4 грудня, 2017
Синдром гіперпролактинемії: етіологія, патогенез, клініка, діагностика, сучасне лікування
У 2016 році в журналі «Репродуктивна ендокринологія» було опубліковано Національний консенсус щодо ведення пацієнтів із гіперпролактинемією. Із повагою до всіх авторів консенсусу хочу наголосити, що під час його розробки не було враховано думку фахівців-нейроендокринологів відділу нейроендокринології та загальної ендокринології Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України (м. Київ) та Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського НАМН України (м. Харків). Хоча в цілому Консенсус базується на An Endocrine Society Clinical Practice Guideline 2011 року, він містить дискутабельні питання, які треба обговорювати до формування Протоколу щодо ведення пацієнтів із гіперпролактинемією. Нижче у вигляді лекції представлено рекомендації Міжнародного ендокринологічного товариства із доповненнями автора й обговоренням деяких положень Національного консенсусу щодо ведення пацієнтів із гіперпролактинемією.
Фізіологія
Пролактин є білковим гормоном, який продукується аденоцитами (лактотрофами) гіпофіза. Основна форма пролактину, що циркулює у крові, – поліпептидний ланцюг, складений 199 амінокислотними залишками, зв’язаними трьома дисульфідними містками, з молекулярною масою 23 кДа. Секреція пролактину постійно гальмується гіпоталамічним дофаміном, що потрапляє у ворітну вену гіпофіза та зв’язується з дофаміновими рецепторами 2 типу (Д2-рецепторами) на лактотрофах. Синтез і секреція пролактину посилюються під дією естрогенів, тиреотропін-рилізинг-гормона (ТРГ), епідермального чинника росту й антагоністів рецепторів дофаміну. Перші описи характерної для гіперпролактинемії картини трапляються ще у працях стародавніх авторів. А 1953 року J. Argonz і E.B. del Сastillo висунули припущення, що у пацієнтів із галактореєю та аменореєю виробляється надлишок особливого гормона. Пролактин уперше було виділено 1970 року завдяки розробці методу радіоімунного аналізу (РІА), що дало змогу вважати гіперпролактинемію окремим захворюванням і відрізняти пухлини, які секретують пролактин, від аденом, що не функціонують (гормонально неактивних пухлин).
Епідеміологія
Згідно з опублікованими 2011 року даними частота симптоматичних пролактином варіює від 6-10 до 50 випадків на 100 тис. населення. За результатами аналізу великої вибірки даних (1607 пацієнтів, які отримували лікування із приводу гіперпролактинемії), розрахункова середня поширеність патології серед чоловіків становила приблизно 10 на 100 тис., у жінок – 30 на 100 тис., при цьому пік поширеності припадає на жінок віком 25-34 роки. Натомість реальна поширеність урахованих випадків гіперпролактинемії становить 20 на 100 тис. серед чоловіків і 90 на 100 тис. серед жінок. Реєстрована захворюваність на гіперпролактинемію серед жінок віком 25-34 роки становить 23,9 випадку на 100 тис. на рік. За іншими даними, поширеність гіперпролактинемії серед чоловіків у популяції – 0,07%, а у жінок вона трапляється у 7 разів частіше.
У кожному четвертому спостереженні пацієнток із вторинною аменореєю виявляється пролактинома. Пролактиноми становлять 27-32% усіх оперованих пухлин гіпофіза, а в осіб віком до 20 років – до 86%. Раніше тривалий час 63,5% жінок із пролактиномою й 65% жінок із прооперованою макропролактиномою приймали пероральні контрацептиви. До 15-20% чоловічого чинника неплідності у шлюбі асоційовано з підвищенням рівня пролактину. Гіперпролактинемія трапляється в 4-20% пацієнтів з еректильною дисфункцією.
Пролактинома є не лише найбільш поширеною пухлиною гіпофіза, а й пухлиною, що найчастіше рецидивує (13,3% випадків). Вік пацієнтів із пролактиномою становить 2-80 років, пік її розвитку – дітородний вік. У дитячому або підлітковому віці пролактиноми трапляються зрідка.
Етіологія
У нормі пролактин індукує і підтримує лактацію після пологів. Зростання рівня пролактину можуть викликати різні фізіологічні стани: вагітність, годування груддю, стрес, фізичне навантаження, сон, прийом низки медикаментів (табл. 1).
Найчастішою причиною непухлинної гіперпролактинемії є застосування лікарських препаратів (метоклопрамід, фенотіазини, бутирофенони, рісперидон, сульпірид, домперидон, верапаміл і зрідка – ІЗЗС. Найчастіше гіперпролактинемію викликають нейролептики/антипсихотики. Серед пацієнтів, які приймають типові антипсихотичні препарати (фенотіазини або бутирофенони), у 40-90% випадків спостерігається гіперпролактинемія, на тлі лікування рісперидоном – у 50-100%. Причиною цього є антидофаміновий ефект цих медикаментів.
За індукованої ліками гіперпролактинемії рівень пролактину після приймання препарату зростає повільно і переважно повертається до нормальних значень упродовж 3 діб після відміни препарату. За деяких варіантів побудови гена дофамінового Д2-рецептора гіперпролактинемічний ефект зазначених препаратів може посилюватися. Є відомості, що у групі із 106 пацієнтів, які отримували антипсихотики, гіперпролактинемія спостерігалася у 81, 35, 29 і 38% осіб, які приймали рісперидон, оланзапін, зипразидон і типові антипсихотики відповідно.
Верапаміл викликає гіперпролактинемію у 8,5% випадків, переважно внаслідок блокування гіпоталамічного дофаміну. Опіати і кокаїн, впливаючи на Х-рецептори, спричинюють легку гіперпролактинемію. Роль естрогенів у її ініціації дискутується. У 12-30% жінок, які приймають оральні контрацептиви з високими дозами естрогенів, відбувається незначне підвищення рівня пролактину, однак цей факт рідко стає підставою для призначення терапії.
