Механизм действия гемостатических лекарственных препаратов

Кровотечение (haemorrhagiа) – это истечение крови из кровеносной системы при ее повреждении или нарушении проницаемости стенки кровеносного сосуда.

Кровотечения могут возникать во время хирургических вмешательств или в результате травм (мягкие ткани, полость носа, уши, желудок, кишечник, десны, уретра, матка, влагалище, анус), а также на фоне врожденной патологии системы свертывания крови.
Классификация кровотечений представлена на рисунке 1.

Ранее в качестве кровоостанавливающих средств использовали лекарственные растения – тысячелестник, пастушью сумку, листья крапивы, подорожника, кору калины и др. К сожалению, не всегда они обеспечивали прекращение кровотечения – необходимы были более действенные и специфические лекарства. Научный поиск в указанной сфере осуществлялся учеными долгие годы, но только в конце XIX – начале XX века, после открытия и изучения основных компонентов системы свертывания крови (тромбоциты, коагулянты и антикоагулянты), исследователи смогли приступить к разработке эффективных гемостатиков.
На сегодняшний день в арсенале врачей содержится более 50 представителей данного класса, десятки молекул находятся на стадии клинических исследований [1]. Выделяют 3 ключевые группы гемостатиков – стимуляторы синтеза и образования тромбоцитов, коагулянты (прямые и непрямые), ингибиторы фибринолиза.

Стимуляторы синтеза и образования тромбоцитов
1. Этамзилат.
2. Карбазохром.
3. Серотонина адипинат.
4. Соли кальция.
5. Ромиплостим.
6. Элтромбопаг.

Коагулянты
А. Коагулянты прямые:
1. Фибриноген.
2. Тромбин.
3. Концентрат протромбинового комплекса.
Б. Коагулянты непрямые:
1. Викасол.
2. Фитоменадион.
3. Протамина сульфат.
4. Гемостатические средства на основе желатина, коллагена, целлюлозы.

Ингибиторы фибринолиза
Ингибиторы протеиназ плазмы:
Апротинин.
Ингибиторы плазмина:
1. ε-Аминокапроновая кислота.
2. Транексамовая кислота.

Стимуляторы синтеза и образования тромбоцитов

Этамзилат
Этамзилат (2,5-дигидроксибензолсульфонат диэтиламмония) был открыт в 1959 г. А. Esteve [2] и с 1964 г. нашел применение в клинической практике в качестве гемостатического агента [3]. В 1980 г. Н. Vinazzer [4] показал, что этамзилат действует на механизм адгезии тромбоцитов, т.  е. на первую стадию гемостаза (взаимодействие между тромбоцитами и эндотелием).
Этамзилат применяют в акушерстве, гинекологии, урологии, стоматологии, офтальмологии при паренхиматозных и капиллярных кровотечениях, тромбоцитопатиях, кишечных и легочных кровотечениях, после трансуретральной резекции предстательной железы, для профилактики перивентрикулярного кровотечения у недоношенных новорожденных.
Механизм действия [5]:
• стимулирует синтез тромбоксана А₂ в тромбоцитах;
• ингибирует образование 6-кетопростагландина F1a, стабильного метаболита простациклина;
• активизирует тромбопоэз (образование тромбоцитов из мегакариоцитов);
• способствует увеличению полимеризации гиалуроновой кислоты в стенке сосудов и снижает их проницаемость;
• стимулирует продукцию тканевого тромбопластина (фактора свертывания III);
• проявляет антиоксидантную и противовоспалительную активность.

Карбазохром
Карбазохром – продукт окисления адреналина без симпатомиметической активности – применяют при капиллярных и паренхиматозных (травма, тонзиллэктомия, операционные вмешательства), кишечных кровотечениях, тромбоцитопенической пурпуре [6].
Механизм действия. Карбазохром взаимодействует с α-адренорецепторами на поверхности тромбоцитов, связанными с Gq-белком, и инициирует активацию пути, сопряженного с фосфолипазой С, инозитолтрифосфатом, диацилглицерином, для увеличения содержания внутриклеточного свободного кальция. Это приводит к активации фосфолипазы A₂ и способствует продукции арахидоновой кислоты с последующим синтезом тромбоксана А_2. Кальций соединяется с кальмодулином, который, в свою очередь, активирует киназу легкой цепи миозина, что позволяет связаться с актином и начать сокращение. Это изменяет форму тромбоцита и индуцирует выделение серотонина, АДФ, фактора фон Виллебранда, фактора активации тромбоцитов.

