11 листопада, 2017

Актуален пересмотр критериев для участия онкологических больных в международных клинических исследованиях

Использование критериев включения в клинические испытания необходимо для отбора потенциальных участников и повышения безопасности проводимого исследования. Тем не менее ряд экспертов считают, что современные критерии для больных с онкологической патологией являются слишком строгими, что приводит к ограничению количества потенциальных претендентов на участие в исследовательских программах. В октябре текущего года онлайн опубликованы результаты анализа, цель которого – оценить критерии включения для участия в исследованиях больных со злокачественными новообразованиями и предложить возможные варианты их расширения. Для оценки существующих требований были проанализированы протоколы клинических исследований, представленные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) в 2015 г.

В общей сложности были проанализированы 297 протоколов клинических исследований. Из них 293 – исследования с участием пациентов онкологического профиля и 4 – исследования безопасности новых лекарственных средств у здоровых участников. Наибольшее количество протоколов – 107 (36,0%) – касались пациентов с различными солидными опухолями, в том числе распространенными злокачественными новообразованиями.

Почти все протоколы предусматривали необходимость проведения лабораторных тестов функции внутренних органов, результаты которых использовались в качестве критериев включения (рис. 1). Конкретные требования к лабораторным исследованиям в разных протоколах отличались. Например, в большинстве протоколов требовалась оценка абсолютного количества нейтрофилов (АКН), причем в разных исследованиях в качестве критерия включения указывались разные значения: чаще всего АКН ≥1500/мкл, реже, но достаточно часто, АКН ≥1000/мкл либо в диапазоне от ≥500/мкл до ≥2500/мкл.

В зависимости от типа заболевания некоторые требования могут отличаться (например, в некоторых исследованиях при гематологических злокачественных новообразованиях заболевания могут приводить к ухудшению функции костного мозга), однако в анализируемых протоколах наблюдались существенные отличия в требованиях к исследованиям при одном и том же заболевании. Вариативность требований к приемлемости лабораторных показателей в исследованиях, посвященных лечению одного и того же заболевания, указывает на то, что критерии включения в некоторые из них можно сделать менее жесткими.

Из всех проанализированных протоколов в 284 (95,6%) необходимо было оценивать функциональный статус (ФС) пациента. Кроме того, 178 (60%) протоколов предусматривали, что ФС по критериям Восточной онкологической кооперативной группы (ECOG) должен составлять 0 или 1 либо эквивалентное значение оценки ФС по Карнофски ≥70% или Лански. В 104 протоколах (35%) требовалось, чтобы ФС по ECOG составлял от 0 до 2 или в эквиваленте оценки ФС по Карнофски ≥60%. Два протокола включали пациентов с ФС по ECOG от 0 до 3. Из 297 онкологических протоколов 158 (53,2%) указали достаточную ожидаемую продолжительность жизни в качестве обязательного требования, в том числе 154 протокола с включением взрослых пациентов и четыре протокола исследований с включением детей.

Многие пациенты с дисфункцией органов были исключены из клинических испытаний. В большинстве исследований требовалась адекватная функция органов, однако в определениях адекватной функции органов наблюдалась большая вариативность. Хотя определенные значения были наиболее распространенным стандартом для признания функции органа адекватной, использовались разные стандарты и широкий спектр требований.

Большинство протоколов исключали пациентов с метастазированием в головной мозг, а 47% исследований – пациентов, ранее получавших лечение по поводу метастазов этой локализации. Однако исключение этой категории больных может не отражать реальную популяцию пациентов вне исследования. Например, метастазы в головном мозге развиваются у 25% больных раком легкого, а также у 10-16% больных с IV стадией рака грудной железы (РГЖ). Метаанализ 413 исследований с участием больных немелкоклеточным раком легкого показал, что только в 41% из них разрешено включение пациентов, ранее получавших лечение по поводу метастазов в головном мозге, а 14 (19%) – исключали любую возможность участия пациентов с этим типом метастазирования в анамнезе.

Диагноз ВИЧ-инфекции или синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) – еще одна сопутствующая патология, являющаяся традиционным критерием исключения пациентов из онкологических клинических испытаний. Среди проанализированных протоколов 250 (84,2%) исключали пациентов с выявленными или активными ВИЧ-инфекцией или СПИДом. Только 5 протоколов (1,7%) допускали включение ВИЧ-положительных пациентов. Хотя ранее пациенты с диагнозом ВИЧ/СПИД исключались из клинических испытаний из-за низкой ожидаемой продолжительности жизни, в настоящее время это не соответствует действительности. Современная антиретровирусная терапия значительно улучшила ожидаемую продолжительность жизни и общее состояние пациентов с ВИЧ – лица, имеющие доступ к лечению, будут жить десятилетиями.

