Практичні підходи до лікування больового синдрому при хронічному панкреатиті в Україні

25.09.2017

Стаття у форматі PDF

Хронічний панкреатит (ХП) – стан, що характеризується прогресивним і незворотним ураженням як екзокринних, так і ендокринних відділів підшлункової залози (ПЗ), що, зрештою, призводить до вираженої екзокринної та ендокринної недостатності. Протягом останніх десятиліть спостерігається тенденція до неухильного зростання частоти випадків ХП. Цьому сприяє значна поширеність таких основних його причин, як зловживання алкоголем, метаболічні розлади та біліарна патологія. Факторами ризику розвитку ХП також є генетична схильність, обструкція проток ПЗ, гіпертригліцеридемія, гіперкальціємія, аутоімунні порушення. У деяких випадках ХП причину не вдається ідентифікувати – і встановлюють діагноз ідіопатичного панкреатиту. Через свої клінічні прояви, ускладнення і наслідки ХП не тільки супроводжується підвищеною смертністю, а й істотно знижує якість життя хворих.

Основними клінічними проявами ХП є больовий синд­ром, мальдигестія і цукровий діабет. Біль є найбільш характерним проявом ХП, він може бути надзвичайно різноманітним і домінує у 80-90% хворих. У типових випадках біль локалізується в епігастрії (хоча може відзначатися і дифузний біль у верхньому відділі черевної порожнини) і часто іррадіює в ліве підребер’я та спину. Він може бути нападоподібним, із тривалістю атак від декількох годин до 2-3 діб, постійним, із нападоподібним посиленням, або постійним хронічним, що є характерним для так званих больових ХП. При гіперферментних ­панкреатитах біль найчастіше є нападо­подібним, зазвичай дуже інтенсивним, аж до больового шоку, атаки чітко окреслені, мають зовнішні причини, такі як недотримання дієти, вживання алкоголю, добре купіруються холодом. При гіпоферментних ХП біль найчастіше є постійним або постійним із ­періодичним посиленням, помірної інтенсивності, загострення нечітко окреслені, холод менш ефективний, біль найчастіше зменшується завдяки прийому спазмолітиків, ненаркотичних або наркотичних аналгетиків. Сильний біль призводить як до втрати апетиту, так і до страху прийому їжі (ситофобії), що зумовлює недостатнє харчування і зменшення маси тіла хворих. Хоча загальна тривалість болю при ХП може бути непередбачуваною, проте загалом з ­часом ця проблема у більшості пацієнтів зникає і з моменту появи екзокринної та ендокринної недостатності (у ­середньому через 10 років) біль зменшується або ­зникає (так зване панкреатичне вигорання).
Причини та патогенез панкреатичного болю є різноманітними. Він може виникати як внаслідок запально-­деструк­тивних змін ПЗ і підвищення тиску в її тканині (розтягнення капсули) і протоковій системі (протокова гіпертензія), так і внаслідок пара- і пери­панкреа­тичного фіброзу з залученням нервових стовбурів, розвитку біліарних стриктур і дуоденостенозу, кіст ПЗ, раку ПЗ, ішемії ПЗ і органів черевної по­рожнини (абдомінальний ішемічний синдром), соляриту, змін у суміжних органах.

Лікування ХП є переважно симп­то­матичним і спрямоване на усунення основних симптомів: болю, екзокринної та ендокринної недостатності. Терапев­тич­ні стратегії при ХП передбачають утримання від вживання алкоголю і куріння, дотримання дієти, медикаментозне полегшення болю, корекцію екзокринної та ендокринної недостатності, ендоскопічне або хірургічне втручання.


