25 вересня, 2017
Практичні підходи до лікування больового синдрому при хронічному панкреатиті в Україні
Хронічний панкреатит (ХП) – стан, що характеризується прогресивним і незворотним ураженням як екзокринних, так і ендокринних відділів підшлункової залози (ПЗ), що, зрештою, призводить до вираженої екзокринної та ендокринної недостатності. Протягом останніх десятиліть спостерігається тенденція до неухильного зростання частоти випадків ХП. Цьому сприяє значна поширеність таких основних його причин, як зловживання алкоголем, метаболічні розлади та біліарна патологія. Факторами ризику розвитку ХП також є генетична схильність, обструкція проток ПЗ, гіпертригліцеридемія, гіперкальціємія, аутоімунні порушення. У деяких випадках ХП причину не вдається ідентифікувати – і встановлюють діагноз ідіопатичного панкреатиту. Через свої клінічні прояви, ускладнення і наслідки ХП не тільки супроводжується підвищеною смертністю, а й істотно знижує якість життя хворих.
Основними клінічними проявами ХП є больовий синдром, мальдигестія і цукровий діабет. Біль є найбільш характерним проявом ХП, він може бути надзвичайно різноманітним і домінує у 80-90% хворих. У типових випадках біль локалізується в епігастрії (хоча може відзначатися і дифузний біль у верхньому відділі черевної порожнини) і часто іррадіює в ліве підребер’я та спину. Він може бути нападоподібним, із тривалістю атак від декількох годин до 2-3 діб, постійним, із нападоподібним посиленням, або постійним хронічним, що є характерним для так званих больових ХП. При гіперферментних панкреатитах біль найчастіше є нападоподібним, зазвичай дуже інтенсивним, аж до больового шоку, атаки чітко окреслені, мають зовнішні причини, такі як недотримання дієти, вживання алкоголю, добре купіруються холодом. При гіпоферментних ХП біль найчастіше є постійним або постійним із періодичним посиленням, помірної інтенсивності, загострення нечітко окреслені, холод менш ефективний, біль найчастіше зменшується завдяки прийому спазмолітиків, ненаркотичних або наркотичних аналгетиків. Сильний біль призводить як до втрати апетиту, так і до страху прийому їжі (ситофобії), що зумовлює недостатнє харчування і зменшення маси тіла хворих. Хоча загальна тривалість болю при ХП може бути непередбачуваною, проте загалом з часом ця проблема у більшості пацієнтів зникає і з моменту появи екзокринної та ендокринної недостатності (у середньому через 10 років) біль зменшується або зникає (так зване панкреатичне вигорання).
Причини та патогенез панкреатичного болю є різноманітними. Він може виникати як внаслідок запально-деструктивних змін ПЗ і підвищення тиску в її тканині (розтягнення капсули) і протоковій системі (протокова гіпертензія), так і внаслідок пара- і перипанкреатичного фіброзу з залученням нервових стовбурів, розвитку біліарних стриктур і дуоденостенозу, кіст ПЗ, раку ПЗ, ішемії ПЗ і органів черевної порожнини (абдомінальний ішемічний синдром), соляриту, змін у суміжних органах.
Лікування ХП є переважно симптоматичним і спрямоване на усунення основних симптомів: болю, екзокринної та ендокринної недостатності. Терапевтичні стратегії при ХП передбачають утримання від вживання алкоголю і куріння, дотримання дієти, медикаментозне полегшення болю, корекцію екзокринної та ендокринної недостатності, ендоскопічне або хірургічне втручання.
Купірування болю при ХП є складним завданням і варіює від медикаментозного лікування (ненаркотичні або наркотичні аналгетики, НПЗП, панкреатичні ферменти, октреотид, антиконвульсанти тощо) до ендоскопічної терапії та хірургічних втручань, що значною мірою залежить від патофізіології болю. Безумовно, перед тим як розпочинати лікування болю, пов’язаного з ХП, потрібно виключити інші можливі супутні причини, такі як наявність псевдокісти, пухлини шлунка або ПЗ, виразки або холелітіазу. Також бажано усунути такі причини ХП, як вживання алкоголю, тютюнопаління та обструкція протоки, або призначити лікування аутоімунного панкреатиту.
