсированным циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина или плохой переносимостью лечения рибавирином должны получать комбинацию софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе в течение 24 нед без рибавирина (IB).

· Лечение комбинацией софосбувира и ледипасвира с рибавирином в фиксированной дозе можно продлить до 24 нед у ранее получавших лечение пациентов с компенсированным циррозом и отрицательными показателями ответа, такими как количество тромбоцитов <75 × 103/мкл (IIB).

Генотип 1, вариант 2 без IFN

· Пациентов, инфицированных 1-м генотипом HCV, можно лечить не содержащей IFN комбинацией омбитасвира 75 мг, паритапревира 12,5 мг и ритонавира 50 мг в одной таблетке (2 таблетки 1 р/сут во время еды) и дасабувира 250 мг – 1 таблетка 2 р/сут (IА).

· Пациенты с циррозом, инфицированные подтипом 1b, должны получать данную комбинацию в течение 12 нед с рибавирином ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела: 1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно (IА).

· Пациенты с циррозом, инфицированные подтипом 1а, должны получать данную комбинацию с течение 24 нед с рибавирином ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела: 1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно (IА).

Генотип 1, вариант 3 без IFN

· Пациентов, инфицированных 1-м генотипом HCV, можно лечить комбинацией софосбувира (400 мг) и симепревира (150 мг) без IFN по 400 и 150 мг/сут соответственно в течение 12 нед (IА).

· На основании данных о применении других комбинаций без IFN пациентам с циррозом рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно). При наличии противопоказаний к применению рибавирина следует рассмотреть возможность продления лечения до 24 нед (IB).

Генотип 1, вариант 4 без IFN

· Пациентов, инфицированных 1-м генотипом HCV, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 нед (IА).

· У пациентов с циррозом и противопоказаниями к применению рибавирина следует рассматривать продление лечения до 24 нед (IB).

Лечение 2-го генотипа ЦП в исходе HCV

Лучшим вариантом терапии первой линии для пациентов, инфицированных 2-м генотипом HCV, является комбинация софосбувира и рибавирина без IFN. Другие варианты могут применяться у небольшого числа пациентов, у которых не был получен ответ на данный вариант лечения.

Генотип 2, вариант 1

· Пациентов, инфицированных 2-м генотипом HCV, следует лечить комбинацией рибавирина ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) и софосбувира 400 мг ежесуточно (IА) в течение 16 или 20 нед у пациентов с циррозом, особенно если они получали лечение ранее (IB).

Генотип 2, вариант 2

· Пациентам с циррозом и/или тем, которые ранее получали лечение, можно назначать комбинацию PegIFN-α еженедельно, рибавирина ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 12 нед (IB).

Генотип 2, вариант 3

· Пациентам с циррозом и/или ранее получавшим лечение можно назначать комбинацию софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 нед (IB).

Лечение 3-го генотипа ЦП в исходе HCV

Для пациентов с ЦП, инфицированных 3-м генотипом, доступны 2 варианта лечения. Комбинация софосбувира и рибавирина является субоптимальной, особенно у пациентов с циррозом, ранее проявивших неудовлетворительный ответ на лечение IFN и рибавирином. На основании данных относительно других генотипов и результатов лечения группы пациентов, инфицированных 3-м генотипом, тройная терапия комбинацией PegIFN-α, рибавирина и софосбувира считается эффективной. Не содержащая IFN комбинация софосбувира и даклатасвира с или без рибавирина – еще один оптимальный вариант лечения пациентов, инфицированных 3-м генотипом HCV.

Ледипасвир оказывает значительно более слабое воздействие на 3-й генотип по сравнению с даклатасвиром in vitro. В клинических исследованиях из-за отсутствия контрольных групп, которые принимали бы софосбувир и рибавирин по отдельности, невозможно определить эффективность ледипасвира и рибавирина в комбинации с рибавирином. Поэтому, несмотря на предыдущий опыт применения комбинации софосбувира и ледипасвира, она не рекомендуется для лечения пациентов, инфицированных 3-м генотипом HCV, до проведения дальнейших исследований, включающих более многочисленные популяции, при наличии соответствующих групп контроля.

