12 грудня, 2017

Влияние валсартана на жесткость артериальной стенки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смерти пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. Существует предположение, что действие блокаторов рецепторов ангиотензина 1 типа (БРА), направленное на снижение экскреции альбумина (ЭА) и ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС), у таких больных может результировать в кардиоренальную протекцию независимо от антигипертензивного эффекта этих препаратов.

Систолическая артериальная гипертензия (АГ) и сопутствующая ей альбуминурия при СД 2 типа являются достоверными предикторами заболеваемости и смертности от ССЗ и прогрессирующей почечной недостаточности. Данные из недавних исследований свидетельствуют о том, что повышенная жесткость артериальной стенки позволяет прогнозировать риск развития ССЗ точнее, чем традиционные факторы риска (такие как АГ, возраст, пол, СД, курение и дислипидемия), и является мощным независимым фактором риска ранней смерти. Поскольку жесткость артерий является главной детерминантой пульсового артериального давления (ПАД), любое ее увеличение может привести к неблагоприятным гемодинамическим эффектам.

Жесткость артериальной стенки оценивается по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) вдоль аорты на участке от сонных до бедренных артерий. СРПВ считается единственным показателем жесткости артерий, способным прогнозировать клинический исход у больных с СД 2 типа, АГ и терминальной стадией почечной недостаточности. Считается, что на СРПВ оказывают влияние структурные изменения в сосуде, вызванные длительным воздействием высокого кровяного давления, развитие которых может быть замедлено, но не отменено фармакотерапией. Однако в одном из исследований (Zieman S.J., Melenovsky V., 2007) было высказано предположение, что у пациентов с изолированной систолической гипертензией улучшения податливости стенок сосудов можно достичь независимо от изменений периферического АД. Это свидетельствует о том, что кардиоренальная протекция, оказываемая ингибиторами РАС, по крайней мере частично может быть опосредована специфическим лекарственным влиянием на жесткость артериальной стенки и альбуминурию.

В настоящей работе специалисты пытались выяснить, снижает ли БРА валсартан жесткость артериальной стенки у пациентов с СД 2 типа, систолической гипертензией и альбуминурией в большей степени, чем равный ему по силе антигипертензивного эффекта блокатор кальциевых каналов (БКК) амлодипин.

Методы

В 24-недельном одноцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах с использованием активного препарата в качестве контроля приняли участие пациенты в возрасте от 40 до 80 лет. У всех участников имели место диагноз СД 2 типа, повышенный уровень ЭА (соотношение альбумин/креатинин равное 2,5 мг/ммоль у мужчин и 3,5 мг/ммоль у женщин при >3 исследованиях и/или уровень ЭА ≥20 мкг/мин в ≥2 порциях ночной мочи) и АГ (систолическое АД (САД) на плечевой артерии ≥140 мм рт. ст. и ПАД ≥60 мм рт. ст.). Критериями исключения служили: диагноз СД 1 типа, клинические или биохимические свидетельства наличия почечной недостаточности (креатинин >150 мкмоль/л), неконтролируемый СД (уровень глюкозы в плазме >11,1 ммоль/л или гликозилированного гемоглобина (HbA1c) >10% натощак), наличие заболеваний соединительной ткани, фибрилляции предсердий или других нарушений сердечного ритма, обструктивные или недиабетические поражения почек в анамнезе, микроскопическая либо макроскопическая гематурия, беременность и случаи сердечно-сосудистых или цереброваскулярных событий, возникших за последние 12 мес.

По окончании 4-недельной фазы вымывания, во время которой пациенты принимали селективный агонист имидазолиновых рецепторов моксонидин (400 мкг/сут), все участники с брахиальным ПАД ≥60 мм рт. ст. и САД ≥140 мм рт. ст. были рандомизированы для получения валсартана в дозе 160 мг или амлодипина в дозе 5 мг. Спустя 4 нед к валсартану был добавлен гидрохлортиазид (ГХТ) в дозе 25 мг/сут, а доза амлодипина была увеличена до 10 мг. По соображениям безопасности пациенты прекращали участие в испытании, если на фоне исследуемой терапии показатели САД и диастолического АД (ДАД) составляли <100 или ≥180 мм рт. ст. и ≥110 или <60 мм рт. ст. соответственно.