Купірування болю при ХП є складним завданням і ­варіює від медикаментозного лікування (ненаркотичні або наркотичні аналгетики, НПЗП, панкреатичні ферменти, октреотид, антиконвульсанти тощо) до ендоскопічної терапії та хірургічних втручань, що значною ­мірою залежить від патофізіології болю. Безумовно, ­перед тим як розпочинати лікування болю, пов’язаного з ХП, потрібно виключити інші можливі ­супутні причини, такі як наявність ­псевдокісти, пухлини шлунка або ПЗ, ­виразки або холелітіазу. Також бажано усунути такі ­причини ХП, як вживання алкоголю, тютюнопаління та обструкція протоки, або призначити лікування ­аутоімунного панкреатиту.
У багатьох випадках, особливо за відсутності розширених проток ПЗ і перешкод для відтоку панкреатичного секрету, ефективною є консервативна медикаментозна терапія. Більшість пацієнтів із метою контролю болю потребують прийому аналгетиків, як ненаркотичних (парацетамол, метамізол та ін.), так і наркотичних (­трамадол, бупренорфін, пентазоцин, морфін та ін.), ­і/або НПЗП. Наприклад, у США близько 70% хворих на ХП отримують легкі опіоїди, такі як трамадол, близько 10% – наркотичні засоби (морфін, настоянку опію, трансдермальні форми наркотиків). Знебо­лю­вальні ­засоби необхідно призначати в ефективних дозах із відповідною періодичністю, забезпечивши адекватний моніторинг ниркової, респіраторної та печінкової функції. Застосовуючи медикаментозне лікування, слід враховувати природу болю (постійний або періодичний) та умови лікування (стаціонарне чи амбулаторне).
Згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації ­охорони здоров’я, викладеними в багатьох консенсусах, зазвичай для купірування болю при ХП засто­совується ступеневий підхід. При цьому першим кроком фармакологічного лікування болю є призначення парацетамолу (за наявності гострого та хронічного болю) і/або НПЗП, у тому числі метамізолу (гострого болю). Тривалого застосування НПЗП і метамізолу (аналгіну) за хронічного ­панкреатичного болю слід уникати через ­побічні ефекти. Помірну здатність послаблювати біль при ХП довели α2δ-інгібітори прегабалін і габа­пентин, які можна комбінувати з пара­цетамолом.
Якщо не вдається контролювати біль вказаними засобами, можна перейти до другого рекомендованого кроку – застосування трамадолу. Цей препарат є ефективним для контролю болю, пов’язаного з ХП, і має менше побічних ефектів, ніж опіоїди сильної дії, особливо це стосується перистальтики кишечника. Для тих, хто потребує сильних наркотичних препаратів, доцільно спочатку розглянути можливість призначення додаткового агента. Ці ­додаткові препарати мають на меті мінімізувати дозу наркотичних аналгетиків, необхідну для контролю болю. Вони включають ТЦА, СІЗЗС, комбіновані інгібітори зворотного захоплення серотоніну і нор­адреналіну (­дулоксетин) і α2δ-інгібітори, такі як габапентин або ­прегабалін. Якщо прегабалін не призначено попередньо, його можна призначити в поєднанні з трамадолом.
Ще одним методом лікування больового синдрому при ХП на цьому етапі є прийом високих доз ФП. Їх раціональне застосування при больовому синдромі ґрунтується на гіпотезі про те, що панкреатичний біль виникає в результаті підвищення секреції ПЗ після ­прийому їжі, а основним медіатором цього процесу є ХЦК. Як відомо, ХЦК-рилізинг-фактор (­ХЦК-РФ) секретується в дванадцятипалій кишці (ДПК) і під час міжтравного періоду руйнується протеолітичними ферментами панкреатичного соку. Після прийому їжі протеолітичні ензими передусім «зайняті» перетравленням харчових білків, що