26 вересня, 2017
Долгосрочные преимущества месалазина в форме гранул у пациентов с язвенным колитом, достигших ремиссии на кортикостероидах
Язвенный колит (ЯК) – хроническое гастроинтестинальное заболевание, характеризующееся диффузным неконтролированным воспалением слизистой оболочки с непредсказуемыми периодами обострений и ремиссии. Типичные обострения ЯК проявляются такими симптомами, как ургентные позывы на дефекацию, кровянистая диарея, спазмы в животе, патологическая усталость и снижение массы тела. В Северной Америке заболеваемость ЯК составляет 2,3-15,6 случая на 100 тыс. пациентов в год, распространенность – 37,5-246 на 100 тыс. Язвенный колит резко снижает качество жизни, связанное со здоровьем, нарушает трудоспособность и ассоциируется со значительными экономическими потерями.
Для индукции и поддержания ремиссии легкого и среднетяжелого ЯК в качестве первой линии терапии используются препараты 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) для перорального приема. Для повышения приверженности пациентов к лечению и достижения более высоких концентраций действующего вещества в толстой кишке были разработаны различные лекарственные формы препаратов 5-АСК. Месалазин в форме гранул пролонгированного действия предназначен для поддержания ремиссии ЯК у взрослых пациентов.
В двух идентичных по дизайну двойных слепых плацебо-контролированных исследованиях была продемонстрирована эффективность месалазина в форме гранул для приема 1 раз в сутки в поддержании ремиссии ЯК. При этом объединенный анализ результатов показал, что после 6 мес в стадии ремиссии остается значительно больше пациентов при лечении месалазином по сравнению с плацебо (79,4 vs 62,4% соответственно; р<0,001).
Для индукции ремиссии в случаях острого рецидива ЯК, особенно при неэффективности пероральных препаратов 5-АСК или при наличии тяжелых симптомов, могут назначаться системные кортикостероиды. В то же время из-за неблагоприятного профиля побочных эффектов кортикостероидов клиницисты стараются ограничивать их применение и искать более безопасные альтернативы. Кроме того, у пациентов с ЯК, достигших ремиссии на кортикостероидах, в период постепенного снижения дозы или вскоре после отмены лечения часто развивается рецидив.
Цель настоящего анализа – оценить кратко- и долгосрочную эффективность и безопасность месалазина в форме гранул для приема 1 раз в сутки у пациентов с ЯК, достигших ремиссии на кортикостероидах.
Методы
В анализ включили данные пациентов – участников двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных 6-месячных исследований 3 фазы c идентичным дизайном (MPUC3003 и MPUC3004) и одного 24-месячного открытого исследования (MPUC3005; представляло собой продленную фазу двойного слепого исследования). Все пациенты ранее получали кортикостероиды для достижения ремиссии и на момент включения удовлетворяли критериям, описанным ниже.
Пациенты и терапия
В двойные слепые исследования включали женщин (кроме беременных и кормящих грудью) и мужчин в возрасте 18 лет и старше с подтвержденным диагнозом легкого или средней тяжести ЯК согласно пересмотренному индексу активности заболевания Сазерленда (SDAI; оценка ректального кровотечения 0 баллов, вид слизистой 0 или 1 балл). Кроме того, все пациенты имели в анамнезе по крайней мере 1 обострение за последние 1-12 мес, требовавшее терапевтического вмешательства, и находились в ремиссии длительностью >1 и <12 мес. Основным критерием исключения было получение хронической иммуносупрессивной терапии или кортикостероидов в пределах 30 дней до скрининга. Протоколы каждого исследования были одобрены этическим комитетом, все пациенты предоставили письменное информированное согласие.
В двойных слепых исследованиях пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 для получения месалазина в форме гранул 1,5 г или плацебо 1 р/сут. Применение сопутствующих препаратов, в том числе иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов, кортикостероидов, пероральных антибиотиков (кроме 7-10-дневных курсов по поводу состояний, не связанных с ЯК), псиллиумсодержащих препаратов и других препаратов 5-АСК, не разрешалось.
В открытом продленном исследовании все пациенты получали месалазин в форме гранул 1,5 г 1 р/сут.
Обследование
Двойные слепые исследования включали 1-недельную фазу скрининга, 6-месячную фазу лечения и контрольный визит через 2 нед после завершения терапии. Открытое продленное исследование состояло из 24-недельной фазы лечения и контрольного визита.
На протяжении 6 мес лечения в двойных слепых исследованиях пациенты совершали 4 визита в клинику для оценки активности заболевания и неблагоприятных событий – НС (в начале лечения, через 1, 3 и 6 мес). В открытом исследовании пациентов наблюдали исходно, через 1, 3, 6 мес и затем каждые 3 мес в течение 24 мес.
В двойных слепых исследованиях полную оценку активности ЯК, включая проведение гибкой сигмоидоскопии, осуществляли до начала лечения и через 6 мес с использованием пересмотренного индекса SDAI. Последний подразумевает оценку четырех компонентов по шкале 0-3: частоты стула, ректального кровотечения, вида слизистой и активности заболевания по мнению врача; максимальная оценка составляет 12 баллов.