Генотип 3, вариант 1

· Пациенты с ЦП, инфицированные 3-м генотипом HCV, как не получавшие лечения ранее, так и подвергавшиеся лечению, должны получать комбинацию софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) с рибавирином ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 or 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) в течение 24 нед; до получения дополнительных данных о сравнительных результатах 12-недельного лечения с рибавирином и 24-недельного лечения с и без рибавирина у данной популяции (IB).

Генотип 3, вариант 2

· Субоптимальной является терапия пациентов с ЦП, ранее подвергавшихся лечению, комбинацией рибавирина ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) и софосбувира ежесуточно (400 мг) в течение 24 нед (IА). Пациентам с ЦП, не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО) после лечения комбинацией софосбувира и рибавирина, следует предложить альтернативную схему лечения (IB).

Лечение 4-го генотипа ЦП в исходе HCV

В рекомендациях EASL (2015) для пациентов, инфицированных 4-м генотипом HCV, предусмотрено 4 варианта лечения, включая 1 схему с IFN и 3 схемы без IFN.

Генотип 4, вариант 1 с IFN

· Пациентам с ЦП симепревир следует назначать в течение 12 нед в комбинации с PegIFN-α и рибавирином. PegIFN-α и рибавирин затем следует вводить отдельно в течение еще 12 нед (общая продолжительность лечения – 24 нед) и в течение еще 36 нед (общая продолжительность лечения – 48 нед) при предыдущем частичном ответе или его полном отсутствии, в том числе у пациентов с циррозом (IB).

· Во время лечения следует проводить мониторинг уровня РНК HCV. Лечение должно быть прекращено, если уровень РНК HCV ≥ 25 МЕ/мл на 4-й неделе лечения, 12-й или 24-й неделе (IIА).

Генотип 4, вариант 1 без IFN

· Пациенты с компенсированным ЦП и противопоказаниями к применению рибавирина или плохой переносимостью лечения рибавирином должны получать комбинацию софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе в течение 24 нед без рибавирина (IB).

· На основании данных о пациентах, инфицированных 1-м генотипом HCV, лечение комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе с рибавирином можно продлить до 24 нед у ранее получавших лечение пациентов с компенсированным ЦП и отрицательными показателями ответа, такими как количество тромбоцитов <75 × 103/мкл (IB).

Генотип 4, вариант 2 без IFN

· Пациентов с ЦП, инфицированных 4-м генотипом HCV, можно лечить комбинацией омбитасвира (75 мг), паритапревира (12,5 мг) и ритонавира (50 мг) в одной таблетке (2 таблетки 1 р/сут во время еды) в течение 24 нед с рибавирином ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно) без дасабувира, до получения дополнительных данных (IB).

· Пациентов, инфицированных 4-м генотипом HCV, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и симепревира ежесуточно (150 мг) без IFN в течение 12 нед (IIB).

• На основании данных о применении других комбинаций пациентам с ЦП рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно). При наличии противопоказаний к применению рибавирина следует рассматривать продление лечения до 24 нед (IIB).

Генотип 4, вариант 3 без IFN

· Пациентов, инфицированных 4-м генотипом HCV, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 нед (IIB).

· На основании данных о применении других комбинаций пациентам с ЦП рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно). При наличии противопоказаний к применению рибавирина следует рассматривать продление лечения до 24 нед (IIB).

Следует подчеркнуть, что в тех случаях, когда ни один из приведенных вариантов терапии при генотипах 2, 3, 4 недоступен, приемлемо назначение PegIFN-α и рибавирина, согласно предыдущим рекомендациям EASL.

Лечение 5-го или 6-го генотипа ЦП в исходе HCV

Для пациентов, инфицированных 5-м или 6-м генотипом HCV, предусмотрено 2 варианта лечения: комбинированная терапия софосбувиром и ледипасвиром, не содержащая IFN, или софосбувиром и даклатасвиром без IFN. В случаях, когда ни один из приведенных вариантов недоступен, остается приемлемым назначение PegIFN-α и рибавирина.

Генотип 5 или 6, вариант 1

Генотип 5 или 6, вариант 2

· Пациентов, инфицированных 5-м или 6-м генотипом HCV, можно лечить комбинацией софосбувира ежесуточно (400 мг) и даклатасвира ежесуточно (60 мг) без IFN в течение 12 нед (IB).

