8 листопада, 2017
Сучасні можливості медикаментозного лікування хворих з нейроендокринними пухлинами
За даними погоджувальних рекомендацій Європейського товариства з вивчення нейроендокринних пухлин (ENETS)
Функціонуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози
Панкреатичні нейроендокринні пухлини (П-НЕП) представлені як функціонуючими пухлинами, так і новоутвореннями без певної функціональної активності.
Функціонуючі П-НЕП поділяються на дві групи: найчастіше трапляються інсулінома й гастринома і так звані рідкісні функціонуючі П-НЕП.
Гастринома зазвичай локалізується в дванадцятипалій кишці (ДПК) або підшлунковій залозі, секретує гастрин і є причиною синдрому Золлінгера – Еллісона.
Останній характеризується гіперсекрецією соляної кислоти, що виявляється резистентним виразковим ураженням ДПК і гастроезофагеальною рефлюксною хворобою.
Контроль гіперсекреції соляної кислоти
Гіперсекреція соляної кислоти потребує тривалого ретельного контролю всіх пацієнтів із синдромом Золлінгера – Еллісона для профілактики пептичних ускладнень. Інгібітори протонної помпи (ІПП) є препаратами вибору; дослідження продемонстрували ефективність усіх препаратів цієї групи.
Пероральні Н2-блокатори ефективні у великих дозах і в разі збільшення кратності застосування. За неможливості перорального прийому (у момент хірургічного лікування) внутрішньовенні форми ІПП є препаратом вибору, безперервна інфузія Н2-блокаторів також ефективна, проте потребує великих доз. Пролонговані аналоги соматостатину (АСС) також ефективні у контролі гіперсекреції шлункового соку, проте в цьому разі для пацієнтів із синдромом Золлінгера – Еллісона вони не рекомендовані, що пов’язано з простотою й ефективністю перорального застосування ІПП.
Інсуліноми
Оскільки переважна більшість пацієнтів з інсуліномою виліковуються хірургічно, медикаментозне лікування використовується в передопераційному періоді для контролю глікемії, а також у неоперабельних пацієнтів з поширеними метастазами або в разі відмови хворого від операції. Передопераційним пацієнтам, неоперабельним хворим, крім частого дробленого харчування і внутрішньовенного введення глюкози, необхідна медикаментозна підтримка для контролю глікемії. За резистентних гіпоглікемічних станів ефективні кортикоїди (преднізолон).
У хворих з позитивними за результатами ІГХ рецепторами до соматостатину 2-го типу контроль глікемії успішно досягається застосуванням октреотиду й ланреотиду, однак цей метод неефективний для всіх інших пухлин, що характеризуються відсутністю зазначених рецепторів. За даними деяких спостережень, може бути успішно застосований інтерферон-α. Невелика кількість спостережень за хворими на злоякісні інсуліноми показали ефективність інгібіторів mTOR-кінази (еверолімус, рапаміцин) у контролі секреції інсуліну і гіпоглікемії.
Рідкісні панкреатичні пухлини
Контроль симптомів гіперпродукції гормонів є вкрай важливим, оскільки вона може стати основною причиною смерті хворих. Наразі контроль гіперпродукції гормонів досягається здебільшого завдяки використанню комбінації медикаментозних, хірургічних і радіологічних методів.
Аналоги соматостатину та інтерферон ефективні в симптоматичному лікуванні П-НЕП, а також їх рідкісних форм. Симптоматична ремісія не завжди пов’язана зі зниженням рівня гормонів: як відомо, АСС безпосередньо впливають на периферичні органи-мішені та виявляють антипроліферативну дію за наявності П-НЕП. Симптоматична терапія АСС повинна починатися із застосування короткодіючих форм (октреотид 100 мкг підшкірно 2-3 рази на день) протягом 1-2 днів з титруванням дози за клінічним ефектом. Потім пацієнт може бути переведений на пролонговані форми, що характеризуються поступовим вивільненням діючої речовини (ланреотид SR® внутрішньом’язово, ланреотид Аутожель® підшкірно кожні 4 тижні). Інтерферон також успішно застосовується в симптоматичній терапії пацієнтів з пухлинами, що мають невисоку проліферативну активність, однак результати його застосування, порівняно з АСС, вивчені менше.
Продемонстровано ефективність інтерферону в лікуванні хворих з пухлинами, що секретують вазоінтестинальні пептиди й не відповідають на АСС, а також в окремих випадках комбінування його з АСС, коли ізольоване застосування не забезпечувало належного симптоматичного контролю. Проте ці дані потребують підтвердження в контрольованих дослідженнях.