У деяких пацієнтів із первинним гіпотиреозом спостерігається помірна гіперпролактинемія. Тривалий перебіг захворювання без лікування взагалі або з неадекватним лікуванням може спричинювати гіперплазію гіпофіза, що імітує пухлину. Гіперпролактинемію і збільшення гіпофіза внаслідок порушення функції щитоподібної залози можна нівелювати шляхом застосування L-тироксину, більше того, останнє сприяє зниженню стимуляції лактотрофів ТРГ.
У пацієнтів із нирковою недостатністю також буває помірна гіперпролактинемія, викликана порушенням деградації пролактину в нирках і розладом центральної регуляції рівня пролактину. Гіперпролактинемія розвивається у третини пацієнтів із захворюваннями нирок через зниження кліренсу і посилення продукції гормона. Здійснення діалізу не впливає на рівень пролактину в сироватці крові, натомість після трансплантації нирки концентрація пролактину нормалізується. Гіперпролактинемія може поглиблювати прояви гіпогонадизму, характерні для хронічних захворювань нирок, і застосування агоністів дофаміну може сприяти відновленню статевої функції.
Оскільки секреція пролактину тонічно пригнічується дофаміном гіпоталамусу, деструкція або компресія гіпофізарної ніжки пухлиною гіпофіза, що не секретує пролактин, або іншим параселярним утворенням призводить до гіперпролактинемії. У пацієнтів із великими пухлинами гіпофіза, що не функціонують, краніофарингіомами або гранульоматозною інфільтрацією гіпоталамуса може розвиватися гіперпролактинемія внаслідок компресії гіпофізарної ніжки або пошкодження дофамінергічних нейронів. У хворих із гістологічно верифікованими макроаденомами гіпофіза, що не функціонують, граничним є рівень пролактину 94 мкг/л. Лікування агоністами дофаміну знижує рівень пролактину й поліпшує симптоматику в пацієнтів із компресією гіпофізарної ніжки, але не є методом лікування аденом гіпофіза, що не функціонують. У хворих із гіперпролактинемією важливо виключити наявність акромегалії, оскільки підвищення рівня пролактину спостерігається практично у половини пацієнтів із секретуючими соматотропний гормон пухлинами.
Менш ніж у 10% пацієнтів з ідіопатичною гіперпролактинемією згодом виявляють мікроаденоми, але вони не часто прогресують до розмірів макроаденом. Спонтанна нормалізація рівня пролактину трапляється приблизно у 30% пацієнтів з ідіопатичною гіперпролактинемією. За даними аутопсій, приховані клінічно безсимптомні аденоми гіпофіза трапляються у приблизно 12% осіб у популяції.
Отже, у пацієнтів із симптоматичною нефізіологічною гіперпролактинемією рекомендується виключати насамперед медикаментозні причини підвищення рівня пролактину, наявність ниркової недостатності, гіпотиреозу, параселярних пухлин.
Клініка
Незалежно від етіології гіперпролактинемія може супроводжуватися гіпогонадизмом, неплідністю, галактореєю або перебігати безсимптомно. Пролактиноми також проявляються галактореєю (80%), сексуальною дисфункцією, порушенням фертильності, а також зменшенням мінеральної щільності кісток. Втрата кісткової тканини при гіперпролактинемії відбувається вторинно через опосередковане цим станом зниження секреції статевих гормонів. У жінок із гіперпролактинемією щільність кісткової тканини у хребті знижується на 25% і не завжди відновлюється після нормалізації рівня пролактину. У дівчаток гіперпролактинемія найчастіше проявляється порушеннями менструальної функції та галактореєю, у хлопчиків – затримкою статевого розвитку та гіпогонадизмом.
Хоча у багатьох пацієнтів індукована ліками гіперпролактинемія перебігає безсимптомно, у деяких жінок вона все-таки може супроводжуватися галактореєю й аменореєю, а в чоловіків проявлятися зниженням лібідо, інфертильністю й еректильною дисфункцією. Є також повідомлення про підвищений ризик втрати маси кісткової тканини на тлі гіперпролактинемії, індукованої антипсихотичними засобами.
У пацієнтів із макроаденомами гіпофіза можуть переважати неврологічні скарги – головний біль, запаморочення, ознаки ураження черепно-мозкових нервів. Пролактинома може рости догори, досягаючи медіального краю зорового перехрестя і викликаючи верхньоквадрантну бітемпоральну геміанопсію, тоді як краніофарингіоми, стискаючи верхні краї зорового перехрестя, спричинюють нижньоквадрантну бітемпоральну геміанопсію. Подальший ріст будь-якої пухлини може призвести до цілковитої бітемпоральної геміанопсії.
Діагностика
Діагностика гіперпролактинемії є простою та ґрунтується на визначенні вмісту пролактину в сироватці крові, яке виконується за допомогою методу, що дає точні результати, а їх оцінка зазвичай не викликає труднощів у клінічних умовах. Нормальні значення рівня пролактину для жінок є більшими, ніж для чоловіків, і мають не перевищувати 25 мкг/л. Згідно із стандартом Всесвітньої організації охорони здоров’я 84/500 1 мкг/л (нг/мл) пролактину еквівалентний 21,2 мМО/л. Застосовуване раніше динамічне тестування секреції пролактину з використанням ТРГ, леводопи, номіфензину і домперидону вже не визнається таким, що має діагностичні переваги порівняно з одноразовим визначенням рівня пролактину в сироватці крові. Рівень пролактину понад 500 мкг/л свідчить про наявність макропролактиноми.
Індукована ліками гіперпролактинемія зазвичай супроводжується рівнем пролактину в межах 25-100 мкг/л, а підвищення його рівня >250 мкг/л зазвичай характерне для пролактином. Деякі лікарські препарати, такі як рисперидон, метоклопрамід і фенотіазини, можуть викликати підвищення рівня пролактину >200 мкг/л без наявності аденоми гіпофіза.