· На основании данных о применении других комбинаций пациентам с ЦП рекомендуется дополнительное назначение рибавирина ежесуточно в дозе в зависимости от массы тела (1000 или 1200 мг/сут для пациентов с массой тела <75 кг или ≥75 кг соответственно). При наличии противопоказаний к применению рибавирина следует рассматривать возможность продления лечения до 24 нед (IB).

Как осуществляется мониторинг эффективности лечения?

Для мониторинга уровней РНК HCV во время и после лечения следует использовать метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени с нижним порогом определения <15 МЕ/мл (IА).

• У пациентов, получавших тройную комбинацию PegIFN-α, рибавирина и софосбувира в течение 12 нед, уровень РНК HCV следует измерять в начале лечения, на 4-й неделе и 12-й неделе (конец лечения) и через 12 или 24 нед после окончания терапии (IIА).

• У пациентов, получавших тройную комбинацию PegIFN-α, рибавирина и симепревира (12 нед + 12 или 36 нед PegIFN-α и рибавирина по отдельности), уровень РНК HCV следует измерять в начале лечения, на 4-й неделе, 12-й неделе, 24-й неделе (конец лечения у ранее не получавших лечения и пациентов с предыдущим рецидивом), на 48-й неделе (конец лечения при частичном и нулевом ответе в анамнезе) и через 12 или 24 нед после окончания терапии (IIА).

• У пациентов, получавших лечение без IFN, уровень РНК HCV следует измерять в начале исследования, на 2-й неделе (оценка соблюдения), 4-й неделе, 12-й или 24-й неделе (в конце лечения у пациентов, получавших лечение в течение 12 или 24 нед соответственно) и через 12 или 24 нед после окончания терапии (IIА).

Важное значение имеет отсутствие необходимости корректировки дозы софосбувира и ледипасвира или даклатасвира у пациентов даже с тяжелым поражением печени (по шкале Чайлд-Пью), что подтверждает безопасность этого варианта лечения (IIB).

Обязательным, особенно у пациентов с вирусными ЦП, является проведение мониторинга лекарственных взаимодействий. По возможности следует приостановить назначение сопутствующих препаратов на период лечения, хотя это и не всегда является возможным, или заменить взаимодействующий сопутствующий препарат на альтернативный, обладающий меньшим потенциалом взаимодействия (IB).

Необходимо учитывать риски лекарственных взаимодействий. К препаратам с потенциальным взаимодействием, при использовании которых может потребоваться коррекция дозы, относятся: антиаритмические препараты (амиодарон, дигоксин, флекаинид в комбинации с симепревиром; амиодарон – не должен использоваться при назначении даклатасвира, софосбувира и фиксированной комбинации софосбувира и ледипасвира); антитромбоцитарные препараты и антикоагулянты (клопидогрель, дабигатран в комбинации с симепревиром и даклатасвиром; дабигатран не должен использоваться при назначении фиксированной комбинации софосбувира и ледипасвира). Следует подчеркнуть, что назначение варфарина не сопровождается значимыми лекарственными взаимодействиями. Среди b-блокаторов доказано взаимодействие бисопролола с симепревиром, в то время как группа антагонистов кальциевых каналов имеет потенциальные риски взаимодействия, требующие коррекции: амлодипин, дилтиазем с симепревиром, даклатасвиром и комбинация софосбувира и ледипасвира, а нифедепин только с симепревиром, даклатасвиром. Среди антигипертензивных препаратов алискирен вступает во взаимодействие с симепревиром, даклатасвиром и комбинацией софосбувира и ледипасвира, а доксазазин не рекомендуется сочетать с симепревиром. Статинотерапию на период проведения противовирусной терапии ЦП следует отменить, так как аторва-, лова-, питава-, права-, розува- и симвастатин имеют клинически значимые риски взаимодействия. От использования антипсихотических препаратов (арипипразол, клозапин, галоперидол, кветиалин, рисперидон) следует воздержаться.

