12 листопада, 2017

Тромбоцитопенія: інноваційні можливості лікування

На І Міжнародній конференції «Тромбоцитоз і гемостаз в онкології», яка відбулася 28-29 вересня у м. Києві, обговорювали питання своєчасної діагностики, профілактики та комплексної корекції порушень гемостазу на периопераційних етапах лікування онкологічних хворих. Інноваційним можливостям лікування тромбоцитопенії присвятив доповідь Андрій Маркін (кафедра педіатрії і неонатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького).

Загальна активність гемостазу у фізіологічних умовах підтримується збалансованою рівновагою антикоагулянтної та прокоагулянтної систем. Перший основний принцип гемостазу полягає в тому, що потенціал крові до згортання є в рази більшим, ніж потенціал до виникнення кровотечі.

Відомі три ключові етапи гемостазу: короткочасний спазм судин, судинно-тромбоцитарний гемостаз та коагуляційний гемостаз із залученням факторів згортання. Дефіцит тромбоцитів призводить до порушень у всіх ланках гемостазу, оскільки вазоконстрикція запускається та підтримується за рахунок вивільнення вазоактивних продуктів, таких як серотонін із активованих тромбоцитів. Тромбоцити є основними медіаторами первинного гемостазу, вони прикріплюються до пошкодженого ендотелію або субендотелію, що дає змогу утворити первинний гемостатичний тромбоцитарний тромб та запобігти крововтраті. Коагуляційний каскад відбувається на фосфоліпідній поверхні тромбоцита.

Таким чином, тромбоцити відіграють ключову роль у гемостазі, а також виконують інші функції, не пов’язані з гемостазом. До таких функцій належать вивільнення вазоактивних речовин, участь у запальних процесах, продукція цитокінів, взаємодія з нейтрофілами, участь у фагоцитозі та бактеріоцидна дія, а також участь в ангіогенезі

Як зазначив доповідач, поняття системного гемостазу вже застаріле, наразі гемостаз розглядають як локальне явище, тобто кожний орган має свій власний гемостаз із притаманними йому особливостями. Гемостаз відбувається по-різному в органах репродуктивної системи, нирках, головному мозку тощо, саме тому злоякісні неоплазії, залежно від їх локалізації, мають різну схильність до кровотечі та утворення тромбів.

Як відомо, тромбоцит утворюється з мегакаріоцита кісткового мозку, а основним стимулятором цього процесу є тромбопоетин. Серед інших колонієстимулювальних факторів, які беруть участь у регуляції мегакаріоцитопоезу, вирізняють інтерлейкіни (IL) — IL-3, IL-6, IL-11. Утворення тромбоцитів відбувається шляхом відшнурування від мегакаріоцита кластерів цитоплаз- ми, які згодом потрапляють у периферійну кров.

За патогенезом розрізняють три групи тромбоцитопеній. До першої належить зниження продукції тромбоцитів вна слідок ушкодження кісткового мозку при аплазії, дії медикаментів або утворення пухлини, вродженого дефекту або неефективного мегакаріоцитопоезу, пов’язаного з дефіцитом вітаміну В₁₂. Друга група включає підвищення дест рукції тромбоцитів, яка може мати неімунний (дисеміноване внутрішньосудинне згортання, HELLP- синдром) та імунний ґенез (ідіопатична тромбоцитопенія, СНІД тощо). До третьої групи віднесено секвестрацію тромбоцитів, що відбувається у випадку інфекції, системної запальної відповіді, синдрому подразненої кишки, пухлин, хвороб накопичення та патології еритроцитів.

При злоякісних неоплазіях наявні всі три патогенетичні ланки тромбоцитопенії – зниження продукції, підвищення руйнування та секвестрація тромбоцитів. Пригнічується утворення та дозрівання мегакаріоцитів, має місце токсичний вплив на них цитостатичних препаратів, також спостерігаються імунні процеси й порушення секвестрації. Методи лікування залежать від переважання тих чи інших патогенетичних ланок у конкретного онкологічного хворого.

Як підкреслив доповідач, слід враховувати також псевдотромбоцитопенію, яка є артефактом і, головним чином, пов’язана з наявністю антикоагулянтзалежних аглютинінів (IgA, IgM, IgG), які зв’язуються з тромбоцитарним рецептором ІІb/ІІ. Згідно з міжнародними рекомендаціями, тромбоцитопенія має бути підтверджена результатами як мінімум двох лабораторних аналізів, в ідеалі один з яких – це мікроскопія мазка крові.

Ризик кровотечі залежно від рівня тромбоцитів:

<20 × 10⁹/л – високий ризик виникнення спонтанної кровотечі;
20-50 × 10⁹/л – ризик виникнення спонтанної кровотечі низький, однак високий ризик при проведенні медичних процедур;
50-100 × 10⁹/л – ризик виникнення спонтанних кровотеч є мінімальним і можна виконувати більшість процедур.

Головною метою лікування пацієнтів з тромбоцитопенією є досягнення рівня тромбоцитів, який дозволить забезпечити достатній гемостаз, а не стандартного числа тромбоцитів, оскільки рівень тромбоцитів далеко не завжди відображає клінічний стан пацієнта.

Одним з основних методів лікування хворих на тромбоцитопенію є трансфузія тромбоконцентрату, яка має добре відомі недоліки (алоімунізація та ризик інфікування).