Навіть мінімальне підвищення рівня пролактину може свідчити про наявність пролактиноми, натомість при нормальному його рівні у першу чергу слід подумати про пухлину, що не продукує пролактин. Водночас наявність мікропролактиноми іноді може асоціюватися зі значним підвищенням рівня пролактину в крові. Первинне визначення рівня пролактину в сироватці слід проводити без надмірного стресу під час венепункції, його можна виконувати у будь-який час доби. Зазвичай одноразового визначення досить для встановлення діагнозу гіперпролактинемії, проте за наявності сумнівів аналіз можна повторити в інший день із 15-20-хвилинним інтервалом для виключення пульсаторних коливань рівня пролактину.
Попри те що близько 85% циркулюючого пролактину представлено мономером (23,5 кДа), сироватка також містить ковалентно зв’язаний димер, «великий пролактин» і ще більшу за розміром полімерну форму – «великий-великий пролактин». Термін «макропролактинемія» застосовують до ситуації, коли циркулюючий пролактин представлений переважно сполукою з антипролактиновими антитілами. Великі форми пролактину (макропролактин) мають меншу біологічну активність, тому запідозрити макропролактинемію можна за відсутності типових проявів гіперпролактинемії.
За відсутності комерційних реактивів, що визначають макропролактин, недорогим методом його виявлення у сироватці є преципітація з поліетиленгліколем. Ретроспективний аналіз даних пацієнтів із гіперпролактинемією виявив, що приблизно 40% із них мають макропролактинемію. Симптоматика гіперпролактинемії відсутня у відносно невеликої частки хворих на макропролактинемію, причому галакторея спостерігається у 20% випадків, аменорея – у 45%, аденома гіпофіза – у 20%. Оскільки макропролактинемія є частою причиною гіперпролактинемії, рутинний скринінг на макропролактин дає змогу уникнути непотрібних діагностичних заходів і лікування. Через те що вірогідно відрізнити гіперпролактинемію від макропролактинемії за клінічними ознаками неможливо, пропонується проводити скринінг на макропролактинемію в усіх випадках безсимптомної гіперпролактинемії.
За наявності пролактином рівень пролактину в сироватці крові зазвичай відповідає розміру пухлини і змінюється відповідно до останнього. У більшості пацієнтів із вмістом пролактину понад 250 мкг/л є високою імовірність наявності пролактиноми. Утім, пролактинома може асоціюватися з будь-яким рівнем пролактину. Зазвичай рівень пролактину є вищим у пацієнтів із макро-, ніж із мікроаденомами. Із 46 чоловіків із пролактиномами рівень пролактину в сироватці крові був підвищеним у середньому до 99 мкг/л (16-385 мкг/л) у 12 пацієнтів із мікроаденомами і до 1415 мкг/л (387-67 900 мкг/л) у 34 пацієнтів із макроаденомами.
Макропролактиноми діаметром >10 мм зазвичай супроводжуються підвищенням рівня пролактину також >250 мкг/л. Зв’язок між рівнем пролактину і розміром пухлини не завжди є лінійним. Одна з можливих причин цього криється в «ефекті пастки» – лабораторному артефакті, що може спостерігатися на тлі високої концентрації пролактину, коли відбувається насичення антитіл у двобічному імунорадіометричному дослідженні. Вторинні (сигнальні) антитіла зв’язуються безпосередньо з надлишковим пролактином, що залишається у розчині, і таким чином стають менш доступними для пролактину, вже зв’язаного з первинними (сполученими) антитілами.
Унаслідок цього на виході отримують хибно низькі значення пролактину. Тож у випадках, коли концентрація пролактину виходить значно нижчою за очікувану, рекомендується повторити аналіз із сироваткою, розведеною 1:100, для виключення потенційного «ефекту пастки» або після зв’язування з первинними антитілами провести вимивання надлишкового незв’язаного пролактину перед додаванням вторинних антитіл.
Помірне збільшення рівня пролактину може спостерігатись у пацієнтів із великими аденомами, що не функціонують, через зниження рівня дофаміну, який пригнічує секрецію пролактину нормальними лактотрофами, внаслідок дисфункції гіпофізарної ніжки.
У випадках, коли рівень пролактину в пацієнта з макроаденомою виявляється нижчим від очікуваного, також необхідно повторити визначення пролактину після розведення сироватки 1:100. Ця методика дає змогу уникнути «ефекту пастки» і диференціювати пролактиному від великої аденоми гіпофіза, що не функціонує. Через це рекомендується виключати зазначений артефакт у пацієнтів, які мають макроаденому гіпофіза та нормальний або помірно підвищений рівень пролактину.
Отже, для встановлення діагнозу гіперпролактинемії рекомендується одноразове визначення вмісту пролактину у сироватці крові. Рівень пролактину понад норму підтверджує діагноз за умови, що венепункцію проведено без зайвого стресу для пацієнта. Для діагностики гіперпролактинемії не рекомендовано динамічне тестування секреції пролактину. У пацієнтів із безсимптомною гіперпролактинемією пропонується визначати макропролактин, а у разі невідповідності між великими розмірами пухлини гіпофіза і незначним підвищенням рівня пролактину слід здійснювати серійне розведення зразків, аби уникнути артефактів, що можуть траплятися у разі використання деяких імунорадіометричних тест-систем і давати хибно занижені результати.
Інструментальна діагностика. Після виключення потенційних вторинних причин гіперпролактинемії, у тому числі вагітності, виконується магнітно-резонансна томографія (МРТ) гіпоталамо-гіпофізарної ділянки. Сучасний протокол сканування гіпофіза передбачає динамічне 1,5Т МРТ із різними варіантами стандартних імпульсних послідовностей. Застосування 3,0Т МРТ дає змогу точніше верифікувати мікроаденоми гіпофіза і для динамічного спостереження за макроаденомами не є доцільним. Контрастування допомагає виявити наявну/потенційну гормонально активну пухлину і є важливим додатковим методом дослідження, що застосовується при проведенні диференціальної діагностики інциденталом гіпофіза. Комп’ютерна томографія вважається менш ефективною за МРТ у виявленні аденом малого розміру й діагностиці поширення пухлини, тому її застосовують лише у випадках, коли виконання МРТ є неможливим або протипоказаним.