У участников были определены показатели брахиального и центрального АД, в том числе аортальный индекс аугментации (AIx) и величина СРПВ, уровень ЭА, концентрация глюкозы крови, HbA1c, общего холестерина и сывороточного креатинина. Оценка показателей проводилась при рандомизации, а также спустя 3 и 6 мес. Первичной переменной эффективности являлась разница в изменении СРПВ между группами лечения.

Результаты

К ITT-популяции был отнесен 131 больной (n=66 в группе валсартан/ГХТ и n=65 в группе амлодипина). Всего исследование завершили 108 пациентов (n=55 и n=53 соответственно). Участники значительно не отличались по исходным антропометрическим, клиническим или биохимическим показателям. Числовые различия в исходных значениях ПАД и САД также не достигали статистической значимости.

К моменту окончания исследования в группе валсартан/ГХТ было зафиксировано увеличение уровня HbA1с c 7,1% (±1,1%) до 7,5% (±1,3%) (р=0,03), тогда как значительных изменений показателя в группе амлодипина выявлено не было: 7,4% (1,1%) – 7,6% (1,4%). Концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности, электролитов плазмы и сывороточного креатинина существенно не изменились за время испытания.

В обеих группах имело место значительное снижение брахиального САД, ДАД и ПАД, однако достоверных различий в показателях между группами лечения не наблюдалось. В группах валсартана/ГХТ и амлодипина среднее (95% доверительный интервал, ДИ) снижение САД составило -23,7 (-28,5; -18,9) vs -19,4 (-24,1; -14,6) мм рт. ст., ДАД -9,4 (-11,9; -6,9) vs -7,3 (-9,8; -4,9) мм рт. ст. и ПАД -14,3 (-17,7; -10,8) vs -12,2 (-15,5; -8,8) мм рт. cт. и было сопоставимым даже после учета исходных различий и предыдущего лечения ингибиторами РАС. Специалисты также не выявили межгрупповых различий в показателях среднего АД и его изменении. Средняя (SD) частота сердечных сокращений у пациентов в группах валсартана/ГХТ и амлодипина была схожей как в начале (77,0 (16,2) vs 75,9 (12,0) уд./мин соответственно), так и в конце исследования (75,9 (13,5) vs 76,5 (10,4) уд./мин соответственно).

Терапия комбинацией валсартан/ГХТ ассоциировалась со снижением от исходного значения средней (95% ДИ) СРПВ на 1,8 м/с (от -2,4 до -1,3 м/с; р<0,0001) по сравнению с 0,7 м/с (от -1,3 до -0,2 м/с) в группе амлодипина (р=0,01; табл.).

Средняя (95% ДИ) разница между группами валсартана/ГХТ и амлодипина в изменениях от исходной СРПВ составила -1,1 м/с (от -1,8 до -0,5; р=0,001). После учета изменений ПАД к концу исследования терапевтическая разница в изменении СРПВ равнялась -0,9 м/с (от -1,4 до -0,3; р=0,0019). Подобные различия в оказываемом на СРПВ исследуемыми препаратами эффекте наблюдались уже через 12 нед лечения и сохранялись до конца исследования.

Средние значения AIx, исходно не отличавшиеся между группами (28,2±7,4% у пациентов, принимавших валсартан/ГХТ, vs 27,2±7,3% у больных, принимавших амлодипин), к моменту окончания лечения снизились в одинаковой степени в обеих группах (22,7±8,2% vs 22,8±7,7% соответственно; р=0,0003 и р=0,0015 для изменений от исходного в группах валсартана/ГХТ и амлодипина).

