1 листопада, 2017
Новые аспекты применения урсодезоксихолевой кислоты: взгляд кардиолога
Наиболее распространенной причиной преждевременной смерти и инвалидности украинской популяции являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), ассоциированные с атеросклерозом. К важным факторам риска (ФР) развития атеросклероза коронарных артерий, зачастую представляющего собой морфологический субстрат ишемической болезни сердца (ИБС), относят нарушения липидного обмена.
Показано, что при повышении уровня общего холестерина (ХС) >8,5 ммоль/л риск фатальных кардиоваскулярных событий возрастает в 4 раза, при сочетании с артериальной гипертензией (АГ) – в 9 раз, в случае наличия трех ФР – гиперхолестеринемии, курения и АГ – в 16 раз [1, 2].
- Как можно снизить кардиоваскулярный риск?
Дислипидемия относится к модифицируемым ФР, для коррекции которой больному необходимо прежде всего рекомендовать немедикаментозные методы воздействия на липиды (низкожировая диета, физические тренировки, устранение ФР – курения, АГ, ожирения и др.). Следующий этап – медикаментозная гиполипидемическая терапия, которая включает в себя ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы – статины, ионообменные смолы, никотиновую кислоту, фибраты, секвестранты желчных кислот, препараты омега‑3 полиненасыщенных жирных кислот, эссенциальные фосфолипиды, эзетимиб [3, 4].
Результаты крупных исследований по первичной и вторичной профилактике ССЗ (CARE, LIPID, FLARE, MERCURY, REVERSAL, ESTABLISH) доказали эффективность применения статинов в сочетании с другими медикаментозными средствами в снижении риска общей и коронарной смертности, частоты крупных коронарных событий, фатальных и нефатальных случаев инфаркта миокарда, потребности в реваскуляризации [5-10].
Препараты группы статинов снижают уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в среднем на 20-60%, триглицеридов – на 10-20%, а уровень ХС ЛП высокой плотности (ЛПВП) повышают на 5-15%. Длительное (не менее 5 лет) применение статинов уменьшает частоту осложнений ИБС и других ССЗ на 25-40%. Гиполипидемический эффект при назначении статинов наступает через 2-3 нед от начала лечения, однако снижение сердечно-сосудистых осложнений проявляется не ранее чем через 6-9 мес [4, 11, 12].
В настоящее время отмечается ряд новых тенденций в применении статинов. Это касается расширения показаний к назначению статинов, более низких целевых уровней липидов и интенсивности режимов терапии. В соответствии с современными рекомендациями сахарный диабет (СД), симптомные атеросклеротические поражения сонных, периферических артерий, аневризма брюшного отдела аорты, 10-летний риск ИБС >20% по Фремингемской шкале уже рассматриваются как эквиваленты ИБС, что увеличивает популяцию пациентов, нуждающихся в терапии статинами [13, 14].
Согласно клиническим исследованиям REVERSAL и ASTEROID применение статинов в высоких дозах (аторвастатин 80 мг/сут и розувастатин 40 мг/сут) в течение 18-24 мес приводит к стабилизации процесса или регрессии атеросклероза в коронарных артериях [15, 16].
Максимальную суточную дозу статинов обычно назначают пациентам с очень высоким риском развития атеросклероза
и/или высокими уровнями общего ХС и ХС ЛПНП. Однако увеличение дозы статинов до максимально эффективной ограничено у некоторых категорий пациентов. Применение статинов в высокой дозе приводит к увеличению частоты развития таких побочных эффектов, как гиперферментемия, миопатия, рабдомиолиз. К тому же риск развития побочных эффектов повышается в случае назначения статинов в сочетании с некоторыми медикаментозными средствами, а также при паренхиматозных заболеваниях печени [5, 12].
- Гиперферментемия при лечении статинами – это норма или патология?