Лікування
Лікування індукованої ліками гіперпролактинемії. Для пацієнтів із підозрою на індуковану ліками гіперпролактинемію і наявністю симптомів останньої пропонується відмінити підозрілий препарат на 3 дні або замінити його альтернативним із подальшим визначенням рівня пролактину в сироватці крові. Відміну або заміну антипсихотичних препаратів слід проводити лише після консультації з психіатром/невропатологом. Якщо препарат не можна відмінити, а поява гіперпролактинемії не збігається з початком застосування лікарського засобу, рекомендується проведення МРТ з метою диференційної діагностики між гіперпролактинемією, індукованою ліками, та симптоматичною гіперпролактинемією внаслідок об’ємного утворення гіпофіза або гіпоталамуса.
Пацієнти з індукованою ліками гіперпролактинемією мають обговорити зміни медикаментозної терапії зі своїм лікарем. На думку деяких авторів, за безсимптомного перебігу захворювання таким хворим не слід призначати спеціальне лікування. Першим етапом допомоги має стати відміна препарату, якщо це клінічно можливо. В іншому випадку слід замінити препарат на аналогічний, але такий, що не спричинює гіперпролактинемії. Це можуть бути препарати з меншою антидофаміновою активністю або арипіпразол – атиповий антипсихотик, що є одночасно дофаміновим агоністом і антагоністом. Такий підхід дасть змогу знизити рівень пролактину та зменшити пов’язані з гіперпролактинемією негативні ефекти.
На тлі тривалого гіпогонадизму або остеопорозу, зумовлених індукованою ліками гіперпролактинемією, у випадках неможливості відміни або заміни препарату необхідно розглянути можливість призначення препаратів естрогенів або тестостерону. У будь-якому разі рішення слід приймати, ґрунтуючись на результатах зіставлення позитивного впливу препарату, його побічних ефектів і потенційних несприятливих наслідків тривалої гіперпролактинемії.
І все ж питання про необхідність лікування агоністами дофаміну пацієнтів з індукованою нейролептиками гіперпролактинемією залишається дискусійним. Дані деяких досліджень свідчать, що на тлі терапії агоністами дофаміну нормалізація рівня пролактину досягається лише у менш ніж 75% випадків, але може призводити до загострення психічного захворювання. Автори цих досліджень не рекомендують застосовувати агоністи дофаміну за гіперпролактинемії, спричиненої препаратами, які неможливо відмінити або замінити.
Цей висновок ґрунтується на низькій цінності профілактики несприятливих наслідків гіперпролактинемії, низькій цінності відмови від потенційних позитивних ефектів агоністів дофаміну та високому ризику небажаних ефектів такого лікування, у тому числі загострення психотичного стану. Для всіх форм гіперпролактинемії основним методом лікування є медикаментозний (табл. 2).
У Національному консенсусі представлені дані щодо фітотерапії стрес-індукованих гіперпролактинемій (вітекс священий, Vitex angus castus), асоційованих із стресом, що базуються на даних Комісії Е Німеччини (German Commission E) щодо застосування її при передменструальному синдромі й мастодинії. Слід наголосити, що фітотерапія гіперпролактинемій у рекомендації Міжнародного ендокринологічного товариства не включена. Тоді чи слід включати фітотерапію гіперпролактинемій у майбутній протокол?
Лікування пролактином. Для лікування цього відносно рідкісного ендокринного захворювання необхідний економічно зважений підхід, заснований на принципах доказової медицини.
Першим із застосовуваних агоністів дофаміну є бромокриптин, який призначають для лікування гіперпролактинемічного синдрому з 1972 року. Каберголін був розроблений 1982 року, а офіційно зареєстрований – 1985 року. Для зниження рівня пролактину, зменшення розмірів пухлини, відновлення функції гонад у пацієнтів із симптоматичними пролактин-секретуючими мікро- або макроаденомами рекомендується проводити терапію агоністами дофаміну. На доручення Міжнародного ендокринологічного товариства було підготовлено систематичний огляд літератури з метою оцінки терапевтичних ефектів агоністів дофаміну в пацієнтів із гіперпролактинемією. У цьому огляді було переконливо продемонстровано переваги застосування агоністів дофаміну щодо основних точок клінічного дослідження, а також сурогатних критеріїв (медіана, діапазон) у вигляді зменшення розмірів пухлини (62%; 20-100%), корекції дефектів полів зору (67%; 33-100%); відновлення менструального циклу (78%; 40-100%) і фертильності (53%; 10-100%); поліпшення сексуальної функції (67%; 6-100%); припинення галактореї (86%; 33-100%) і нормалізації рівня пролактину (68%; 40-100%).
Наведені докази було отримано переважно з обсерваційних досліджень, які у більшості були неконтрольованими. Декілька невеликих порівняльних досліджень давали неточну оцінку ефективності й мали короткий період спостереження. Водночас попри те, що дизайн цих праць не був досконалим, беззаперечна терапевтична ефективність агоністів дофаміну, дозозалежність (більші дози частіше були ефективнішими), подібність механізму дії до біологічних процесів, часова залежність між лікуванням та ефектом, порівнянність досліджень, умов і методів, а також наявність клас-ефектів препаратів дали авторам змогу дійти висновку про ефективність агоністів дофаміну в лікуванні пацієнтів із гіперпролактинемією. Із 271 жінки з гіперпролактинемією, яких спостерігали впродовж 29 років, 240 приймали агоністи дофаміну (включаючи бромокриптин, каберголін і квінаголід). Нормалізація рівня пролактину спостерігалась у 71% випадків, у 80% спостережень відбулася цілковита або часткова регресія пухлини.
У виборі препарату агоністів дофаміну перевагу слід віддавати каберголіну, адже він є найефективнішим у нормалізації рівня пролактину і зменшенні розмірів пухлини гіпофіза. Рекомендації із застосування каберголіну спираються на високу цінність зручності прийому препарату пацієнтом і можливість корекції гіпогонадизму.