У багатьох випадках, особливо за відсутності розширених проток ПЗ і перешкод для відтоку панкреатичного секрету, ефективною є консервативна медикаментозна терапія. Більшість пацієнтів із метою контролю болю потребують прийому аналгетиків, як ненаркотичних (парацетамол, метамізол та ін.), так і наркотичних (трамадол, бупренорфін, пентазоцин, морфін та ін.), і/або НПЗП. Наприклад, у США близько 70% хворих на ХП отримують легкі опіоїди, такі як трамадол, близько 10% – наркотичні засоби (морфін, настоянку опію, трансдермальні форми наркотиків). Знеболювальні засоби необхідно призначати в ефективних дозах із відповідною періодичністю, забезпечивши адекватний моніторинг ниркової, респіраторної та печінкової функції. Застосовуючи медикаментозне лікування, слід враховувати природу болю (постійний або періодичний) та умови лікування (стаціонарне чи амбулаторне).
Згідно з рекомендаціями Всесвітньої організації охорони здоров’я, викладеними в багатьох консенсусах, зазвичай для купірування болю при ХП застосовується ступеневий підхід. При цьому першим кроком фармакологічного лікування болю є призначення парацетамолу (за наявності гострого та хронічного болю) і/або НПЗП, у тому числі метамізолу (гострого болю). Тривалого застосування НПЗП і метамізолу (аналгіну) за хронічного панкреатичного болю слід уникати через побічні ефекти. Помірну здатність послаблювати біль при ХП довели α2δ-інгібітори прегабалін і габапентин, які можна комбінувати з парацетамолом.
Якщо не вдається контролювати біль вказаними засобами, можна перейти до другого рекомендованого кроку – застосування трамадолу. Цей препарат є ефективним для контролю болю, пов’язаного з ХП, і має менше побічних ефектів, ніж опіоїди сильної дії, особливо це стосується перистальтики кишечника. Для тих, хто потребує сильних наркотичних препаратів, доцільно спочатку розглянути можливість призначення додаткового агента. Ці додаткові препарати мають на меті мінімізувати дозу наркотичних аналгетиків, необхідну для контролю болю. Вони включають ТЦА, СІЗЗС, комбіновані інгібітори зворотного захоплення серотоніну і норадреналіну (дулоксетин) і α2δ-інгібітори, такі як габапентин або прегабалін. Якщо прегабалін не призначено попередньо, його можна призначити в поєднанні з трамадолом.
Ще одним методом лікування больового синдрому при ХП на цьому етапі є прийом високих доз ФП. Їх раціональне застосування при больовому синдромі ґрунтується на гіпотезі про те, що панкреатичний біль виникає в результаті підвищення секреції ПЗ після прийому їжі, а основним медіатором цього процесу є ХЦК. Як відомо, ХЦК-рилізинг-фактор (ХЦК-РФ) секретується в дванадцятипалій кишці (ДПК) і під час міжтравного періоду руйнується протеолітичними ферментами панкреатичного соку. Після прийому їжі протеолітичні ензими передусім «зайняті» перетравленням харчових білків, що надходять, їхній рівень у просвіті ДПК є низьким, у результаті ХЦК-РФ, що вивільняється в надлишку з дуоденоцитів, стимулює продукцію ХЦК і панкреатичну секрецію, що за наявності внутрішньопротокової та тканинної гіпертензії призводить до появи болю. Коли високі дози протеолітичних ензимів додатково надходять у просвіт ДПК ззовні (у складі ФП), руйнування ХЦК-РФ триває, за механізмом зворотного зв’язку вивільнення ХЦК і секреція ПЗ гальмуються, тиск у протоках і паренхімі органа знижується, зменшується його ішемія, стає меншою напруга капсули, у результаті чого зменшується або усувається больовий синдром.