В открытом исследовании полную оценку активности заболевания проводили для подтверждения ремиссии только у пациентов, включенных спустя >30 дней после завершения двойного слепого исследования. У остальных больных использовали оценку SDAI, выставленную на контрольном визите в двойном слепом исследовании. Мониторинг НС проводили во всех трех исследованиях.
Конечные точки и анализ данных
Статистический анализ проводили для трех популяций пациентов:
• ITT-популяция: пациенты в двойных слепых исследованиях, которые получили по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата и имели оценку SDAI на визите через 6 мес от начала лечения;
• популяция для оценки краткосрочной безопасности: пациенты ITT-популяции, у которых оценивалась безопасность по крайней мере 1 раз после начала лечения;
• популяция для оценки долгосрочной безопасности: пациенты, которые завершили двойное слепое исследование, получали по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата в открытом продленном исследовании и имели по крайней мере 1 оценку безопасности после включения в открытое исследование.
Первичной конечной точкой в двойных слепых исследованиях был процент пациентов, остававшихся в ремиссии на протяжении всех 6 мес лечения. Рецидив определяли как оценку ректального кровотечения по SDAI ≥1 балл и вид слизистой ≥2 бала либо как преждевременный выход из исследования из-за недостаточной эффективности или ЯК-ассоциированных НС.
Вторичные конечные точки включали среднее изменение суммарной оценки SDAI и оценки его отдельных компонентов после 6 мес лечения; процент пациентов с терапевтическим успехом (определялся как поддержание оценки SDAI ≤2 с оценкой отдельных компонентов ≤1 и оценкой ректального кровотечения 0 через 6 мес) и кумулятивную частоту отсутствия рецидивов после 6 мес лечения.
В открытом исследовании эффективность формально не оценивалась, однако эффекты терапии определяли по частоте ЯК-ассоциированных НС (ЯК, кровь в стуле и учащение дефекации).
Результаты
Пациенты
Демографические и исходные клинические характеристики всех трех популяций пациентов были сопоставимы. Средний возраст больных составил 45-48 лет, женщин было несколько больше, чем мужчин. Средняя длительность текущей ремиссии ЯК составляла 17-18 нед, средняя суммарная оценка SDAI до начала лечения – 0,7-0,9 балла.
Приверженность к лечению в двойных слепых и в открытом исследованиях была высокой (примерно 96%). Средняя продолжительность лечения месалазином составила 436 и 623 дня в популяциях для оценки краткосрочной и долгосрочной безопасности соответственно, средняя кумулятивная доза месалазина – 630 и 900 г соответственно.
Эффективность
В объединенной ITT-популяции ремиссия на протяжении 6 мес сохранялась у значительно большего количества пациентов группы месалазина по сравнению с больными группы плацебо (77,1 vs 54,7%; р=0,006). Лечение месалазином снижало риск рецидива на 55% по сравнению с плацебо: относительный риск – ОР – 0,45; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,25-0,79 (рис. 1). Значительное преимущество (р≤0,025) месалазина также наблюдалось для большинства вторичных конечных точек, включая улучшение суммарной оценки SDAI, оценок ректального кровотечения, активности заболевания по мнению врача и частоты стула (табл.).
Неблагоприятные события
В популяции для оценки краткосрочной безопасности на протяжении 6 мес лечения в группе месалазина было больше пациентов без ЯК-ассоциированных НС по сравнению с группой плацебо (79,4 vs 67,3% соответственно). Месалазин снижал риск таких НС на 49% (ОР 0,51; 95% ДИ 0,31-0,84; р=0,0009).
Среди 74 пациентов, получавших месалазин в течение дополнительных 24 мес, только у 12 (16,2%) наблюдались гастроинтестинальные НС (всего 14 событий, из них 12 – ЯК). В популяции для оценки долгосрочной безопасности (лечение месалазином до 30 мес) вероятность сохранения ремиссии была значительно выше по сравнению с больными, получавшими плацебо в течение 6 мес (р=0,0001) в двойных слепых исследованиях (рис. 2).
Наиболее частым негастроинтестинальным НС в популяциях для оценки кратко- и долгосрочной безопасности была головная боль (0,6 и 1,0 событий на 1 пациента за 1 год лечения). Почечные и печеночные НС встречались относительно редко (частота <5%).
Обсуждение
Анализ, объединивший данные 3 исследований, показал, что у пациентов с ЯК, достигших ремиссии на кортикостероидах, месалазин в форме гранул, назначаемый 1 р/сут, обеспечивает долгосрочную (до 30 мес) защиту от рецидивов и ЯК-ассоциированных НС. Этот вывод согласуется с результатами для общей популяции двух двойных слепых исследований, в которых частота отсутствия рецидива ЯК на протяжении 6 мес лечения была значительно выше в группе месалазина по сравнению с группой плацебо (79,4 vs 62,4% соответственно; р=0,006). Таким образом, у пациентов с ЯК, ранее получавших кортикостероиды, месалазин в форме гранул является высокоэффективным в поддержании ремиссии.