У плацебо-контрольованому дослідженні лікування каберголіном (0,125-1,0 мг 2 р/тиж) упродовж 12-24 міс пацієнтів із пролактинсекретуючими мікроаденомами привело до нормалізації рівня пролактину в 95% випадків. У 82% жінок з аменореєю на тлі терапії каберголіном відновився менструальний цикл. У проспективному дослідженні у 26 пацієнтів із макропролактиномами, які раніше не отримували лікування, після застосування каберголіну 0,25-2 мг щотижня впродовж 6 міс рівень пролактину нормалізувався у 81% випадків, у 92% хворих відбулося значне зменшення розмірів пухлини. У ретроспективному дослідженні за участю 455 пацієнтів каберголін нормалізував рівень пролактину в 92% хворих з ідіопатичною гіперпролактинемією або мікропролактиномами й у 77% випадків серед 181 пацієнта з макроаденомами. У 80% чоловіків із мікро- або макроаденомами після лікування бромокриптином, каберголіном та іншими агоністами дофаміну рівень пролактину нормалізувався. Уже після 6 міс лікування каберголіном у дозах 0,5-1,0 мг 2 р/тиж у чоловіків відновилися нічні ерекції, кількість і рухливість сперматозоїдів. У проспективному дослідженні з ескалацією дози препарату за участю 150 пацієнтів (122 жінки та 28 чоловіків), 93 з яких мали мікро- і 57 – макроаденоми, рівень пролактину нормалізувався у 149 осіб незалежно від розмірів пухлини. Загалом контроль гіперпролактинемії потребував застосування каберголіну в дозах від 0,25 до 3,0 мг на тиждень, натомість іноді необхідно було збільшувати дозу до 11 мг на тиждень.
Остаточно не з’ясовано, чому каберголін є ефективнішим за бромокриптин, хоча цей факт можна пояснити більшою спорідненістю каберголіну до рецепторів дофаміну. Менша кількість небажаних ефектів від застосування каберголіну також є його перевагою перед бромокриптином.
Клінічних досліджень із прямим порівнянням пухлиноредукувального ефекту різних агоністів дофаміну не проводили. Натомість результати низки досліджень засвідчили, що бромокриптин у 2/3 випадків сприяє зменшенню розміру пухлини гіпофіза приблизно на 50%, а каберголін – на 90%. Дані літератури і власний досвід лікування каберголіном хворих на макроаденому, що продукує пролактин, свідчать про можливість багаторічного спостереження за такими хворими без оперативного втручання із суттєвим зменшенням розмірів пухлини.
Спостереження за пацієнтами, які отримують терапію агоністами дофаміну, має включати:
– періодичне визначення рівня пролактину, первинно через 1 міс від початку лікування для корекції дози препарату з метою нормалізації рівня пролактину і зворотного розвитку гіпогонадизму;
– повторне проведення МРТ головного мозку через 1 рік (або через 3 міс у пацієнтів із макропролактиномами, у яких продовжує підвищуватися рівень пролактину на тлі прийому агоністів дофаміну або виникають нові симптоми, такі як галакторея, порушення полів зору, головний біль, інші гормональні порушення);
– дослідження полів зору в пацієнтів із макроаденомами з ризиком стискання хіазми;
– оцінку і корекцію супутніх захворювань та ускладнень, а саме втрати кісткової маси, зумовленої зниженням рівня статевих стероїдів, персистуючої галактореї на тлі нормального рівня пролактину, порушень секреції інших гормонів гіпофіза.
Пропонується не застосовувати агоністи дофаміну для лікування пацієнтів із мікропролактиномами без клінічної симптоматики.
Пацієнткам з аменореєю, спричиненою мікроаденомою, можна запропонувати застосовувати агоністи дофаміну або оральні контрацептиви, адже мікроаденоми ростуть зрідка.
У лікуванні жінок пременопаузного періоду з гіперпролактинемічним гіпогонадизмом, які не планують вагітності, замість агоністів дофаміну можна застосовувати оральні контрацептиви. Проте порівняльних контрольованих досліджень цих методів лікування не проводили. Слід зазначити, що аменорея не вважатиметься проявом рецидиву гіперпролактинемії у пацієнток, які застосовують оральні контрацептиви.
Молоді жінки з мікроаденомами, які не бажають завагітніти, можуть приймати агоністи дофаміну або оральні контрацептиви. Порівняльних контрольованих досліджень цих методів лікування не проводили, натомість оральні контрацептиви дешевші та мають менше побічних ефектів. Рандомізованих контрольованих досліджень впливу пероральної терапії естрогенами на ріст мікроаденом не проводили.
Водночас відомо, що у пацієнток, які отримували оральні контрацептиви та естроген/прогестеронову замісну терапію впродовж 2 років, збільшення розміру пухлин не відбувалося.
Вважають, що за умов ретельного клінічного й біохімічного динамічного контролю терапію агоністами дофаміну можна поступово скорочувати і навіть відміняти в пацієнтів, що отримують таке лікування впродовж щонайменше 2 років і в яких зберігається нормальний рівень пролактину та відсутні ознаки пухлини на МРТ. Показано, що у певної частини пацієнтів агоністи дофаміну можна безпечно відмінити після 2 років лікування, якщо досягнуто сталої нормопролактинемії та значного зменшення розмірів пухлини. Для жінок із мікропролактиномами можна відмінити агоністи дофаміну після настання менопаузи. Періодично слід контролювати розміри пухлини гіпофіза. Ризик рецидиву після відміни варіює від 26 до 69% і залежить від рівня пролактину на час встановлення діагнозу і розмірів пухлини.
У Національному консенсусі зазначено, що вагітність є критерієм відміни медикаментозної терапії, проте в рекомендаціях Міжнародного ендокринологічного товариства це навіть не обговорюється. Більш того, в літературі наголошується на проведенні адекватної терапії гіперпролактинемії і періодичному обов’язковому офтальмологічному обстеженні (1 раз на 3 міс) вагітних з макро-, але не з мікроаденомами, що продукують пролактин.