Більшість досліджень із позитивними результатами було проведено наприкінці 90-х років минулого століття. У них використовувалися високі дози безоболонкових ферментів панкреатину, яких немає у продажу в Україні та більшості країн, але є, наприклад, у США. Крім того, щоб ці ферменти не руйнувалися під впливом кислоти шлункового соку, пацієнти мали обов’язково приймати подвійні дози ІПП. Останніми роками з’явилися дослідження, які свідчать про те, що для купірування болю при ХП можна використовувати також сучасні ФП з ентеросолюбільною оболонкою і високим вмістом протеаз і ліпази, які зазвичай застосовуються для корекції ЗНПЗ, котра розвивається. За даними багатьох дослідників, прийом таблетованого панкреатину в ентеросолюбільній оболонці у хворих на ХП призводить до достовірного купірування больового абдомінального синдрому, до того ж ступінь зменшення болю за результатами проведеного факторного аналізу достовірно залежить від ступеня пригнічення екзокринної функції ПЗ. Зазначеним вище вимогам відповідає препарат Мезим 10 000 і Мезим 20 000 у кишковорозчинних таблетках, що має низку найважливіших переваг над іншими наявними на нашому ринку поліферментними препаратами, а саме низький пороговий рівень рН, що приводить до розчинення ентеросолюбільної оболонки таблеток і забезпечує ранню активацію трипсину (в термінальному відділі ДПК), а також високий вміст ліпази (відповідно, 10 000 ОД і 20 000 ОД) і протеаз (відповідно, 500 ОД і 900 ОД). Вважається, що застосування таких сучасних ФП, як таблетки Мезим форте 10 000 і Мезим форте 20 000, є ефективним приблизно у 30% хворих із больовими формами ХП (передусім із підвищеним рівнем ХЦК). Про це, зокрема, свідчать результати масштабного Північноамериканського панкреатичного дослідження‑2 (ПАПД‑2), проведеного D.C. Whitcomb, D. Yadav, A. Slivka та співавт. у 2008 році. У ньому взяли участь 1000 пацієнтів із ХП і 695 пацієнтів групи контролю. У цьому дослідженні ФП із протибольовою метою застосовували всього у 363 з 516 (70%) пацієнтів із ХП: як монотерапія – у 263 з 363 (74%) пацієнтів і в комбінації з іншими методами – у 100 з 363 (26%) пацієнтів. Результати дослідження показали, що пацієнти з ХП і перемінним болем вживали ФП удвічі частіше, а пацієнти з постійним і вираженим болем – майже втричі частіше, ніж пацієнти тільки зі ЗНПЗ. Загалом, навіть монотерапія ФП була ефективною в купіруванні болю не менше ніж у 30% хворих на ХП, а при поєднанні з клінічними ознаками ЗНПЗ – у 50% хворих. Згідно з останніми клінічними рекомендаціями Іспанського панкреатологічного клубу, зважаючи на низький профіль токсичності ферментів панкреатину і складність лікування больового синдрому, пацієнтам із ХП, насамперед у тих випадках, коли він поєднується з ознаками ЗНПЗ, рекомендується призначати пробне 2-місячне лікування ФП ex juvantibus і з протибольовою метою.
Ще одним методом протибольового лікування є застосування октреотиду – синтетичного аналога соматостатину. Вважається, що він також пригнічує продукцію ХЦК, секретину і, відповідно, секрецію ПЗ, хоча може чинити й інші ефекти. Октреотид доступний у двох формах: із короткою дією і в формі депо з підшкірним введенням раз на місяць. Зазвичай лікування починається з форми короткої дії з титруванням дози до 50-100 мг тричі на добу з підвищенням дози до 200 мг і т.д. Якщо у пацієнта досягнуто значне полегшення болю завдяки застосуванню форми короткої дії, його переводять на препарат продовженої дії. На жаль, октреотид може пригнічувати функцію острівців Лангерганса, призводити до розвитку гіпоглікемії або погіршення контролю над глікемією у хворих на цукровий діабет. Крім того, препарат може викликати біліарний стаз і утворення жовчних каменів.
