11 грудня, 2017
Пероральний декскетопрофену трометамол (Дексалгін®) у лікуванні легкого та помірного болю
Декскетопрофен (Дексалгін®, «Берлін-Хемі») – нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП) групи похідних пропіонової кислоти, енантіомер кетопрофену. Кетопрофен являє собою рацемічну суміш R(-) та S(+) енантіомерів у рівних пропорціях, і тільки S(+)-енантіомер (декскетопрофен) має аналгетичну активність. R(-)-енантіомер не лише позбавлений аналгетичної дії, а й виявляє ульцерогенну активність. Отже, застосування декскетопрофену в половинній дозі порівняно з кетопрофеном дозволяє отримати аналогічний знеболювальний ефект при кращій гастроінтестинальній безпеці та вдвічі меншому метаболічному навантаженні.
Фармакокінетика і фармакодинаміка
Декскетопрофен чинить потужні знеболювальний, протизапальний та жарознижувальний ефекти завдяки комплексним механізмам. Інгібування циклооксигенази (ЦОГ) 1 та 2 типу під дією декскетопрофену зменшує активність цього ферменту в каскаді арахідонової кислоти, що знижує синтез простагландинів (PGE1, PGE2, PGD2, PGE2α), простацикліну (PGI2) і тромбоксану (TxA2, TxB2) як медіаторів болю, запалення та лихоманки. Декскетопрофен продемонстрував знеболювальну та протизапальну дію на периферичному та центральному рівнях, зокрема завдяки інгібуванню ЦОГ‑1 у центральній нервовій системі (ЦНС).
Декскетопрофен є ліпофільною речовиною, проте у вигляді трометамолової солі він дуже добре розчиняється у воді. Саме тому після перорального прийому декскетопрофену трометамол швидко й повністю розчиняється у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ) з низькою експозицією у просвіті кишечнику. Після абсорбції, яка відбувається шляхом пасивної дифузії та активного транспорту крізь кишковий епітелій, трометамолова сіль швидко гідролізується в плазмі, і декскетопрофен відновлює свою ліпофільність, що дозволяє йому швидко досягати ЦНС. Максимальна концентрація у плазмі (Cmax) відзначається через 15-45 хв; цей час може дещо подовжуватись у разі прийому на повний шлунок. При використанні декскетопрофену в дозі 25 мг 3 р/добу кумуляції не відбувається, 73-82% прийнятої дози виводиться із сечею у вигляді неактивного метаболіту. У хворих похилого віку, а також у пацієнтів з легкою нирковою або печінковою недостатністю рекомендується застосовувати нижчі дози препарату.
Клінічна ефективність
Клінічну ефективність декскетопрофену трометамолу було доведено в систематичному огляді та метааналізі 35 досліджень за участю 6380 пацієнтів з гострим і хронічним болем. У 12 із цих досліджень декскетопрофен був достовірно ефективнішим за плацебо. У дослідженнях з активним контролем декскетопрофен виявив принаймні таку саму ефективність, як і препарати порівняння, але мав більш швидкий початок дії.
Застосування всіх НПЗП може супроводжуватися побічними ефектами з боку ШКТ. Проте низька частота гастроінтестинальних подій, що спостерігалась у післямаркетинговому періоді, свідчить про доцільність призначення декскетопрофену навіть натщесерце, аби повною мірою скористатися швидкою дією препарату.
Зубний біль
У 7 рандомізованих дослідженнях оцінювали аналгетичну ефективність перорального декскетопрофену трометамолу в 994 пацієнтів на моделі болю при екстракції третього моляра. Декскетопрофен у дозах від 10 до 50 мг в обох режимах призначення (за 30 хв до або після втручання) був значно ефективнішим за плацебо. У порівняльному дослідженні з ібупрофеном 600 мг декскетопрофен завдяки швидкій дії забезпечив краще знеболення протягом першої години після хірургічного втручання (р<0,007).