Головними особливостями перебігу вагітності у хворих із синдромом гіперпролактинемії вважають часте виникнення загрози переривання вагітності в I (48,4%) і в II (40,3%) триместрах гестаційного періоду, а також невиношування вагітності (16,1%). Типовим ускладненням III триместру є розвиток пізнього гестозу, переважно у вигляді водянки вагітних (45%), а також хронічної плацентарної недостатності 1-2 ступеня у 76,2% вагітних.
Рецидиву можна очікувати у перший рік після відміни медикаментозного лікування, причому в одному з досліджень було встановлено ризик рецидиву у 18% на кожен міліметр пухлини. Після відміни терапії збільшення розмірів пухлини не відбувалося, але у 28% хворих розвивався вторинний гіпогонадизм, що свідчить про необхідність тривалого спостереження та лікування таких хворих.
Для пацієнтів, у яких після 2 років терапії досягнуто нормального рівня пролактину, немає видимих залишків пухлини і яким терапію агоністами дофаміну було скорочено або відмінено, необхідний такий режим спостереження:
1) вимірювання рівня сироваткового пролактину кожні 3 міс у перший рік, потім – щорічно;
2) проведення МРТ головного мозку за умов підвищення рівня пролактину понад норму.
Резистентні та злоякісні пролактиноми. Для пацієнтів із клінічними проявами гіперпролактинемії, у яких за допомогою стандартних доз агоністів дофаміну не вдається досягти нормалізації рівня пролактину та зменшення розмірів пухлини (резистентні пролактиноми), необхідно підвищувати дози препаратів до максимально переносимих, а вже потім розглядати можливість хірургічного втручання.
Відповідь на агоністи дофаміну може бути різною. Більшість пацієнтів із пролактиномами відповідають на стандартні дози агоністів дофаміну нормалізацією рівня пролактину і зменшенням розмірів пухлини. Проте у частини хворих досягти цього не вдається. Термін «резистентність до агоністів дофаміну» означає неможливість досягти нормального рівня пролактину і 50% зменшення розмірів пухлини за максимально переносимих доз цих препаратів. Відображенням резистентності до лікування також може бути неможливість відновлення фертильності за стандартних доз агоністів дофаміну. Деякі пацієнти можуть виявляти дискордантну відповідь на лікування (наприклад, зменшення розмірів пухлини без нормалізації рівня пролактину або навпаки), інші можуть бути частково резистентними та потребують збільшення доз препаратів для досягнення адекватної відповіді.
Слід розрізняти резистентність до агоністів дофаміну і непереносимість цих препаратів, коли побічні ефекти перешкоджають їх застосуванню. Автор спостерігав 2 власних клінічних випадки, коли застосування агоністів дофаміну призводило до яскравих психотичних розладів. Механізм резистентності до агоністів дофаміну цілком не з’ясовано. Встановлено, що в резистентних пролактиномах знижено кількість Д2-рецепторів, але це спостерігається не в усіх випадках. Зв’язувальну здатність дофамінових рецепторів у пролактиномах не порушено, і мутації рецепторів не ідентифіковано. У цих пухлинах може змінюватися співвідношення ізоформ Д2-рецепторів, а також порушуватися молекулярні механізми передачі сигналу. Ймовірно, підґрунтям формування резистентності пролактином до агоністів дофаміну є різні механізми.
Мікроаденоми є менш резистентними до агоністів дофаміну, ніж макропролактиноми. У 10% випадків серед пацієнтів із мікроаденомами і в 18% – з макроаденомами не відбувається нормалізації рівня пролактину у відповідь на лікування каберголіном. У чоловіків імовірність формування резистентності до агоністів дофаміну є більшою, ніж у жінок. Для визначення резистентності деяким пацієнтам необхідно підвищувати дозу каберголіну до 11 мг на тиждень.
З огляду на необхідність застосування високих доз каберголіну для подолання резистентності слід бути обережним, оскільки тривале лікування високими дозами препарату може супроводжуватися підвищеним ризиком розвитку регургітації крові крізь клапани серця. У пацієнтів із хворобою Паркінсона, які отримують каберголін у дозі понад 3 мг/добу, є ризик розвитку регургітації крові крізь клапани серця середнього і навіть тяжкого ступеня. З іншого боку, 6 із 7 досліджень, присвячених вивченню стану клапанів серця у 500 пацієнтів із пролактиномами, які отримували стандартні дози каберголіну, не виявили ознак клінічно значущих захворювань серцевих клапанів.
В одному дослідженні, де частота регургітації крізь трикуспідальний клапан у хворих, які отримували каберголін, дорівнювала 57%, відзначено також високу частоту регургітації і в контрольній групі. Загалом підвищувати дозу слід поступово і під контролем рівня пролактину, а пацієнтам, які потребують тривалої терапії високими дозами, необхідно провести ехокардіографію (ЕхоКГ) для виключення патології серцевих клапанів. Незважаючи на те що наразі точно не визначено дозу і тривалість лікування, пацієнти, які отримують звичайні дози каберголіну (1-2 мг на тиждень), не потребують проведення регулярного ЕхоКГ-контролю.
Каберголін рекомендовано як препарат вибору у хворих із пролактиномою, але близько 10% пацієнтів є резистентними до нього. З іншого боку, 25% пацієнтів є резистентними до лікування бромокриптином, і у 80% із них можлива нормалізація рівня пролактину на тлі застосування каберголіну. Тому хворих, резистентних до бромокриптину, необхідно переводити на каберголін. Клінічних випробувань, у яких безпосередньо порівнювали б ефективність різних агоністів дофаміну стосовно зменшення розмірів пухлини, не проводили.
Натомість результати різних досліджень вказують, що в разі застосування бромокриптину розміри пухлини можна зменшити наполовину у 2/3 випадків, тоді як із каберголіном ця цифра сягає понад 90%.