Серед інших методів боротьби з тромбоцитопенією – імуносупресивна терапія глюкокортикоїдами, цитостатиками, імуноглобуліном. Ситуативно використовують свіжозаморожену плазму, VІІ фактор згортання крові, у певних випадках проводять спленектомію.

Інноваційним підходом до корекції тромбоцитопенії є впровадження у клінічну практику тромбопоетину. Тромбопоетин є первинним регуляторним протеїном, що відіграє важливу роль у продукції тромбоцитів. Він синтезується у печінці, нирках, а також клітинами гладенької мускулатури. Рецептор до тромбопоетину c-MPL експресується на мегакаріоцитах і тромбоцитах. Кожний димер рецептора тромбопоетину містить два домени гомолога рецептора цитокінів, серед яких тромбо поетин зв’язується з дистальним, що, відповідно, призводить до активації рецептора.

Зв’язування тромбопоетина з його рецептором індукує активацію широкого спектра сигнальних шляхів. Найбільш відомими з них є сигнальні шляхи JAK и STAT, які сприяють росту клітин. Крім того, активація MAP-кіназного шляху потенціює дозрівання мега каріоцитів. Активуються також менш вивчені, але не менш важливі антиапоптичні шляхи. Зв’язування тромбопоетину призводить до мітозу, дозрівання та широкого спектра антиапоптичних ефектів у попередниках мегакаріоцитів та безпосередньо в мегакаріоцитах (D.J. Kuter, 2013).

Як правило, існує залежність між концентрацією тромбопоетину і кількістю тромбоцитів у периферійній крові – концентрація тромбопоетину в сироватці крові зростає, коли кількість тромбоцитів у периферійній крові знижується, і навпаки. Але ця закономірність простежується не завжди. При апластичній анемії є чітка кореляція – відсутність тромбоцитів призводить до збільшення рівня тромбопоетину, водночас за імунних тромбоцитопеній рівень тромбопоетину залишається нормальним при зменшеному рівні тромбоцитів.

Вперше тромбопоетин було штучно синтезовано у 1992 р., наразі існує дві його форми: рекомбінантний тромбопоетин людини та пегільований рекомбінантний мегакаріоцитарний фактор росту.

Емаплаг є першим в Україні рекомбінантним тромбопоетином людини, що дозволяє швидко відновити рівень тромбоцитів. Тривалість лікування, як правило, становить ≤14 діб, якщо досягнуто рівня тромбоцитів, достатнього для забезпечення нормального згортання крові.

Рекомбінантний тромбопоетин дедалі ширше використовується при проведенні хіміотерапії солідних пухлин та гострій лейкемії, трансплантації кісткового мозку, при проведенні хіміо- та променевої терапії, недостатності кровотворення, апластичній анемії тощо.

На завершення доповіді А. Маркін підкреслив, що при виборі певного виду терапії вкрай важливим є обговорення з хворим або його опікунами таких аспектів, як тяжкість кровотечі, можливі оперативні втручання, побічна дія медикаментів, якість життя відносно стану здоров’я.

Таким чином, одним з основних методів лікування тромбоцитопенії в Україні є трансфузія тромбоконцентрату, серед інших методів боротьби з тромбоцитопенією – імуносупресивна терапія глюкокортикоїдами, імуноглобуліном. Впровадження у клінічну практику реком бінантного тромбопоетину сприяє швидкій нормалізації рівня тромбоцитів, а також зменшує потребу в переливанні тромбоконцентрату, що, своєю чергою, знижує ризики, пов’язані з трансфузією.

Для довідки

√ Тромбопоетин синтезується переважно в печінці у вигляді єдиного білка, який складається з 353 амінокислотних залишків. Після відокремлення сигнального пептиду утворюється зріла молекула, що складається з 2 доменів: рецептор-зв’язувального домена, якому властива істотна гомологічність, у тому числі й до еритропоетину, і багатого на вуглеводи карбоксильного кінця білка, який відіграє важливу роль у підтриманні стабільності білка.

√ Тромбопоетин діє на мегакаріоцитопоез декількома шляхами: призводить до збільшення розмірів і кількості мегакаріоцитів; підвищує вміст ДНК у мегакаріоцитах у формі поліплоїдії; збільшує ендомітоз мегакаріоцитів та прискорює їх дозрівання; збільшує кількість клітин – попередників мегакаріоцитів у кістковому мозку. Завершальний етап тромбоцитопоезу стимулює виключно тромбопоетин.

√ Емаплаг – перший в Україні рекомбінантний тромбопоетин людини. Цей препарат специфічно стимулює проліферацію і диференціацію мегакаріоцитів, сприяє утворенню та вивільненню тромбоцитів, а також відновленню тромбоцитів периферійної крові і загального вмісту лейкоцитів. Емаплаг показаний у випадку тромбоцитопенії, спричиненої хіміотерапією у пацієнтів із солідною пухлиною; він рекомендований пацієнтам з рівнем тромбоцитів 50 × 10⁹/л у разі потреби у збільшенні кількості тромбоцитів.

√ Емаплаг вводять дорослим пацієнтам підшкірно через 6-24 год після хіміотерапії (300 ОД/кг маси тіла 1 раз на добу), тривалість терапії становить 14 днів. Можлива більш рання відміна препарату, якщо кількість тромбоцитів збільшиться до ≥100 × 10⁹/л під час лікування або абсолютний приріст тромбоцитів становитиме ≥50 × 10⁹/л.

Підготувала Катерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія» № 4 (50), жовтень 2017 р.