М’язово-скелетний біль
J. L. Marenco і співавт. (2000) у 117 пацієнтів з остеоартритом колінного суглоба порівнювали ефективність декскетопрофену трометамолу 25 мг 3 р/добу та диклофенаку 50 мг 3 р/добу. Після 2 тижнів лікування інтенсивність болю за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) зменшилась у 43% пацієнтів групи декскетопрофену та у 29% хворих групи диклофенаку (р=0,027). У 3-тижневому дослідженні J. Beltran і співавт. (1998) у подібній популяції хворих декскетопрофену трометамол 25 мг 3 р/добу був значно ефективнішим за кетопрофен 50 мг 3 р/добу. У дослідженні B. Metscher і співавт. (2001) пацієнтів з болем у спині помірної і високої інтенсивності (>5 см за ВАШ) рандомізували для лікування декскетопрофену трометамолом 25 мг 3 р/добу або трамадолом 50 мг 3 р/добу протягом 7 днів. У разі нестерпного болю пацієнтам обох груп дозволялося додатково приймати парацетамол не більше 2 г/добу. Починаючи з 4-го дня лікування біль під час рухів був значно меншим у групі декскетопрофену порівняно з групою трамадолу (р=0,044). Крім того, упродовж лікування в пацієнтів зменшувався нічний біль із різницею 22,9% на користь декскетопрофену. Пацієнти групи декскетопрофену потребували додаткового призначення парацетамолу лише в 1-й день лікування, натомість хворі групи трамадолу застосовували парацетамол протягом 3 днів (р=0,011). Частота тяжких побічних ефектів була значно нижчою в разі лікування декскетопрофеном (р=0,026).
Біль, пов’язаний із злоякісними новоутвореннями
Біль різної локалізації відзначається практично в усіх хворих на рак. Нестероїдним протизапальним препаратам належить важлива роль в усуненні соматичного, вісцерального болю, болю внаслідок інфільтрації м’яких тканин, після хірургічних втручань тощо. У 70% пацієнтів з пізніми стадіями раку розвивається метастатичне ураження кісток, яке асоціюється з інтенсивним болем, патологічними переломами та компресією спинного мозку; це призводить до погіршення якості життя та зниження функціональних можливостей хворих. За рекомендаціями ВООЗ, аналгетики є першою сходинкою лікування ракового болю легкої або помірної інтенсивності; у разі сильного болю їх можна поєднувати з опіоїдами.
У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні M. J. Rodriguez і співавт. (2003) вивчали ефективність перорального декскетопрофену трометамолу 25 мг 4 р/добу порівняно з кеторолаком 10 мг 4 р/добу в пацієнтів з болем внаслідок кісткових метастазів. Початкова інтенсивність болю становила >40 мм за 100 мм ВАШ. Після 7 днів лікування обидва препарати зменшували біль, проте інтенсивність за ВАШ була значно нижчою в групі декскетопрофену (8,5±2,3 vs 9,7±2,9 мм; р=0,04). Зменшення болю на ≥20 мм ВАШ порівняно з початковим показником досягли 75 і 65% пацієнтів груп декскетопрофену та кеторолаку відповідно. Під кінець спостереження знеболення оцінили як «ефективне» або «дуже ефективне» 76% пацієнтів, які отримували декскетопрофен, та 67% хворих, що приймали кеторолак. Пацієнтів з побічними ефектами було значно менше в групі декскетопрофену (16%) порівняно з групою кеторолаку (24%).
Мігрень
На мігрень страждає кожна п’ята жінка у віковій групі 25-50 років. Важлива роль у патогенезі захворювання належить простагландинам, що обґрунтовує доцільність застосування НПЗП. Ідеальний НПЗП для лікування нападу мігрені повинен забезпечувати швидку знеболювальну дію завдяки потужному інгібуванню простагландинів. G. Allais і співавт. (2000) вивчали декскетопрофену трометамол у жінок, які страждали на мігрень з аурою або без такої. Пацієнтки були проінструктовані приймати 25 мг декскетопрофену при перших ознаках нападу мігрені, оцінюючи динаміку болю перед прийомом препарату, потім через 30, 60, 120 і 240 хв. Результати показали, що на лікування декскетопрофену трометамолом відповідають 69% пацієнток, значне зниження інтенсивності болю спостерігалося вже через 30 хв після прийому. Декскетопрофен також достовірно зменшував вираженість супутніх симптомів мігрені на 72% протягом 240 хв після прийому.