Созданная по инициативе Национальной липидной ассоциации США экспертная группа ведущих специалистов в области гепатологии, нефрологии, неврологии и патофизиологии мышечной ткани после анализа результатов исследований с применением статинов [17, 18] пришла к выводу, что повышение уровней ланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) является дозозависимым классовым эффектом статинов. Повышение трансаминаз >3 верхних границ нормы, обычно бессимптомное и преходящее, наблюдается при лечении статинами в терапевтических дозах у <1% больных, в максимальных дозах (80 мг/сут аторвастатина) или при комбинации с эзетимибом – у 2,3% больных и не зависит от степени снижения ЛПНП [19-24]. С другой стороны, имеются данные о том, что повышение трансаминаз наблюдается при лечении всеми дозами всех разрешенных к применению статинов [19, 20, 25-30], а в 70% случаев происходит спонтанное снижение повышенных трансаминаз у пациентов, продолжающих принимать статины [22, 24, 31, 32].
Менее обоснованным является положение об отсутствии связи повышения трансаминаз с развитием повреждения печени и нарушением ее функции. Однако трудно согласиться с мнением некоторых авторов, что изолированное повышение трансаминаз без увеличения билирубина не является проявлением повреждения печени [33-35].
Известно, что в случае повышения трансаминаз при назначении статинов более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы их прием следует временно отменить и контролировать уровень ферментов 1 раз в неделю.
Что же следует рекомендовать больному, если уровень трансаминаз повысился только в 1,5-2 раза? Некоторые авторы предлагают продолжать назначение статинов под контролем функции печени и считают, что уровень трансаминаз нормализуется самостоятельно [36]. Кстати, гипербилирубинурия, повышение активности щелочной фосфатазы считаются уже достаточным основанием для прекращения статинотерапии. Возможно, дополнительная гепатопротекторная терапия, обладающая этиопатогенетическими свойствами, способствовало бы стабильному проведению статинотерапии без побочных реакций.
Кроме того, в отличие от рандомизированных клинических исследований с включением тщательно отобранных пациентов без значимых сопутствующих заболеваний в реальной клинической практике терапию статинами необходимо назначать пациентам с различными сопутствующими заболеваниями: ожирением, СД, неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), многокомпонентной фармакотерапией, пациентам пожилого возраста [37-41]. Поэтому необходимо выяснять причину гиперферментемии и назначать соответствующее лечение.
Большое практическое значение имеет вопрос о необходимости рутинного мониторинга трансаминаз при терапии статинами. Согласно действующим рекомендациям следует определять трансаминазы исходно, затем через 6 и 12 нед после начала терапии статинами, а также при повышении дозы, в начале комбинированной гиполипидемической терапии и периодически впоследствии [37].
Необходимо отметить, что одним из отрицательных последствий рутинного мониторинга печеночных ферментов может стать необоснованный отказ от терапии статинами у пациентов высокого риска при обнаружении изолированного повышения трансаминаз. В данном случае очень важен контакт пациента и врача. Следует уделять внимание жалобам пациента на симптомы желтухи, недомогание, слабость, сонливость как возможным проявлениям гепатотоксичности. Для более точной диагностики поражения печени необходимо определение фракций билирубина в дополнение к гиперферментемии. При подтверждении поражения печени терапию статинами отменяют и устанавливают причину.
Нужно учитывать, что препараты группы статинов метаболизируются с участием изоферментов 3А4 и 2С9 системы цитохрома в печени. Конкурентное связывание фермента препаратами, метаболизм которых также осуществляется теми же изоферментами, ведет к повышению концентрации статинов в плазме крови и усилению их токсических влияний. Изофермент цитохрома 3А4 участвует в метаболизме таких препаратов, применяемых у кардиологических больных, как лидокаин, фелодипин, нифедипин, верапамил, варфарин, а 2С9 – атенолола, диклофенака, варфарина. В случае сочетания с указанными препаратами назначают минимальную дозу статинов и не реже 1 раза в месяц контролируют уровень печеночных ферментов и креатинфосфокиназы в крови [3, 42].
- Каковы причина и последствия заболевания печени при статинотерапии?