Аналоги соматостатину ефективні в симптоматичному лікуванні пацієнтів з рідкісними формами функціонуючих П-НЕП, особливо з пухлинами, що секретують вазоінтестинальні пептиди, глюкагономами, соматоліберинпродукуючими пухлинами.
Медикаментозне лікування поширених метастатичних функціонуючих П-НЕП
Аналоги соматостатину ефективні в групі хворих з повільно прогресуючими пухлинами, що характеризуються низькою проліферативною активністю, НЕП панкреатичного або дуоденального походження (G1). Дані ретроспективних і проспективних нерандомізованих досліджень за участю понад 500 хворих свідчать про те, що АСС дають антипроліферативний ефект за наявності карциноїдів шлунка в людей і тварин. Два проспективні рандомізовані дослідження показали, що використання до первинного прогресування захворювання АСС й інтерферонів (окремо або в комбінації) забезпечує антипроліферативний ефект у лікуванні хворих з метастатичними гастроентеропанкреатичними НЕП.
Хіміотерапія рекомендована за наявності П-НЕП будь-якої локалізації. Системна цитотоксична терапія показана хворим з неоперабельними прогресуючими метастазами в печінці високодиференційованих П-НЕП. Застосування радіотаргетної терапії може бути розглянуто при функціонуючих і гормонально-неактивних П-НЕП незалежно від локалізації первинного вогнища. Можливості таргетної терапії включають еверолімус і сунітініб, роль яких у терапії хворих з прогресуючими поширеними П-НЕП продовжує обговорюватися. Первісне призначення таргетного препарату не рекомендоване, однак у багатьох країнах розглядається як один з варіантів лікування пацієнтів з прогресуючими П-НЕП. Більшості хворих попередньо проводять системну терапію, як правило, із застосуванням хіміопрепаратів.
Поширене захворювання часто супроводжується виникненням рефрактерності до симптоматичної терапії (АСС, інтерферону), внаслідок чого контроль гіперсекреції гормонів ускладнюється. Для гастрином це явище невластиве, оскільки ІПП здійснюють симптоматичний вплив за будь-якої поширеності пухлини. Розвиток лікарської рефрактерності є показанням до застосування емболізації, хіміоемболізації, радіочастотної абляції, радіотаргетної терапії або циторедуктивних хірургічних втручань. У разі застосування зазначених методів поліпшення симптомів досягається у 40-80% хворих. Раннє використання комбінації АСС й інтерферонів для досягнення антипроліферативного ефекту не показане.
Нейроендокринні пухлини печінки та метастатичне ураження
Нейроендокринні неоплазії, особливо кишечнику й підшлункової залози, на етапі первинної діагностики часто мають метастази. Ідентифікація метастатичного захворювання є вкрай важливим прогностичним фактором.
Застосування АСС є стандартом медикаментозної терапії пацієнтів з функціонуючими НЕП будь-якого відділу. Інтерферон-a також може розглядатися в рамках контролю симптомів у деяких пацієнтів, наприклад, коли АСС погано переносяться. Він часто використовується в терапії другої лінії через менш сприятливий профіль токсичності, але має додаткову цінність як супутня терапія пацієнтів з карциноїдним синдромом, який не контролюється монотерапією АСС.
Украй важливим є контроль симптомів гормональної гіперпродукції до проведення конкретних протипухлинних лікувальних заходів (хірургічних або локальних) у пацієнтів з метастатичним процесом у печінці та/або іншими віддаленими метастазами.
У 70-90% випадків АСС (октреотид, ланреотид) є ефективними в лікуванні хворих з карциноїдним синдромом або іншими клінічними синдромами, пов’язаними з гіперсекрецією при рідкісних П-НЕП. Октреотид і ланреотид вважаються однаково ефективними для контролю сукупності симптомів і схвалені для антисекреторної терапії в Європі. Стандартна доза препаратів тривалої дії – октреотид 20-30 мг / 4 тижні, ланреотид Аутожель® 90-120 мг / 4 тижні.
Дози адаптовані до індивідуальних потреб і залежать від пухлинної маси. Як правило, ефективною є профілактична терапія АСС перед оперативним втручанням або застосуванням локорегіонарної терапії (введення внутрішньовенне у вигляді болюса та/або перфузії в 50-100 мкг/год). Інтерферон-a використовується в дозі 3-5 млн МО на ін’єкцію підшкірно тричі на тиждень. Пегільований інтерферон альфа‑2а ще не затверджений для використання в лікуванні пацієнтів з НЕП. Інші специфічні методи лікування призначаються відповідно до первинної пов’язаної гіперсекреції.