Дисменорея
Дисменорея в той чи інший період життя спостерігається в 50% жінок. Цей стан часто поєднується з іншими патологічними симптомами, як-от біль у попереку, запаморочення, нудота, головний біль і діарея. Встановлено, що в жінок із первинною дисменореєю під час менструації в ендометрії збільшуються синтез та вивільнення простагландинів, які підвищують скоротливість матки та викликають біль. Оскільки НПЗП є ефективними у 80-85% пацієнток із дисменореєю, вони вважаються першою лінією лікування цього синдрому. У рандомізованому дослідженні M. Ezcurdia і співавт. (1998) порівнювали ефективність і безпеку декскетопрофену трометамолу та кетопрофену в жінок з первинною дисменореєю. Обидва препарати мали хорошу переносимість і за ефективністю зменшення проявів дисменореї значно перевершували плацебо.
Безпека
Головною проблемою при застосуванні НПЗП у клінічній практиці є ризик шлунково-кишкових побічних ефектів, зокрема виразок, кровотеч і перфорацій. Профіль безпеки декскетопрофену трометамолу був оцінений у післямаркетинговому дослідженні НПЗП у великій вибірці пацієнтів з легким та помірним гострим болем, яких спостерігали лікарі загальної практики (Came X. et al., 2009). У 65% пацієнтів відзначався м’язово-скелетний біль, у 20% – головний біль. Приблизно 42% пацієнтів мали супутні захворювання, найчастіше артеріальну гіпертензію та діабет. Загалом в аналіз включили 7337 пацієнтів, з яких 5429 отримували декскетопрофен у дозах від 12,5 до 75 мг. Застосування декскетопрофену асоціювалося з найнижчою частотою небажаних подій (3,6%), зіставною з такою в разі використання парацетамолу (2,7%) (р<0,0001 порівняно з іншими досліджуваними НПЗП). За шлунково-кишковою переносимістю декскетопрофен був подібний до ібупрофену, натомість найвища поширеність гастроінтестинальних ускладнень спостерігалась у групах піроксикаму й ацеклофенаку.
Висновки
Декскетопрофен (Дексалгін®) як сучасний НПЗП був розроблений з метою підвищення знеболювальної активності, більш швидкої дії та зменшення побічних ефектів. Усі ці завдання були успішно реалізовані завдяки виключенню з рацемічної суміші неактивного R(-)-енантімомера та створенню трометамолової солі, що забезпечує швидке всмоктування в ШКТ та раннє проникнення у ЦНС. Понад чверть століття клінічного застосування довели високу знеболювальну ефективність декскетопрофену трометамолу при гострому та хронічному болю різної етіології, як-от зубний біль, дисменорея, біль після хірургічних втручань, біль у м’язах, головний біль, біль у спині, біль від кісткових метастазів тощо. Важливо, що висока клінічна ефективність декскетопрофену трометамолу поєднується з його відмінною переносимістю, зокрема з боку ШКТ. Показання до застосування декскетопрофену трометамолу включають симптоматичне лікування станів, що супроводжуються болем легкої або помірної інтенсивності. Препарат призначають по 12,5 мг кожні 4-6 год або 25 мг кожні 8 год, не перевищуючи добову дозу 75 мг. Тривалість лікування декскетопрофеном рекомендується обмежувати часом наявності больових симптомів.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Vellucci R. Il dexketoprofene trometamolo orale nel trattamento del dolore lieve-moderato. Farmaci 2010; 9 (2): 1-9.
Переклав з італ. Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (419), листопад 2017 р.