Противовирусная терапия у пациентов с гриппом

Вирусы гриппа остаются наиболее распространенной причиной респираторных инфекций и приводят к высокой заболеваемости и смертности, особенно среди детей раннего возраста, пожилых людей и лиц с ослабленным иммунитетом. Широко распространены три типа вируса гриппа: А, В и С (при этом грипп С встречается редко). Вирусы типов B и C распространены в основном у людей, тогда как тип A, наиболее часто встречаемый, поражает людей и разные виды млекопитающих, в том числе свиней, а также птиц [1].

Введение
Первые сведения о возникновении пандемий гриппа датируются 1700-ми годами. Самая смертоносная из них, ставшая причиной 675 тыс. смертей в США, имела место в 1918 г. [1]. Последняя на сегодня пандемия (2009), вызванная вирусом гриппа H1N1 (также известным как свиной грипп), унесла 12 469 жизней в США [2]. В конце 2016 г. уровень госпитализации составил 3,1 на 100 тыс. населения, причем наибольший процент среди них – ​лица в возрасте 65 лет и старше [3].

Профилактика является ключевым компонентом в снижении уровней смертности и госпитализации, связанных с гриппом. Однако согласно совокупным данным Национального исследования иммунизации США и системы наблюдения за факторами риска только 41,7% населения проходили сезонную вакцинацию от гриппа в 2015-2016 гг. [4]. Таким образом, более половины населения США в сущности не получало профилактической помощи.

Патофизиология
Вирусы гриппа A и B имеют сходные структуры – ​это одноцепочечные РНК-вирусы, состоящие из восьми сегментов гена, инкапсулированных и покрытых белками гемагглютинина (НА), нейраминидазы (NA) и матрицы [1]. Белок HA распознает клетку-хозяина и присоединяется к ней, после чего вирусная РНК внедряется в эндосому, высвобождая свои вирусные частицы в ядро клетки-хозяина для репликации [5, 6]. Вирус гриппа A сначала реплицируется в носоглотке и в конечном итоге перемещает репликацию в верхний и нижний дыхательные пути. Зараженные лица выздоравливают в течение недели после появления симптомов; это связано с тем, что вирусная репликация медленно снижается и прекращается по меньшей мере через 7 дней после начала болезни [1, 7].

Грипп A делится на две подгруппы на основе поверхностных белков HA и NA. Существует 18 различных ­HA-белков и 11 NA-белков, и каждый вирус гриппа A состоит из одного поверхностного белка НА и одного поверхностного белка NA [8]. Вирусные мутации, возникающие в процессе репликации различных белков HA и NA и их комбинаций, связаны с двумя различными механизмами [8].

Во-первых, может возникнуть антигенный дрейф, при котором вирус создает небольшие генетические изменения во время репликации. Эти изменения приводят к появлению вируса, который очень похож на исходный, при этом оба имеют одни и те же антигенные свойства. Со временем изменения делают вирус неузнаваемым для человеческих антител [9]. Второй механизм, известный как антигенный шифт, вызывает выраженное изменение вируса гриппа А [9]. Новый вирус имеет отличающиеся от исходного антигенные свойства и различные HA и/или NA-белки [9]. Антигенный шифт стал одной из причин пандемии гриппа 2009 г. [9].

После заражения иммунная система создает антитела против поверхностных белков HA и NA вируса [1]. Вакцина аттенуированного, или живого, вируса вводится в организм для производства антител против антигенов гриппа [10, 11]. Антигенный шифт и дрейф РНК-содержащего вируса гриппа учитываются при разработке прогностической вакцины против инфекции [10]. Исследователи используют данные, собранные в ­предыдущие годы, и тенденции, чтобы определить, какие три или четыре вирусных штамма должны быть включены в состав сезонной вакцины [11, 12].

Разработкой вакцин занимаются центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Была разработана система эпиднадзора для отслеживания прогрессирования вируса гриппа каждый год, чтобы помочь в разработке вакцин. Собранная информация включает данные о местоположении и сроках вирусной активности, типах и подтипах гриппа, любых антигенных изменениях или мутациях, сообщения о гриппоподобных заболеваниях, госпитализациях, связанных с гриппом, и смертях от гриппа [13]. В течение сезона 2016-2017 гг. чаще всего сообщалось о гриппе A (H3N2), за которым следует грипп A (H1N1pdm09); однако также сообщалось о некоторых типах вируса гриппа B [3].