Наибольшее клиническое значение имеет вопрос о связи терапии статинами со значимым нарушением функции печени или печеночной недостаточностью (ПН). До сих пор случаи развития ПН на фоне терапии статинами единичны – 1-1,14 случая на 1 млн человеко-лет. В общей популяции больных, не принимающих статины, риск развития острой ПН сопоставим с представленными данными, что позволяет предположить отсутствие прямой ассоциации ПН с приемом статинов. Развитие ПН может быть проявлением идиосинкразии или аутоиммунных заболеваний печени, спровоцированных приемом статинов [24-26]. Однако имеются данные, основанные на мнениях экспертов и результатах неконтролируемых исследований, свидетельствующие об увеличении при терапии статинами частоты случаев развития ПН и связанных с ней частоты трансплантации печени и преждевременной смерти.
- Как часто поражается печень у больных ИБС?
Нередко у больных ИБС и дислипидемией выявляют поражение паренхимы в результате метаболических заболеваний печени, в частности НАСГ, который развивается у больных, не употребляющих алкоголь в дозах, достаточных для повреждения печени. НАСГ часто диагностируют при СД 2 типа (5%), избыточной массе тела (83%), гиперлипидемии (50%) [43, 44].
Имеются данные, что у 72% больных с ИБС в сочетании с СД 2 типа диагностируют НАСГ, что требует своевременного патогенетического лечения гепатопротекторными препаратами [45]. У больных с кардиоваскулярной патологией, распространенным атеросклерозом, дислипопротеинемией в 90% случаев выявляется жировая инфильтрация печени с элементами фиброза, которая, по мнению авторов, является предстадией стеатогепатита [46]. С другой стороны, гиперлипидемию (гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или их сочетание) часто отмечают при НАСГ – в 20-81% случаев [47, 48]. Хотя это заболевание обычно протекает доброкачественно и бессимптомно, прогрессирование отмечают почти в половине случаев, а не менее чем у 1/6 больных развивается цирроз печени. При поражении паренхимы печени и повышении уровня печеночных ферментов длительный прием статинов в максимальных дозах, позволяющих достичь целевого уровня общего ХС и ХС ЛПНП, практически неосуществим [49, 50].
- Как проводить статинотерапию пациенту с ИБС и поражением печени?
С учетом выявляемой частоты поражений печени у больных с дислипидемией и ИБС вопрос о проведении длительной статинотерапии является достаточно актуальным. Сегодня имеется множество работ, как подтверждающих эффективность примения статинов при НАСГ [51-53], так и доказывающих обратное [54], но во всех работах подчеркивается целесообразность сочетания статинов с препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Уже доказано, что применение статинов на фоне НАСГ может вызывать прогрессирование морфологических изменений печени и у 16,6% больных приводит к развитию лекарственных поражений печени [54]. УДХК оказывает положительное влияние на биохимические показатели цитолиза и холестаза при НАСГ [55, 56].
Синтетическую УДХК начали применять с середины прошлого века как препарат, вызывающий денатурацию желчи и растворение мелких желчных камней. В последующие десятилетия было выявлено положительное влияние УДХК на функциональное состояние печени при многих первичных заболеваниях органа, а также при других болезнях, вызывающих вторичное повреждение печеночной паренхимы.
УДХК обладает многими свойствами, основанными на многочисленных механизмах действия, включающих антихолестатический, цитопротекторный, гипохолестеринемический, литолитический, иммуномодулирующий, антиапоптотический эффекты [57, 58].
Антихолестатическое действие препарата основано на подавлении секреции токсичных желчных кислот и их всасывания в подвздошной кишке и, следовательно, выведении их из организма. Цитопротекторный эффект УДХК обусловлен улучшением текучести фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстановлением структуры клеток и защитой их от повреждения [57, 58].
Гипохолестеринемический эффект проявляется снижением синтеза холестерина в организме, уменьшением его секреции в желчь и угнетением абсорбции холестерина в кишечнике [57, 58].