По окончании терапии вирусного ЦП повторное определение уровней аланинаминотрансферазы и РНК HCV необходимо провести через 48 нед после лечения, а также при наличии выраженного фиброза (F3), несмотря на достижение УВО, обязательным является ультразвуковоe обследование на предмет ГЦК каждые 6 мес (IB).

Несомненно, наличие ПГ, ВРВ требует использования протокола (руководства) по ведению пациентов с ПГ и ВРВ, даже при наличии низкого риска после достижения УВО, хотя подобные случаи встречаются редко.

В руководстве EASL (2015) отдельную категорию составляют пациенты с тяжелыми поражениями печени, которые относятся к одной из 2 групп:

• 1-я группа – пациенты с декомпенсированным ЦП без показаний к трансплантации печени. Такие пациенты с ЦП (класс B и С по шкале Чайлд-Пью, до 12 баллов), не ожидающие трансплантации печени и не имеющие сопутствующих заболеваний, угрожающих их жизни, могут получать лечение комбинацией софосбувира и рибавирина в течение 16-20 нед (2-й генотип), комбинацией софосбувира и ледипасвира в фиксированной дозе (1, 4, 5 и 6-й генотипы) или комбинацией софосбувира и даклатасвира (все генотипы) с рибавирином в дозе в зависимости от массы тела, в течение 12 нед (IB);

• 2-я группа – пациенты с декомпенсированным ЦП и противопоказаниями к применению рибавирина или плохой его переносимостью.

Этой группе пациентов следует назначать комбинацию софосбувира и ледипасвира (1, 4, 5 или 6-й генотипы) или комбинацию софосбувира и даклатасвира (все генотипы) в течение 24 нед без рибавирина (IB).

Учитывая высокую заболеваемость HCV-инфекцией в начале 1980-х гг., в ближайшие десятилетия предполагается увеличение частоты ЦП в исходе вирусного С гепатита, а также смертности вследствие ГЦК. При этом результаты недавно опубликованного моделирования позволяют предположить, что широкое использование схем противовирусной терапии будет способствовать снижению к 2021 г. кумулятивной заболеваемости, ассоциированной с генотипом 1 HCV, на 17,7%, а смертности – на 9,7% [7]. Следует также учитывать то, что своевременность принятия клинического решения в отношении этиотропного лечения пациента с вирусным ЦП предопределяет не только прогноз, но и влияет на уровень смертности у этой категории пациентов.

Возлагаем большие надежды на то, что активная терапевтическая стратегия, направленная на элиминацию вируса С у больных с ЦП, с адекватной оценкой эффективности и безопасности этиотропной терапии позволит значительно уменьшить долю HCV в статистике тяжелых исходов заболеваний печени в XXI веке, сохранит и продлит жизнь многим пациентам.

Литература

1. Lee Y.A., Wallace M.C., Friedman S.L. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story // Gut 2015, http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl‑2014-306842, pii: gutjnl‑2014-306842

2. Marra F., Tacke F. Roles for chemokines in liver disease // Gastroenterology 2014; 147: 577-594.

3. Mann D.A. Epigenetics in liver disease // Hepatology, 2014; 60: 1418-1425.

4. Tschumperlin D.J. Fibroblasts and the ground they walk on. Physiology (Bethesda) 2013; 28: 380-390.

5. D’Ambrosio R., Aghemo A., Rumi M.G., Ronchi G., Donato M.F., Paradis V. et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis // Hepatology, 2012; 56: 532-543.

6. Mehal W.Z., Schuppan D. Antifibrotic therapies: Moving towards clinical translation // Semin Liver Dis, 2015.

7. The Burden of Liver Disease in Europe: A review of Available Epidemiological Data [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.easl.eu/assets/application/files/54ae84... file.pdf.

8. EASL (European Association for the Study of the Liver) Clinical Practice Guidelines. Management of hepatitis C virus infection // J. of Hepatology. – 2013.

9. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C2015 / European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. – 2015. – Vol. 63. –

P. 199-236.

10. AASLD, IDSA & IAS-USA Announce New Hepatitis С. Treating Hepatitis C. Now Available at HCVguidelines.org Launched in January 29, 2014 [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://hcvguidelines.org.

Тематичний номер "Гастроентерологія, Гепатологія, Колопроктологія" № 3 (45) вересень 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3 (45), вересень 2017 р.