В открытом продленном исследовании частота рецидивов не оценивалась проспективно, однако мониторинг ЯК-ассоциированных НС предоставил дополнительные доказательства долгосрочных преимуществ поддерживающей терапии месалазином. Объединенный анализ показал, что более низкая по сравнению с плацебо частота ЯК-ассоциированных НС, которая была достигнута в 6 мес лечения в двойной слепой фазе, сохранялась у пациентов, продолжавших прием месалазина до 30 мес. Следовательно, частоту ЯК-ассоциированных НС в динамике можно считать суррогатным индикатором потенциальных преимуществ месалазина.
Примечательно, что у 74 пациентов популяции для оценки долгосрочной безопасности и у 102 пациентов популяции для оценки краткосрочной безопасности частота обострений ЯК на фоне терапии месалазином была сопоставимой (14,9 и 17,6% соответственно) и примерно в 2 раза более низкой по сравнению с больными, принимавшими плацебо (30,8%). Расчет частоты обострений ЯК на 1 пациента за 1 год лечения демонстрирует еще большее преимущество месалазина над плацебо (0,3 vs 1,1 соответственно).
У пациентов с ЯК, ранее получавших кортикостероиды, месалазин в форме гранул хорошо переносился при длительности лечения до 30 мес. Частота лекарственно-ассоциированных НС была одинаковой в популяциях для оценки кратко- и долгосрочной безопасности (10,8%). Единственным негастроинтестинальным НС в группе месалазина, наблюдавшимся с частотой >10%, была головная боль (11,8 и 13,5% в популяциях для оценки кратко- и долгосрочной безопасности соответственно). Эти данные согласуются с результатами других исследований, в которых месалазин применялся для поддержания ремиссии ЯК. Следует отметить, что при долгосрочном приеме месалазина некоторые НС, проявляющиеся в начале лечения, по мере его продолжения уменьшались.
Роль системных кортикостероидов в лечении ЯК продолжает пересматриваться. Как правило, их используют в качестве терапии резерва для достижения ремиссии у пациентов, рефрактерных к пероральным препаратам 5-АСК в комбинации с топическими средствами, а также у больных со среднетяжелыми и тяжелыми симптомами, нуждающихся в быстром купировании симптомов. Несмотря на высокую эффективность системных кортикостероидов, их длительное применение ассоциируется с повышенным риском побочных реакций и тяжелых осложнений. Последние включают кушингоидные признаки, метаболические нарушения, эмоциональные и психические расстройства, оппортунистические инфекции, нарушение заживления ран, стрии, глаукому, катаракту и остеопороз. Соответственно, для минимизации риска стероид-индуцированных НС у пациентов с ЯК системные кортикостероиды рекомендуется назначать на как можно более короткий период и в минимальной эффективной дозе.
Еще одной проблемой при использовании кортикостероидов у пациентов с ЯК является так называемый эффект рикошета (развитие рецидива ЯК, которое часто наблюдается при постепенном снижении дозы или отмены кортикостероида). Следовательно, существует потребность в препаратах, способных минимизировать или предотвратить этот эффект, продлить ремиссию и снизить будущую потребность в кортикостероидах, особенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым заболеванием. Результаты настоящего исследования свидетельствуют об эффективности терапии месалазином в форме гранул для долгосрочного поддержания ремиссии ЯК у пациентов, ранее получавших кортикостероиды для индукции ремиссии.
Ограничениями данного исследования являются отсутствие объективной оценки (SDAI) и плацебо-контроля после первых 6 мес лечения и относительно небольшая выборка пациентов, включенных в популяцию для долгосрочной оценки безопасности.
Месалазин или плацебо назначались не сразу после отмены кортикостероидов (в обоих двойных слепых исследованиях не разрешалось применять кортикостероиды за 30 дней до включения). Кроме того, поскольку пациенты на момент включения находились в ремиссии, данные о тяжести заболевания до применения кортикостероидов не были доступны. В то же время тяжесть обострения ЯК, по поводу которого назначались кортикостероиды, теоретически могла оказать влияние на эффективность поддерживающей терапии месалазином. Таким образом, результаты проведенного анализа нуждаются в подтверждении в соответствующих проспективных исследованиях.
Объединенный анализ post hoc показал, что у пациентов с легким или среднетяжелым ЯК, получавших кортикостероиды для индукции ремиссии, месалазин в форме гранул обеспечивает долгосрочную (до 30 мес) профилактику рецидивов ЯК. Поддерживающая терапия месалазином 1,5 г 1 р/сут позволяет устранить или уменьшить потребность в кортикостероидах и таким образом снизить риск стероид-индуцированных осложнений.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении.
Lichtenstein G.R., Gordon G.L., Zakko S. et al.
Long-Term Benefit of Mesalamine Granules for Patients Who Achieved Corticosteroid-Induced Ulcerative Colitis Remission. Dig Dis Sci. 2016;
61: 221-229.
Перевел с англ. Алексей Терещенко