Литолитическое действие УДХК объясняется снижением литогенных свойств желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами ХС, повышением содержания в желчи желчных кислот, предупреждением образования и растворением желчных камней [57, 58].
Иммуномодулирующий эффект препарата заключается в снижении синтеза иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA), уменьшении экспрессии антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, предотвращении активации цитотоксических Т-лимфоцитов, уменьшении продукции аутоантител и снижении иммунопатологических реакций. Доказано, что УДХК препятствует активации экспрессии молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и продукции провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 2, 6, γ-интерферона) [57, 58].
Суть антиапоптотического эффекта УДХК – снижение концентрации ионизированного Са2+ в клетках, что ведет к блокаде выхода цитохрома С из митохондрий и предотвращает активацию каспаз и, соответственно, апоптоз гепатоцитов. В экспериментальных моделях показан ингибирующий эффект УДХК на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения [57, 58].
Описываются также антиоксидантные свойства, влияние на метаболизм простагландинов и жирных кислот, регенерацию печени при приеме УДХК. Эти эффекты связывают с воздействием на систему цитокинов [57, 58].
- Какова доказательная база по клинической эффективности УДХК у больных ИБС и дислипидемией?
В 1999 г. в Хельсинкском университете провели клиническое исследование влияния УДХК на эндотелиальную функцию сосудов. Была выдвинута гипотеза, что у больных ИБС УДХК должна обладать вазодилатирующими свойствами вследствие гиполипидемического и противовоспалительного эффектов. С помощью плетизмографии при введении ацетилхолина была показана дилатация артерии предплечья на 27% в группе больных, получавших в течение 6 нед УДХК, по сравнению с 22% в группе плацебо (р=0,016) [59].
Рандомизированное проспективное исследование R. Cabezas Gelaber (2004), включавшее 48 пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином, показало, что одновременный прием симвастатина (20 мг/сут) и УДХК (250 мг/сут) в течение 4 мес оказался более эффективным в снижении уровней ХС ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с приемом только симвастатина в дозе 40 мг/сут (118,8±8,6 vs 154,8±12,2 соответственно; p=0,0034) [60].
Следует отметить, что добавление УДХК больным, получавшим аторвастатин в дозе 20 мг/сут, привело к значительно более выраженному снижению уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с аторвастатином в дозе 40 мг/сут (94,6±6,1 vs 138,7±9,0 соответственно; p=0,0037).
Результаты исследования продемонстрировали эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК в лечении пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, первоначально не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином. Авторы отметили, что добавление УДХК в дозе 250 мг/сут позволило снизить дозу статинов в 2 раза и добиться выраженного гиполипидемического эффекта [60].
В 2007 г. белорусские ученые изучали функциональное состояние печени больных ИБС в сочетании с НАСГ, получавших гиполипидемическую терапию статинами и УДХК в течение месяца. При добавлении УДХК к аторвастатину в дозе 10 мг/сут у больных с НАСГ и хроническими формами ИБС было выявлено снижение общего ХС на 9,5%, триглицеридов (ТГ) на 21%, ХС ЛПНП – на 11,2%, повышение ХС ЛПВП – на 2,3% на фоне снижения активности АСТ на 13% и АЛТ на 5,6% по сравнению с больными, получавшими только статин [61].
У больных с вирусными хроническими гепатитами В или С, получавших в течение 3 мес УДХК, было отмечено, что на протяжении 2-3 нед уменьшаются клинические проявления заболевания (астенодепрессивного и диспептического синдромов). Тенденцию к снижению активности щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ выявили в первые 2 нед лечения; к концу 3-го мес применения препарата показатели достоверно снизились по сравнению с исходными. Авторы получили к концу исследования изменения в липидном спектре крови: ХС ЛПНП снизился на 9,8%, ХС ЛПВП увеличился на 20,3%. Помимо исследования ферментов печени и липидного спектра крови были изучены также изменения перекисного окисления липидов. Полученные исследователями результаты позволяли делать вывод о влиянии УДХК на метаболизм ХС, синтетические процессы в печени и детоксикационную функцию печени [57].