надходять, їхній рівень у просвіті ДПК є низьким, у ­результаті ­ХЦК-РФ, що вивільняється в надлишку з дуоденоцитів, стимулює продукцію ХЦК і панкреатичну секрецію, що за наявності внутрішньопротокової та тканинної ­гіпертензії призводить до появи болю. Коли ­високі дози протеолітичних ензимів додатково надходять у просвіт ДПК ззовні (у складі ФП), руйнування ХЦК-РФ триває, за механізмом зворотного зв’язку вивільнення ХЦК і ­секреція ПЗ гальмуються, тиск у протоках і паренхімі органа знижується, зменшується його ішемія, стає ­меншою напруга капсули, у результаті чого зменшується або усувається больовий синдром.
Більшість досліджень із позитивними результатами було проведено наприкінці 90-х років минулого століття. У них використовувалися високі дози безоболонкових ферментів панкреатину, яких немає у продажу в Україні та більшості країн, але є, наприклад, у США. Крім того, щоб ці ферменти не руйнувалися під впливом кислоти шлункового соку, пацієнти мали обов’язково приймати подвійні дози ІПП. Останніми роками з’явилися дослідження, які свідчать про те, що для купірування болю при ХП можна використовувати також сучасні ФП з ентеросолюбільною оболонкою і високим вмістом протеаз і ліпази, які зазвичай застосовуються для корекції ЗНПЗ, котра розвивається. За даними багатьох ­дослідників, прийом таблетованого панкреатину в ентеросолюбільній оболонці у хворих на ХП призводить до достовірного купірування больового абдомінального синдрому, до того ж ступінь зменшення болю за ­результатами проведеного факторного аналізу достовірно ­залежить від ступеня пригні­чення екзокринної функції ПЗ. Зазна­ченим вище вимогам відповідає препарат Мезим 10 000 і Мезим 20 000 у кишковорозчинних ­таблетках, що має низку найважливіших переваг над ­іншими наяв­ними на нашому ринку поліфер­мен­тними препаратами, а саме низький пороговий рівень рН, що приводить до розчинення ентеросолюбільної оболонки таблеток і­ забезпечує ранню активацію трипсину (в термінальному відділі ДПК), а також високий вміст ліпази (відпо­відно, 10 000 ОД і 20 000 ОД) і протеаз (відпо­відно, 500 ОД і 900 ОД). Вважа­­ється, що ­застосування таких сучасних ФП, як таблетки Мезим ­форте 10 000 і Мезим ­форте 20 000, є ефек­тивним ­приблизно у 30% хворих із больовими формами ХП (передусім із під­ви­щеним рівнем ХЦК). Про це, зокрема, свідчать резуль­тати масштабного Північно­­амери­кан­ського панкреатичного дослідження‑2 (ПАПД‑2), проведеного D.C. Whitcomb, D. Yadav, A. Slivka та співавт. у 2008 році. У ньому взяли участь 1000 пацієнтів із ХП і 695 пацієнтів групи контролю. У цьому дослідженні ФП із протибольовою метою застосовували всього у 363 з 516 (70%) пацієнтів із ХП: як монотерапія – у 263 з 363 (74%) пацієнтів і в комбінації з ­іншими методами – у 100 з 363 (26%) пацієнтів. Резуль­тати дослідження пока­зали, що пацієнти з ХП і перемінним ­болем вживали ФП удвічі частіше, а пацієнти з постійним і вираженим болем – майже втричі частіше, ніж пацієнти тільки зі ЗНПЗ. Загалом, навіть монотерапія ФП була ­ефективною в купіруванні болю не менше ніж у 30% хворих на ХП, а при поєднанні з клінічними ознаками ЗНПЗ – у 50% хворих. Згідно з останніми клі­нічними рекомендаціями Іспан­сь­кого панкреатологічного клубу, зва­жаючи на низький профіль токсичності ферментів панкреатину і складність лікування больового синдрому, пацієнтам із ХП, ­насамперед у тих випадках, коли він поєднується з ознаками ЗНПЗ, рекоменду­ється призначати пробне 2-місячне лікування ФП ex juvantibus і з протибольовою метою.