Вакцинация является эффективной мерой профилактики гриппа. Так, ее эффективность против гриппа А достигает 70-90% [1]. Однако при непрерывных небольших изменениях, вызванных антигенным дрейфом, вакцинированный человек все еще может заразиться вирусом гриппа [9].

Клиника
Симптомы, связанные с вирусом гриппа, напоминают симптомы бактериальных инфекций и простуды; дифференциальный диагноз является важным фактором при уходе за пациентами. В отличие от простуды, симп­томы гриппа обычно резкие, первые признаки – ​внезапная лихорадка (38-40 °C) и кашель [14]. Кашель обычно сухой и надсадный, вызывающий дискомфорт в груди. Дополнительными ­симптомами ­являются выраженная миалгия, артралгия, слабость, недомогание, снижение аппетита и головная боль. Заложенность носа, чихание и боль в горле чаще распространены у пациентов с острой ­респираторной вирусной инфекцией, а тяжелый сухой кашель и слабость свойственны обычно гриппу [14].

Для гриппов А и В диагноз, как правило, устанавливается при посеве из носоглотки или носа. Диагностические экспресс-тесты гриппа (RIDT) обнаруживают вирусные антигены и входят в число наиболее часто используемых диагностических методов, результаты которых доступны быстро (<15 мин). Однако чувствительность теста (от 50 до 70%) приводит к частым ложно негативным результатам. Следует также обратить внимание, что диагностический материал для RIDT следует собирать в первые 3-4 дня (не позже) с момента появления симптомов [15, 16].

Тест обратной транскрипционной полимеразной цепной реакции остается золотым стандартом для диагностики гриппа благодаря его высокой специфичности и чувствительности [16]. В дополнение к мазкам из носоглотки могут быть использованы горловые мазки, бронхиальный смыв и мокрота. Образцы из нижних дыхательных путей могут быть использованы для диагностики и позже 4-го дня с момента появления симптомов, однако для получения результатов может потребоваться от 1 до 8 ч [15].

После постановки диагноза гриппа следует рассмотреть возможные нефармакологические и фармакологические методы лечения, направленные на уменьшение симптомов и непосредственно сокращение продолжительности и тяжести заболевания.

Лечение гриппа
Нефармакологические методы
При гриппе рекомендуют постельный режим, изоляцию от других лиц и активную дегидратацию. Усиленное потребление жидкости необходимо во время болезни, чтобы предотвратить осложнения от обезвоживания. Ацетаминофен или ибупрофен можно использовать для снятия лихорадки, головной боли и мышечных болей. Тем не менее некоторые пациенты могут воспользоваться антивирусным ­лечением [17-19].

Фармакологические методы
Антивирусные препараты с активностью против вирусов гриппа являются важным дополнением к вакцинации. Озельтамивир, ингаляционные занамивир и IV-перамивир являются рекомендуемыми в ­настоящее время средствами для лечения гриппа 
[20-22]. Эти препараты являются селективными ингибиторами нейраминидазы, проявляют активность против гриппа A и гриппа B.

Блокируя нейраминидазу, они предотвращают высвобождение вирусных частиц из инфицированных клеток, тем самым уменьшая вирусную агрессию. Все названные препараты могут использоваться для лечения, но только озельтамивир и занамивир могут использоваться и для лечения, и для профилактики. Дозы этих лекарств для химиопрофилактики ниже, чем дозы для лечения, однако продолжительность приема больше (табл.) [20-23]. Озельтамивир и занамивир разрешены для применения у ­взрослых и детей; перамивир не был одобрен Управлением по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для использования у детей [19, 23].

Помимо ингибиторов нейраминидазы, доступны два других продукта: амантадин (Симметрел) и римантадин (Флумадин), оба из которых являются противораковыми агентами адамантана с активностью против вирусов гриппа А. Эти агенты оказывают ингибирующее действие на подтипы вируса гриппа А (H1N1, H2N2 и H3N2) в начале вирусного репликативного цикла. Тем не менее они больше не рекомендуются для лечения и профилактики гриппа из-за повышенных показателей резистентности (>99%) к типам вируса гриппа H3N2 и H1N1 [19, 23].

Вопросы фармакотерапии
Раннее начало лечения вышеуказанными противовирусными препаратами может сократить продолжительность симптомов гриппа до 3 дней и снизить риск развития осложнений [24]. Наибольшее клиническое пре­имущество проявляется, когда антивирусное лечение начинается в течение 48 ч после начала болезни. Также важно правильно идентифицировать пациентов, которые соответствуют параметрам как для профилактики, так и для лечения, чтобы они получали правильную дозировку и выдерживали нужную продолжительность терапии [19].