Третім кроком у традиційному алгоритмі лікування болю при ХП є використання опіоїдів сильної дії, переважно в рецептурах із контрольованим вивільненням, щоб уникнути швидкого досягнення піка концентрації в плазмі та дії на ЦНС (для запобігання ефекту ейфорії). При цьому дозу слід регулювати відповідно до характеру болю в пацієнта. Якщо лікування опіоїдами сильної дії триває більше 3 міс, у разі виникнення небажаних ефектів або відсутності реальної користі слід розглядати можливість інвазивного (ендоскопічного або хірургічного) лікування. Це також стосується пацієнтів із вираженим больовим синдромом. Деяким пацієнтам доцільно проводити раннє інвазивне лікування, наприклад, у разі обструктивного ХП.
Існують також додаткові лікувальні методики для купірування болю, хоча вони ще недостатньо вивчені та їх ефективність достеменно не відома. Однією з них є застосування антиоксидантів. Гіпотезою, на якій ґрунтується їх використання, є припущення про участь вільних радикалів в ураженні ПЗ. Як антиоксидантне лікування застосовують суміші, що містять селен, вітамін С, β-каротин, вітамін Е і метіонін.
У пацієнтів із відсутністю відповіді на медикаментозну терапію можна застосовувати такі додаткові методи, як інтервенційні процедури (ендоскопічне декомпресійне лікування або блокада/невроліз черевного сплетіння) або хірургічне лікування. Ендоскопічні або хірургічні техніки переважно використовують у пацієнтів із розширеною панкреатичною протокою, в яких найчастіше виявляється тривалий ХП алкогольного генезу.
Особливості лікування абдомінального больового синдрому при ХП в Україні (рис.) пов’язані з тим, що в нашій країні вкрай важко (або неможливо) таким пацієнтам призначати легкі опіоїди або наркотичні препарати з метою знеболення. Тому на першому етапі ми рекомендуємо застосовувати ненаркотичні аналгетики або НПЗП, бажано селективні інгібітори циклооксигенази‑2 (целекоксиб, еторикоксиб). Із метою запобігання негативним ульцерогенним ефектам НПЗП і лікування можливих ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони їх бажано комбінувати з призначенням ІПП у стандартних дозах (пантопразол 40 мг 1 р/добу). За умови недостатньої ефективності рекомендується послідовно додавати високодозовані ФП (Мезим форте 20 000 по 1-2 таблетці 3-4 р/добу на початку їди протягом 2 міс), α2δ-інгібітори (прегабалін і габапентин – 300-800 мг 2-3 р/добу), ТЦА в малих дозах (амітриптилін – 25-50 мг на добу) або СІЗЗС (циталопрам, пароксетин та ін.), препарати октреотиду. За умови неефективності зазначеного комбінованого лікування слід розглянути можливість застосування легких опіоїдів / наркотичних аналгетиків або інтервенційного лікування.
Насамкінець ще раз підкреслимо, що однією з умов успішного лікування і поліпшення якості життя хворих на ХП є ступеневий підхід до купірування больового синдрому. Купірування болю при ХП є складним завданням і варіює від медикаментозного лікування (НПЗП і аналгетики, ферменти, антиоксиданти, октреотид, антидепресанти тощо) до ендоскопічної терапії та хірургічних втручань. Через велику кількість компонентів патологічного механізму абдомінального болю при ХП монотерапія будь-якими препаратами є недостатньо ефективною. Тільки одночасний вплив одразу на кілька ланок патогенезу є запорукою успіху. Тому за відсутності показань до хірургічного або ендоскопічного лікування для купірування болю при ХП завжди краще застосовувати комбіноване медикаментозне лікування, у тому числі сучасні ферментні препарати, такі як Мезим 10 000 і Мезим 20 000. У пацієнтів із відсутністю відповіді на комбіновану медикаментозну терапію слід розглянути такі додаткові методи лікування, як ендоскопічне або хірургічне лікування.