Ще одним методом протибольового лікування є застосування октреотиду – синтетичного аналога соматостатину. Вважається, що він також пригнічує продукцію ХЦК, секретину і, відповідно, секрецію ПЗ, хоча може чинити й інші ефекти. Октреотид доступний у двох формах: із ­короткою дією і в формі депо з підшкірним ­введенням раз на місяць. Зазвичай лікування починається з форми ­короткої дії з титруванням дози до 50-100 мг тричі на добу з підвищенням дози до 200 мг і т.д. Якщо у пацієнта досягнуто значне полегшення болю завдяки застосуванню форми короткої дії, його переводять на препарат продовженої дії. На жаль, октреотид може пригнічувати функцію острівців Ланге­р­ганса, призводити до розвитку гіпоглікемії або погіршення контролю над глікемією у хворих на цукровий діабет. Крім того, препарат може викликати біліарний стаз і утворення жовчних каменів.

Третім кроком у традиційному алгоритмі лікування болю при ХП є використання опіоїдів сильної дії, переважно в рецептурах із контрольованим вивільненням, щоб уникнути швидкого досягнення піка концентрації в плазмі та дії на ЦНС (для запобігання ефекту ейфорії). При цьому дозу слід регулювати відповідно до характеру болю в пацієнта. Якщо лікування опіоїдами сильної дії триває більше 3 міс, у разі виникнення небажаних ­ефектів або відсутності реальної користі слід розглядати мож­ливість інвазивного (ендоскопічного або хірургічного) лікування. Це також стосується пацієнтів із вираженим больовим синдромом. Деяким пацієнтам доцільно проводити раннє інва­зивне лікування, наприклад, у разі обструк­тивного ХП.
Існують також додаткові лікувальні методики для ­купірування болю, хоча вони ще недостатньо вивчені та їх ефективність достеменно не відома. Однією з них є застосування антиоксидантів. Гіпо­тезою, на якій ­ґрунтується їх використання, є припущення про участь вільних радикалів в ураженні ПЗ. Як антиоксидантне лікування застосовують суміші, що містять селен, вітамін С, β-каротин, вітамін Е і метіонін.
У пацієнтів із відсутністю відповіді на медикаментозну терапію можна застосовувати такі додаткові методи, як інтервенційні процедури (ендоскопічне декомпресійне лікування або блокада/невроліз черевного сплетіння) або хірургічне лікування. Ендоскопічні або хірургічні техніки переважно використовують у пацієнтів із розширеною панкреатичною протокою, в яких найчастіше виявляється тривалий ХП алкогольного генезу.
Особливості лікування абдоміналь­ного больового синдрому при ХП в Укра­їні (рис.) пов’язані з тим, що в нашій країні вкрай важко (або неможливо) таким пацієнтам призначати легкі опіоїди або наркотичні ­препарати з метою зне­болення. Тому на першому ­етапі ми ­рекомендуємо застосовувати ненаркотичні аналгетики або НПЗП, бажано селективні інгібітори циклооксигенази‑2 (целекоксиб, еторикоксиб). Із ­метою запо­бігання негативним ульцерогенним ефектам НПЗП і ­лікування можливих ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони їх бажано комбінувати з призначенням ІПП у стандартних дозах (пантопразол 40 мг 1 р/добу). За умови недостатньої ефективності рекомендується ­послідовно додавати високодозовані ФП (Мезим ­форте 20 000 по 1-2 таб­летці 3-4 р/добу на початку їди протягом 2 міс), α2δ-інгібітори (пре­габалін і габапентин – 300-800 мг 2-3 р/добу), ТЦА в малих дозах (амітриптилін – ­25-50 мг на добу) або СІЗЗС (циталопрам, пароксетин та ін.), ­препарати октреотиду. За умови неефективності зазначеного комбінованого лікування слід розглянути можливість застосування легких опіоїдів / наркотичних аналгетиків або інтервенційного лікування.
Насамкінець ще раз підкреслимо, що ­однією з умов успішного лікування і поліпшення якості життя хворих на ХП є сту­пеневий підхід до купірування больового синдрому. Купірування болю при ХП є склад­ним завданням і варіює від медикаментозного лікування (НПЗП і аналгетики, ферменти, антиоксиданти, октреотид, ­антидепресанти тощо) до ендоскопічної терапії та хірургічних втручань. Через велику кількість компо­нентів ­патологічного механізму абдомінального болю при ХП монотерапія будь-якими препаратами є недостатньо ефективною. Тільки одночасний вплив одразу на кілька ланок патогенезу є запорукою успіху. Тому за відсутності ­показань до хірургічного або ендоскопічного лікування для купірування болю при ХП завжди краще застосовувати комбіно­ване медикаментозне лікування, у тому числі сучасні ферментні препарати, такі як Мезим 10 000 і Мезим 20 000. У пацієнтів із відсутністю відповіді на комбіновану медикаментозну терапію слід розглянути такі додаткові методи лікування, як ендоско­пічне або хірургічне лікування.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