Профилактический прием противовирусных препаратов следует начать у взрослых и детей в возрасте от 1 года и старше, которые подвергаются высокому риску развития осложнений гриппа и которым вакцинация против гриппа противопоказана, недоступна или, как ожидается, имеет низкую эффективность (например, из-за ­значительно ослабленного иммунитета) [18, 19]. Противовирусные препараты в профилактическом аспекте могут рассматриваться для применения в популяции в целом, когда вакцинация еще не была проведена, но уже зафиксированы случаи гриппа.

Профилактическую терапию также следует проводить невакцинированным взрослым, включая работников ­здравоохранения, и детям в возрасте ≥1 года, которые находятся в тесном контакте с лицами с высоким риском развития осложнений гриппа в периоды эпидемической активности, а также всем вакцинированным и невакцинированным лицам в учреждениях, которые могут усиливать распространение вспышек гриппа [19].

Противовирусное лечение должно быть начато у всех лиц с лабораторно подтвержденной или сильно подозреваемой инфекцией вируса гриппа с высоким риском развития осложнений [19]. К таким относятся:

• дети в возрасте до 2 лет (дети в возрасте <5 лет считаются подверженными высокому риску, однако самый высокий риск – ​в возрасте <2 лет при максимальной смертности и смертности среди младенцев в возрасте <6 мес);

• взрослые в возрасте старше 65 лет;

• лица с хроническим легочным заболеванием (включая астму), с сердечно-сосудистыми заболеваниями (кроме наличия у пациента одной лишь гипертонической болезни), с почечной, печеночной, гематологической патологией, с метаболическими нарушениями (включая сахарный диабет) или с неврологическими и неврогенными состояниями (включая нарушения работы головного мозга, спинного мозга и нарушения нейро-мышечной передачи, такие как эпилепсия/судороги, инсульт, интеллектуальная отсталость, задержка развития средней тяжести, мышечная атрофия, повреждения спинного мозга);

• лица с иммуносупрессией, в том числе вызванной лекарствами или ВИЧ-инфекцией;

• беременные женщины или те, которые родили менее чем 2 нед назад;

• лица моложе 19 лет, получающие долгосрочную терапию аспирином;

• американские индейцы / уроженцы Аляски;

• люди с ожирением (индекс массы тела – ​>40);

• жители домов престарелых и других учреждений хронического ухода.

Пациентам, которым требуется госпитализация по причине гриппа, независимо от того, вакцинированы они или нет, без учета характера основного заболевания должны быть назначены противовирусные препараты. Амбулаторные больные с высоким риском осложнений, у которых не наблюдается положительной динамики в болезни, при положительном результате теста на грипп могут признаваться кандидатами на назначение противовирусных препаратов. То же самое относится к амбулаторным пациентам, которые не подвергаются повышенному риску, но хотят сократить продолжительность заболевания или находятся в тесном контакте с кем-то с высоким риском осложнений, связанных с инфекцией гриппа [19].

При подборе соответствующего противовирусного препарата для профилактики или лечения пациента следует рассмотреть местные особенности распространения инфекции в популяции в течение всего сезона гриппа. Озельтамивир, занамивир и перамивир были антивирусными препаратами, ­рекомендованными для сезона гриппа в 2016-2017 гг. [19]. FDA в августе 2016 г. одобрило к применению значительно более дешевый генерик озельтамивира [25].

Пациентам на искусственной вентиляции легких или критическим пациентам озельтамивир можно вводить через назогастральную или орогастральную (NG/OG) трубку. ­Порошок из капсул следует растворить в 20 мл воды для инъекций и впрыснуть через трубку NG/OG, затем добавить 10 мл воды для инъекций [20].

Неотложные состояния
Противовирусная терапия может быть дефицитной во время пандемий. В США, например, законом о Проекте биозащиты от 2004 г. преду­смотрено, что при выявлении угрозы общественному здоровью при отсутствии лицензионного или запатентованного продукта специальный уполномоченный может выдавать разрешение на чрезвычайное использование противовирусных препаратов [26]. Если недоступны коммерчески приготовленная пероральная суспензия, подходящая по возрасту дозировка или другие антивирусные продукты, производитель рекомендует смешивать озельтамивир в суспензию 6 мг/мл для индивидуального использования в чрезвычайных ситуациях.

Выводы
Практикующие врачи должны прежде всего уметь быстро идентифицировать среди зараженных гриппом ­пациентов тех, кто имеет высокий риск развития осложнений, чтобы снизить риски летальных исходов. Некоторым больным может потребоваться профилактическая противовирусная терапия. Препараты для лечения гриппа и профилактики одинаковы, и лечащим врачам следует контролировать правильность применяемой дозировки.