За підтвердженої непереносимості високих доз каберголіну або резистентності до агоністів дофаміну пацієнтам із клінічними проявами пролактиноми рекомендовано хірургічне втручання (трансфеноїдальне оперативне лікування), що дає змогу в 50% випадків досягти сталої нормалізації рівня пролактину без медикаментозного лікування. Установлено, що ефективність хірургічного лікування становить 60% для мікропролактином і лише 25% для макропролактином, 70% хворих після операції потребують лікування агоністами дофаміну. Намагання переконати пацієнта в перевагах хірургічного втручання, апелюючи до фінансових аспектів терапевтичного лікування, є неприпустимим і вважається поганою практикою.
Контрольованих досліджень ефективності хірургічного лікування пацієнтів із резистентними до ліків пухлинами до сьогодні не проводили. Проте встановлено, що 7-50% секретуючих пролактин пухлин після хірургічного лікування рецидивують. Ускладнення хірургічного лікування, які рідше трапляються у досвідчених нейрохірургів, включають гіпопітуїтаризм, нецукровий діабет, лікворею і місцеве запалення.
Лише за неефективності хірургічного лікування, за агресивних або злоякісних пролактином призначається променева терапія, яка включає лікування вузькоколімованими фотонними пучками (гамма-ніж), високоенергетичним випромінюванням із застосуванням медичних лінійних прискорювачів (LINAC), кібер-ножем (CyberKnife®), протонами. Променева терапія є резервним методом лікування резистентних або злоякісних пролактином. Загалом нормалізація рівня пролактину після променевої терапії відбувається у третини пацієнтів. Попри те що за допомогою променевого методу можна контролювати ріст пухлини, необхідно близько 20 років для досягнення максимального ефекту, а рівень пролактину не завжди нормалізується.
Показано, що звичайна фракційна радіотерапія приводить до зниження рівня пролактину приблизно у 25% хворих. За результатами 24,5-місячного спостереження виявлено, що лише у 26% пацієнтів із рефрактерними до хірургічного і медикаментозного лікування пролактиномами відбулася нормалізація рівня пролактину після радіотерапії гамма-ножем. За даними 16 праць, після променевого лікування 330 хворих із пролактиномами рівень пролактину нормалізувався у 87 (26%), знизився у 204 (62%) і не змінився у 4 хворих, а в 9 навіть підвищився (термін спостереження – 5-41 міс). Променева терапія супроводжується низкою побічних ефектів, серед яких гіпопітуїтаризм, рідше – пошкодження черепно-мозкових нервів, крововилив у пухлину і утворення вторинних пухлин. Використання гамма-ножа в радіохірургії пухлин обмежене чітко визначеними пухлинами з діаметром <3 см і розташованими на відстані щонайменше 3 мм від зорового перехрестя.
Малігнізована пролактинома характеризується метастатичним поширенням у центральній нервовій системі та поза її межами, трапляється досить зрідка – загалом у літературі за 2011 рік описано близько 50 випадків. Гістологічно відрізнити карциному від аденоми практично неможливо. Наразі не існує також надійного патоморфологічного маркера, що давав би змогу оцінити злоякісний потенціал пухлини.
Найчастіше малігнізація та метастазування відбуваються у вигляді прогресування вже діагностованої інвазійної пролактиноми після кількох років малоефективного медикаментозного, хірургічного або променевого лікування. Дуже зрідка пролактинома із самого початку є злоякісною. Лікування малігнізованих пролактином є досить складним, а тривалість життя таких пацієнтів становить у середньому 1 рік. Деякі пацієнти потребують паліативного хірургічного втручання для усунення компресії прилеглих структур мозку.
Хіміотерапія прокарбазином, вінкристином, цисплатином та етопозидом дає незначний ефект. Є повідомлення про позитивні результати застосування алкілуючого препарату – темозоломіду. Темозоломід знижує рівень пролактину й стримує ріст пухлини, якщо її зразки не експресують метилгуанін-ДНК-метил-трансферазу, але прогностичну цінність цього тесту обмежено.
Гіперпролактинемія у дітей та підлітків. Ця тема в Національному консенсусі не представлена.Гіперпролактинемія у дітей трапляється відносно рідко порівняно дорослими особами. Літературних даних про це небагато. В одному дослідженні 2011 року показано, що найбільш поширеними симптомами в підлітків є менструальні проблеми, галакторея і головний біль. Гіперпролактинемія була зумовлена мікроаденомою у 10, макроаденомою – у 7 та індукована фармпрепаратом – у 4 підлітків. Бромокриптин і каберголін були однаково ефективні для зниження рівня пролактину в сироватці крові. Хірургічне лікування дітей з макропролактиномою не було успішним (цілющим), виникла потреба в терапії агоністами дофаміну після операції.
Результати другого дослідження (2009) показали, що розвиток пролактиноми у дітей та підлітків залишається суперечливим. Серед дівчаток більше поширені мікропролактиноми, їх ознаки та симптоми пов’язані з гіперпролактинемією і гіпогонадотропним гіпогонадизмом.
У хлопчиків частотніше трапляються макроаденоми, що призводять до виникнення нейроофтальмологічних ознак. Автори вказують, що дофамінергічні агоністи є початковою терапією вибору в дітей та підлітків так званого педіатричного віку.
Є цікаве повідомлення про клінічну картину, відповідь на медикаментозне лікування і тривалі спостереження в 39 дітей та підлітків із пролактиномами (30 жіночої та 9 чоловічої статі) – 30 макро- та 9 мікроаденомами, діагностованими у віці 9-20 років. Середня тривалість спостереження становила 56 міс. Усі пацієнти отримували бромокриптин у дозах від 2,5 до 20 мг/добу або каберголін у дозах від 0,5 до 2 мг на тиждень перорально. Два пацієнти отримали зовнішню традиційну променеву терапію після операції.