22.01.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Ендокринологія Ураження кишечнику у хворих на цукровий діабет 2 типу

Спеціалісти Міжнародної діабетичної федерації (IDF) зазначають, що кількість людей в Україні із цукровим діабетом (ЦД) віком 20-79 років складає 2 млн 325 тис.; загалом у нашій країні налічується 2 млн 325 тис. хворих на ЦД різної вікової категорії. До Всесвітнього дня ЦД, який щороку відзначається 17 листопада, провідний фахівець гастроентерології, кандидат медичних наук Юлія Зіновіївна Гуркало виступила з доповіддю на ІІ Міжнародному конгресі Family Doc Congress, де обговорила особливості перебігу функціональних порушень кишечнику на тлі ЦД 2 типу....

04.01.2024 Гастроентерологія Терапія та сімейна медицина Клініко-практичне оновлення рекомендацій AGA з епідеміології, діагностики та лікування екзокринної недостатності підшлункової залози: експертний огляд

Екзокринна недостатність підшлункової залози (ЕНПЗ) – ​це розлад, спричинений нездатністю ПЗ забезпечити мінімальний / пороговий рівень специфічних травних панкреатичних ферментів у тонкому кишечнику, що спричиняє мальдигестію поживних речовин і макроелементів, унаслідок чого виникає їхній значний дефіцит. ЕНПЗ часто не діагностується, отже, пацієнти нерідко позбавлені належного лікування. Існує нагальна потреба підвищити обізнаність про цей стан, а також покращити його лікування. Метою цього експертного огляду клініко-практичного оновлення настанови Американської гастроентерологічної асоціації (AGA) є надання рекомендацій з найкращої практики щодо епідеміології, оцінки та лікування ЕНПЗ (рис.)....

29.12.2023 Гастроентерологія Оптимальна фармакологічна стратегія при синдромі подразненого кишечнику

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є нагальною проблемою не тільки гастроентерології, а й системи охорони здоров’я в цілому, оскільки симптоми захворювання суттєво впливають на якість життя пацієнтів. Біль, здуття і дискомфорт у животі, які супроводжують пацієнтів із СПК, знижують працездатність і заважають щоденній діяльності. Спазмолітики наразі є найефективнішою стратегією усунення симптомів мультифакторних розладів осі «головний мозок – кишечник», які призводять до розвитку вісцеральної гіперчутливості, абдомінального болю і моторної дисфункції. ...

29.12.2023 Акушерство/гінекологія Гастроентерологія Лікування захворювань печінки під час вагітності

Захворювання печінки під час вагітності включають як гестаційну дисфункцію, так і гострі та хронічні печінкові розлади, що виникають випадково під час вагітності. Незалежно від того, асоційована вона з вагітністю чи вже існувала раніше, патологія печінки під час вагітності пов’язана зі значним ризиком захворюваності та смертності матері й плода. ...