Серотонина адипинат
Серотонина адипинат – медиатор центральной нервной системы – характеризуется способностью сокращать мускулатуру внут­ренних органов, сужать сосуды, уменьшать длительность кровотечения и увеличивать количество тромбоцитов. Благодаря этим свойствам серотонина адипинат используется как гемостатик. Применяется при геморрагическом синдроме, связанном с болезнью Верльгофа, возникшем на фоне лечения цитостатиками, при острой, под­острой и хронической лучевой болезни, злокачественных новообразованиях, гипо- и апластической анемии, тромбоцитопении, геморрагическом васкулите.
Механизм действия. Гемостатический эффект серотонина адипината связан с его способностью усиливать агрегацию тромбоцитов.

Соли кальция (хлорид кальция, глюконат кальция)
Ионы кальция принимают участие в сосудисто-тромбоцитарном (регулируют сборку интегриновых рецепторов) и плазменно-коагуляционном гемостазе (фактор свертывания крови IV). Они обеспечивают формирование как т.  н. белого тромба, так и фибринового сгустка. Соли кальция применяют в качестве гемостатиков при легочных, желудочно-кишечных, носовых, маточных кровотечениях. В хирургической практике их иногда вводят перед оперативным вмешательством для повышения свертываемости крови. Однако до настоящего времени ни в одном из проведенных исследований не была достоверно доказана гемостатическая роль солей кальция при экзогенном поступлении. Кроме того, то количество ионизированного кальция, которое обычно находится в плазме крови человека (даже на фоне выраженного кровотечения), в десятки тысяч раз превосходит уровень, необходимый для активации протромбина.

Ромиплостим
Ромиплостим – лекарственный препарат, стимулирующий тромбопоэз [7], – применяется в терапии тромбоцитопении при хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.
Механизм действия. Ромиплостим представляет собой пептидное антитело и является новым классом лекарственных средств, известных как агонисты рецепторов тромбопоэтина. Он производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Escherichia coli. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 фрагмента, связывающих тромбопоэтиновые рецепторы. Период полужизни Fc-фрагмента иммуноглобулина в условиях in vivo всего лишь 1 нед. Процесс образования тромбоцитов в костном мозге регулируется тромбопоэтином. Ромиплостим связывается как с рецепторами тромбопоэтина, так и с эндогенным тромбопоэтином. Активацию тромбопоэтиновых рецепторов стимулирует Янус-киназа 2 (JAK‑2), сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипции (STAT5), что приводит к пролиферации и дифференцировке мегакариоцитов (рис. 2).

Ромиплостим способствует увеличению образования тромбоцитов путем связывания и активации тромбопоэтиновых рецепторов, которые экспрессируются преимущественно на клетках миелоидного ростка (клетки-предшественники мегакариоцитов, мегакариоциты). Попадая в просвет кровеносных сосудов костного мозга, мегакариоциты путем фрагментирования преобразуются в тромбоциты [8-10].
Лабораторный контроль. Мониторинг общего анализа крови, включая подсчет тромбоцитов до, во время и после приема ромиплостима. Оценку уровня тромбоцитов во время корректировки дозы ромиплостима осуществляют еженедельно, после установления стабильной дозировки – ежемесячно.

Элтромбопаг
Применяется при тромбоцитопении у пациентов с хронической иммунной тромбоцитопенической пурпурой при неэффективности кортикостероидов, иммуноглобулинов или спленэктомии [11].
Механизм действия. Элтромбопаг – низкомолекулярный синтетический агонист рецепторов тромбопоэтина [12]. Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образования тромбоцитов, а также эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом тромбопо­этинового рецептора человека и инициирует каскад передачи сигнала, который подобен, но не идентичен таковому для эндогенного тромбопоэтина. Это индуцирует пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов и клеток-предшественников в костном мозге [13, 14].
Лабораторный контроль. После начала лечения дозу следует корректировать до достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥50×10⁹/л во избежение повышения риска кровотечений.
Если уровень тромбоцитов находится в пределах ≥200×10⁹/л и ≤400×10⁹/л, следует уменьшить суточную дозу препарата на 25 мг и применять его в указанном режиме в течение 2 нед до развития эффекта.
После достижения количества тромбоцитов >400×10⁹/л необходимо прекратить прием элтромбопага. Контроль количества тромбоцитов выполняют 2 р/нед.

Продолжение следует.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (417), жовтень 2017 р.