В нашем исследовании была показана эффективность применения УДХК у больных ИБС и НАСГ, получавших гиполипидемическую терапию аторвастатином 10 мг и УДХК 12-13 мг/кг в течение 3 мес. Было отмечено снижение общего ХС на 23-24%, ТГ – на 40-41%, ХС ЛПНП – на 35-36%, ХС ЛП очень низкой плотности (ОНП) – на 25%, индекса атерогенности (ИА) – на 13-14%, а также повышение ХС ЛПВП на 42% на фоне значительного снижения активности АЛТ (на 56%) по сравнению с больными, которые получали только статинотерапию [49].
При исследовании эффективности комбинации УДХК (12-13 мг/кг) и аторвастатина (10 мг) у больных ИБС, СД 2 типа и НАСГ в течение 1 года было выявлено дополнительное снижение показателя активности системного воспаления С-реактивного белка – на 36%, ХС ЛПОНП – на 13%, ХС ЛПНП – на 19%, ТГ – на 19%, ИА – на 12%, а уровень ХС ЛПВП повысился на 25% на фоне снижения активности АСТ и АЛТ на 23 и 27% соответственно по сравнению с контрольной группой. В отношении толщины комплекса интима-медиа (КИМ) при дуплексном сканировании общих сонных артерий следует отметить уменьшение этого показателя уже через 6 мес от начала лечения комбинацией УДХК и статина, в то время как в контрольной группе КИМ оставалась без изменений и спустя год [45].
При применении комбинации УДХК и симвастатина 20 мг в течение 3 мес общий ХС дополнительно был снижен на 10%, ТГ – на 16%, ХС ЛПНП – на 15,5%, ХС ЛПОНП – на 11,7%, уровень ХС ЛПВП повысился на 10,6%, ИА – на 4,4% по сравнению с больными, которые получали только статин.
- Каково теоретическое обоснование кардиопротекторного эффекта УДХК?
В работе L. Ignaro (получившего Нобелевскую премию за открытие NO в организме) и соавт. показано, что NO является одним из производных УДХК. То есть можно предположить, что именно данным фактом и обусловливается дополнительный кардиопротекторный эффект препарата [65]. Кроме того, доказано, что УДХК также обладает антиапоптотическими, противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [68-70], что приобретает особое значение при развитии эндотелиальной дисфункции у больных с ИБС.
В исследовании in vitro в отделении экспериментальной хирургии Миннесотского университета было показано, что дополнительное введение тауроурсодезоксихолевой кислоты – тауринового конъюгата УДХК – способствовало уменьшению зоны некроза при остром инфаркте миокарда вследствие антиапоптотического эффекта [68]. В модели острого ишемического инсульта были показаны нейропротекторные свойства тауроурсодезоксихолевой кислоты вследствие ингибирования митохондриальной мембранной проницаемости. Авторы предполагают эффективность данного препарата in vivo, что способствовало бы клиническому эффекту как при остром, так и при хроническом повреждении мозга [68].
Было выявлено снижение апоптоза (вследствие уменьшения секреции цитохрома С из митохондриального пространства в цитозоль) при повреждении митохондриальной проницаемости в группе мышей линии Вистар, которые получали УДХК (4,8 vs 11,8% в контрольной группе; р<0,001) и уменьшение зоны некроза (22,1 vs 46,4%; р<0,001). Таким образом, был выявлен кардиопротекторный эффект УДХК при реперфузии миокарда [69].
В ходе изучении влияния УДХК на реперфузионное повреждение миокарда в модели изолированного сердца по Лангендорфу было доказано уменьшение выделения лактатдегидрогеназы и возобновление сократительной функции миокарда при применении УДХК [70].
Таким образом, растет число работ, подтверждающих гиполипидемическую активность УДХК в эксперименте и в клинике [62-67], что является весьма ценным для разработки новых методов гиполипидемической коррекции и проведения больших многоцентровых исследований по данному вопросу.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (416), жовтень 2017 р.