Еще одной возможной областью расширения критериев отбора является РГЖ у мужчин, который составляет приблизительно 0,7% от всех впервые диагностируемых случаев рака этой локализации. Из-за редкой распространенности в мире проведено всего несколько исследований, посвященных лечению РГЖ у мужчин. Кроме того, в большинство клинических испытаний, посвященных РГЖ, включают только женщин, лишь примерно в 1/3 всех исследований протоколы допускали включение мужчин. Отсутствие научных данных и вариантов клинических испытаний для пациентов мужского пола с РГЖ подчеркнуто авторами исследования и экспертами

Американской ассоциации клинических онкологов (ASCO). В проанализированных протоколах за 2015 г. десять исследований, посвященных лечению больных РГЖ, допускали участие только женщин и лишь 4 – и мужчин, и женщин. Очень актуален вопрос о расширении права на участие мужчин во всех клинических испытаниях, посвященных данному заболеванию, в том числе проведение отдельных исследований с участием только больных РГЖ мужского пола.

На основании полученных результатов авторы делают вывод о том, что существующие критерии для участия больных злокачественными новообразованиями в клинических исследованиях сужают популяцию потенциальных участников, ограничивая их включением пациентов с низким риском прогрессирования. Авторы анализа обсудили потенциальные возможности расширения критериев включения с целью участия большего количества больных онкологического профиля.

Первым вариантом пробного дизайна исследования с расширенными критериями включения является рандомизированное клиническое испытание (РКИ), в котором участвуют пациенты, включенные по ограничивающим критериям (обозначенные международной аббревиатурой RElgPop), и пациенты с более высоким риском, включенные по расширенным критериям (обозначенные как ExpPop).

Хотя популяция intention-to-treat (ITT) будет состоять из всех зарегистрированных пациентов, модифицированная популяция ITT (MITT) будет включать только пациентов RElgPop. В ходе исследования будет использоваться иерархическое тестирование, и первичный анализ будет проводиться в популяции MITT с последующим анализом, проводимым в популяции ITT. Если размер выборки адекватен и гипотеза обоснованна, результаты в расширенной популяции также могут быть проанализированы отдельно.

Подобный дизайн позволяет рассматривать проблемы гетерогенной популяции пациентов, поскольку первичный анализ проводится у пациентов с более строгими требованиями к включению, но дополнительный анализ позволяет получить данные о безопасности и эффективности лечения у всех участников исследования. Ожидается, что доля пациентов с RElgPop будет больше, чем ExpPop (например, 80: 20%), а первичная гипотеза, ошибки I и II типа, а также количество событий для окончательного анализа будут основаны на результатах для ограниченной целевой группы пациентов (MITT).

Второй вариант пробного дизайна с расширенными критериями включения – это одновременное проведение РКИ у больных, включенных по ограничивающим критериям, а также зачисление отдельной когорты пациентов с более высоким риском по расширенным критериям (исследование без контрольной группы). Популяция ITT будет состоять только из пациентов, включенных по ограничивающим критериям, данные по обеим группам будут анализироваться отдельно. Описательная статистика будет представлена для когорты пациентов, включенных в исследование по расширенным критериям.

Этот метод обеспечивает безопасность и эффективность получения информации, касающейся популяции пациентов более высокого риска, хотя и не влияет на результаты РКИ у пациентов, включенных по обычным (ограничивающим) критериям. Однако интерпретация токсических событий, особенно смертельных случаев, в расширенной группе может быть затруднена из-за отсутствия контрольной группы для сравнения. Поэтому первый вариант пробного дизайна может быть более предпочтительным.

Расширение критериев включения позволит не только отразить истинные характеристики онкологических пациентов, с которыми специалисты взаимодействуют в условиях реальной клинической практики, но и повысит шансы больных на участие в клинических исследованиях и, как следствие, они смогут получить доступ к новым исследуемым препаратам.

По материалам: Jin S., Pazdur R., SridharaShow R. et al. Re-evaluating eligibility criteria for oncology clinical trials: analysis of investigational new drug applications in 2015. Journal of Clinical Oncology. October 2, 2017.

Перевела с англ. Катерина Котенко

Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.