Симптоми гіперсекреції часто зустрічаються у функціональних пухлинах з метастазами в печінці. Контроль цих симптомів є обов’язковим, і АСС (із застосуванням або без застосування інтерферону) високоефективні в цьому. Для досягнення симптоматичного полегшення може знадобитися локорегіонарна терапія. Профілактику карциноїдного кризу слід проводити до хірургічних або інших втручань з використанням адекватних доз АСС (введення внутрішньовенне, болюсно). Eверолімус і радіонуклідна терапія пептидних рецепторів ефективні в лікуванні пацієнтів з гіпоглікемією при метастатичній інсуліномі й рекомендуються в разі неможливості застосування стандартних методів лікування.
Протипухлинна ефективність АСС здається слабкою при оцінці рівня об’єктивної відповіді пухлини (у <10% випадків навіть при використанні високих доз), однак стабілізація захворювання досягається на рівні 50-60%. Антипроліферативний ефект октреотиду був доведений у дослідженні PROMID у пацієнтів з метастатичними НЕП середніх відділів шлунково-кишкового тракту. Медіана часу до прогресування пухлини склала 14,3 міс на тлі октреотиду і 6,0 міс у групі плацебо. Виходячи з цих результатів, використання АСС рекомендується для антипроліферативних цілей у функціонуючих і нефункціонуючих пухлинах середнього відділу первинної кишки. АСС – рекомендована терапія першої лінії за наявності нефункціонуючих прогресуючих НЕП тонкої кишки (G1).
Така терапія може розглядатися для пацієнтів, які раніше не отримували лікування, пацієнтів з метастатичним захворюванням без попереднього періоду спостереження при прогресуючій пухлині. Проте досі не з’ясовано, чи є індивідуальна вигода щодо поліпшення прогнозу і збільшення виживаності, якщо лікування розпочато раніше, порівняно зі стратегією «спостереження та очікування» до прогресування пухлини. Не існує даних щодо впливу раннього застосування АСС на показники виживаності. Хворим з високою пухлинною масою може знадобитися рання додаткова або альтернативна терапія, а більш агресивний ріст пухлини може потребувати альтернативного підходу до лікування. Оцінювання проводиться переважно в разі наявності НЕП середнього відділу первинної кишки морфологічної градації G1, даних про ефективність АСС при НЕП морфологічної градації G2 недостатньо.
Рекомендована доза октреотиду ЛАР для антипроліферативних цілей становить 30 мг внутрішньом’язово. Октреотид і ланреотид можуть бути корисні в лікуванні інших підгруп пацієнтів з повільно прогресуючою низькодиференційованою НЕП (G1) підшлункової залози та НЕП гастродуоденального походження, і їх застосування підтверджено даними ретроспективних і проспективних досліджень.
Антипроліферативний ефект доведений у групі пацієнтів з НЕП шлунка, але щодо випадків метастатичних процесів у печінці дані недоступні. Не рекомендовано використовувати АСС замість резекції метастазів печінки та/або локорегіонарної терапії, якщо ці лікувальні заходи є можливими.
Ремісія пухлини при лікуванні інтерфероном – рідкісне явище (~11%), проте стабілізація захворювання спостерігається у 40-50% пацієнтів. Терапія інтерфероном-a однаково ефективна для контролю росту функціонуючих та нефункціонуючих пухлин.
Нейроендокринні пухлини товстого кишечнику
Карциноїдний синдром не є характерним для пацієнтів з колоректальними НЕП. Біотерапія АСС ефективна щодо асоційованих клінічних синдромів, зумовлених гіперпродукцією та секрецією гормонів при карциноїдному синдромі, і має доведену ефективність у пацієнтів з метастатичними НЕП тонкого кишечнику. Наразі існують лише обмежені дані, що дозволяють припустити використання АСС як протипухлинних агентів у лікуванні хворих з нефункціонуючими колоректальними НЕП.
Системна хіміотерапія є рідкісним показанням для НЕП ступеня морфологічної градації G1 або G2. Для прогресуючого захворювання найчастіше використовується стрептозотоцин у поєднанні з 5-фторурацилом ± доксорубіцин, але об’єктивна відповідь спостерігається у <25% пацієнтів. У новітніх дослідженнях продемонстрована ефективність інгібіторів ангіогенезу або інгібіторів mTOR-кінази. Може бути розглянута схема на основі темозоломіду.
Ефективність системної хіміотерапії найкраще виявляється у пацієнтів з низькодиференційованими нейроендокринними карциномами, пухлинами ступеня морфологічної градації G3. Системна хіміотерапія показана для застосування в лікуванні хворих з нейроендокринними карциномами, пухлинами G3, але в разі наявності колоректальних НЕП G1 і G2 хіміотерапія відіграє незначну роль.
Підготувала Катерина Котенко
Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.