Литература
1.    CDC. CDC estimates of 2009 H1N1 influenza cases, hospitalizations and deaths in the United States. www.cdc.gov/h1n1flu/estimates_2009_h1n1.htm. Accessed December 29, 2016.
2.    CDC. Weekly US influenza surveillance report: 2016-2017 season, week 51 ending December 24, 2016. ​www.cdc.gov/flu/weekly/weeklyarchives2016-2017/Week51.htm. Accessed March 8, 2017.
3.    Santibanez T.A., Kahn K.E., Zhai Y. et al. Flu vaccination coverage, United States, 2015-2016 influenza season. www.cdc.gov/flu/fluvaxview/coverage‑1516estimates.htm. Accessed March 3, 2017.
4.    Luo M. Influenza virus entry. Adv. Exp. Med. Biol. 2012; 726: 201-221.
5.    Lakadamyali M., Rust M.J., Zhuang X. Endocytosis of influenza viruses. Microbes Infect. 2004; 6: 929-936.
6.    CDC. Influenza (flu): information for schools. www.cdc.gov/flu/school/qa.htm. Accessed December 30, 2016.
7.    CDC. Types of influenza viruses. – ​www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm. Accessed January 14, 2017.
8.    CDC. How the flu virus can change: «drift» and «shift». www.cdc.gov/flu/about/viruses/change.htm. Accessed December 30, 2016.
9.    Hunt R. Vaccines: past successes and future prospects. Virology. www.microbiologybook.org/lecture/vaccines.htm. Accessed January 14, 2017.
10.    Sedova E.S., Shcherbinin D.N., Migunov A.I. et al. Recombinant influenza vaccines. Acta Naturae.  2012; 4: 17-27.
11.    CDC. Selecting viruses for the seasonal influenza vaccine. www.cdc.gov/flu/about/season/vaccine-selection.htm. Accessed January 14, 2017.
12.    Thompson W.W., Comanor L., Shay D.K. Epidemiology of seasonal influenza: use of surveillance data and statistical models to estimate the burden of disease. J. Infect. Dis. 2006; 194 (suppl 2): S82-S91.
13.    Montalto N.J. An office-based approach to influenza: clinical diagnosis and laboratory testing. ​Am. Fam. Physician. 2003; 67: 111-118.
14.    CDC. Influenza signs and symptoms and the role of laboratory diagnostics. ​www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/labrolesprocedures.htm.​Accessed January 14, 2017.
15.    Vemula S.V., Zhao J., Liu J. et al. Current approaches for diagnosis of influenza virus infections in humans. Viruses. 2016; 8: 96.
16.    CDC. Influenza (flu) treatment. www.cdc.gov/flu/consumer/treatment.htm. Accessed December 22, 2016.
17.    Fiore A.E., Fry A., Shay D. et al. Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of influenza – ​recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm. Rep. 2011; 60: 1-24.
18.    Harper S.A., Bradley J.S., Englund J.A. et al. ​Seasonal influenza in adults and children – ​diagnosis, treatment, chemoprophylaxis, and institutional outbreak management: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 2009; 48: 1003-1032.
19.    Oseltamivir. Lexi-Comp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2016. https://online.lexi.com. Accessed December 9, 2016.
20.    Zanamivir. Lexi-Comp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2016. https://online.lexi.com. ​Accessed December 9, 2016.
21.    Аnamivir. Lexi-Comp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2016. https://online.lexi.com. ​Accessed December 9, 2016.
22.    Peramivir. Lexi-Comp Online. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc; 2016. https://online.lexi.com. ​Accessed December 9, 2016.
23.    CDC. Influenza antiviral medications: summary for clinicians. www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/summary-clinicians.htm. Accessed March 8, 2017.
24.    Cooper N.J., Sutton A.J., Abrams K.R. et al. Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza A and B: systematic review and meta-analyses of randomized controlled trials. BMJ. 2003; 326: 1235.
25.    The FDA approves first generic version of widely used influenza drug, Tamiflu.www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationfor-PatientsandProviders/ucm514854.htm. ­Accessed January 13, 2017.
26.    CDC. Antiviral emergency use authorization. ​www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/antiviral-emergency-use.htm. Accessed December 17, 2016.

US Pharmacist. 2017, 42 (4): 32-36.

Сокращенный перевод с англ. Юлии Иванченко

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (40), жовтень 2017 р.