У пацієнтів із макропролактиномою (21 жіночої статі та 9 чоловічої) головний біль і/або візуальні дефекти були першими симптомами. Усі хворі жіночої статі мали первинну або вторинну аменорею. Спонтанна або провокаційна галакторея спостерігалася у всіх осіб жіночої статі, і в жодного хворого чоловічої статі не виявлено гінекомастію. Середня концентрація пролактину в сироватці крові на момент діагностики становила 322,50 нг/мл у пацієнтів із мікроаденомою, 522,38 нг/мл – у пацієнтів із макроаденомою та 2294,86 нг/мл – у пацієнтів із макроаденомою із супраселярним продовженням. У 25 пацієнтів бромокриптин нормалізував рівень пролактину і зумовив різне, проте значне, зменшення розміру пухлини. Каберголін нормалізував концентрацію пролактину в 14 хворих. Вагітність виникла у 6 хворих під час лікування, яка закінчилася у строк. Після операції 6 пацієнтів мали ознаки гіпопітуїтаризму. Автори вважають, що медикаментозне лікування агоністами дофаміну є ефективним і безпечним у пацієнтів з пролактиномою, що виникла в дитинстві, і це дає змогу зберегти функцію гіпофіза.
Повідомлено про тривалу еволюцію (2-20 років) пролактином у 40 пацієнтів (29 жіночої статі, 11 – чоловічої): у дівчат вік настання симптомів коливався від 8 до 16 років і вік встановлення діагнозу – від 15 до 19 років; у хлопчиків – від 8 до 17 років і від 13,8 до 19 років відповідно. У дівчат спостерігалося переважання мікропролактином (22/29) і симптоматики внаслідок функціональних розладів, тоді як у хлопчиків переважали макропролактиноми (8/11) і симптоми були переважно пов’язані з більшою масою пухлини. Хірургічна операція застосовувалася як первинна терапія у 9 пацієнтів і як додаткова – у 6 хворих. Серед хворих, що лікувалися переважно медикаментозно, 24 дітям було призначено бромокриптин і 7 – каберголін. У 25 з 31 пацієнта, які отримували медикаментозну терапію, гонадотропна функція була відновлена до норми, а 15 пацієнтів повністю одужали або в них відбулося істотне зменшення пухлини.
Автор декларує відсутність конфлікту інтересів.
Література
1. Argonz J., del Castillo E.B. A syndrome characterized by estrogenic insufficiency, galactorrhea and decreased urinary gonadotropin // Journal of Clinical Endocrinology, Baltimore. – 1953. – 13. – P. 9-87.
2. Acharya S.V., Gopal R.A., Bandgar T.R., Joshi S.R., Menon P.S., Shah N.S. Clinical profile and long term follow up of children and adolescents with prolactinomas // Pituitary. – 2009. – 2 (3). – Р. 186-189.
3. Brada M. et al. Radiosurgery for pituitary adenomas // Clin. Endocrinol. – 2004. – Vol. 61, № 5. – P. 541-543.
4. Casanueva F.F., Molitch M.E., Schlechte J.A. et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas // Clin. Endocrinol. – 2006. – 65. – Р. 265-273.
5. Clinical course of hyperprolactinemia in children and adolescents: a review of 21 cases. // Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. – 2011. – 3 (2). – Р. 65-69.
6. Diagnosis & Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / S. Melmed, F.F. Casanueva, A.R. Hoffman, D.L. Kleinberg, V.M. Montori, J.A. Schlechte, J.A.H. Wass // Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2011. – 96 (2). –
Р. 273-288 (пер. на рус. Диагностика и лечение гиперпролактинемии: клинические рекомендации Международного эндокринологического общества // Ожирение и метаболизм. – 2011. – 2. – С. 79-94).
7. Fideleff H.L., Boquete H.R., Sequera A., Suarez M., Sobrado P., Giaccio A.J. Peripubertal prolactinomas: clinical presentation and long-term outcome with different therapeutic approaches // Pediatr Endocrinol Metab. – 2000. – Mar; 13 (3). – Р. 261-2
8. Fideleff H.L., Boquete H.R., Suarez M.G., Azaretzky M. Prolactinoma in childrenand adolescents // Horm Res. – 2009; 72 (4): 197-205. Epub 2009 Sep 29, 67.
9. Halperin I., Aller J., Varela C. et al. No clinically significant valvular regurgitation in long term cabergoline treatment for prolactinoma // Clin Endocrinol (Oxf). – 2012. – Vol. 77 (2). – Р. 275-280.
10. Masami Ono, Nobuhiro Miki, Kosaku Amano etal. Individualized High-Dose Cabergoline Therapy for Hyperprolactinemic Infertility in Women with Micro- and Macroprolactinomas // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2010. – Vol. 95 (6). doi: 0.1210/jc.2009-2605.
11. Nassiri F., Cusimano M.D., Scheithauer B.W. et al. Prolactinomas: diagnosis and treatment // Expert Rev. Endocrinol. Metab. – 2012. – Vol. 7 (2). – Р. 233-241.
12. Shimon I., Benbassat С., Hadani М. Effectiveness of longterm cabergoline treatment for giant prolactinoma: study of 12 men // European Journal of Endocrinology. – 2007. – Vol. 156. – Р. 225-231.
13. Дзеранова Л.К., Бармина И.И. Особенности диагностики и лечения гиперпролактинемического синдрома // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. – 2009. – 2 (21). – С. 157-159.
14. Кирилюк М.Л. Пролактинома. Клиника и методы лечения // Здоровье мужчины. – 2007. – 1. – С. 2-7.
15. Кирилюк М.Л. Гіперпролактинемічний синдром: етіологія, патогенез, клініка, діагностика, сучасне лікування // Клінічна ендокринологія і ендокринна хирургія. – 2013. – № 4 (45). – С. 52-61.
16. Національний консенсус щодо ведення пацієнтів із гіперпролактинемією / М.Д. Тронько, Ю.Г. Антипкін, В.В. Камінський та ін. // Репродуктивна ендокринологія. – 2016. – 4 (30). – С. 8-18.
17. Жукова Э.В. и соавт. Беременность и роды у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом // Вестник репродуктивного здоровья. – 2009. – 1. – С. 2-7.