Исследуемая терапия привела к значительному, но аналогичному снижению центрального САД, ДАД и ПАД в обеих группах. Различия в среднем (95% ДИ) уменьшении показателей центрального САД (-23,6 (-28,7; -18,6) vs 21,1 (-26,0; -16,3) мм рт. ст.), центрального ДАД (-10,4 (-12,9; -7,9) vs -9,1 (-11,5; -6,8) мм рт. ст.) и центрального ПАД (-13,3 (-16,9; -9,7) vs -11,9 (-15,4; -8,5) мм рт. ст.) в группах валсартана/ГХТ и амлодипина соответственно не достигли статистической значимости даже после учета исходных различий в показателях и предшествующего лечения ингибиторами РАС.

На фоне лечения комбинацией валсартан/ГХТ наблюдалось достоверное уменьшение среднего геометрического значения (95% ДИ) ЭА (с 30,8 (20,4; 46,5) до 18,2 (12,5; 26,3) мкг/мин; р<0,001), в то время как терапия амлодипином приводила к незначительному росту последнего (с 27,5 (17,4; 43,5) до 32,6 (19,5; 54,5) мкг/мин). После корректировки по исходным уровням ЭА и предыдущему лечению ингибиторами РАС полученный результат свидетельствовал о снижении ЭА на 35% в группе валсартан/ГХТ и увеличении последнего на 24% в группе амлодипина (р=0,0004). Изменения уровней ЭА не коррелировали с изменениями СРПВ в обеих группах.

Средние показатели (SD) железовосстанавливающей способности плазмы (FRAP) увеличились с 997,1 (213,6) до 1121,9 (228,0) мкмоль/л при лечении комбинацией валсартан/ГХТ (р=0,0003) и уменьшились с 938,4 (161,9) до 921,4 (180,5) мкмоль/л в группе амлодипина (р=0,11), что свидетельствовало о 16% превосходстве комбинации валсартан/ГХТ над амлодипином (р<0,0001). Специалисты не обнаружили значительных различий в изменениях каких-либо других маркеров функции эндотелия или окислительного стресса.

За весь период испытания не было зафиксировано летальных исходов. Профили безопасности и переносимости исследуемых препаратов были схожими.

Обсуждение

Применение у пациентов с СД 2 типа, систолической АГ и альбуминурией комбинации валсартан/ГХТ способствовало уменьшению СРПВ на 0,9 м/с больше, чем применение амлодипина, несмотря на равный эффект препаратов в отношении снижения брахиального и центрального АД. Полученный результат соответствует разнице в возрасте сосудов в 9 лет. Положительный эффект, оказываемый комбинацией валсартан/ГХТ на СРПВ, наблюдался уже спустя 12 нед терапии и продолжал расти до момента окончания исследования. Лечение амлодипином также приводило к снижению СРПВ, но в значительно меньшей степени и без редукции показателей после 12 нед. Изменения СРПВ не зависели от снижения брахиального и центрального АД и превышали те показатели, которые можно ожидать лишь от антигипертензивного действия исследуемых препаратов, из чего можно сделать вывод, что состояние артериальной стенки улучшается в большей степени и на более длительный период под воздействием БРА, чем БКК.

Данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с СД 2 типа, систолической АГ и альбуминурией препараты из группы БРА модулируют жесткость артериальной стенки независимо от снижения плечевого и центрального АД и пассивного воздействия кровяного давления на эластичность артерий (без изменения среднего АД), по крайней мере частично объясняют протекторный эффект ингибирования РАС в отношении кардиоренальной системы у данной популяции больных.

В настоящем исследовании наблюдалось значительное уменьшение показателей AIx и центрального давления в аорте, являющихся косвенными маркерами жесткости артерий. Поскольку центральное АД определяется главным образом тремя основными факторами: ударным объемом, аортальной жесткостью и отражением пульсовой волны, можно предположить, что лечение комбинацией валсартан/ГХТ могло привести к снижению ударного объема в результате уменьшения конечного диастолического объема и преднагрузки сердца. В противоположность БРА дигидропиридиновые БКК, такие как амлодипин, оказывают ограниченный эффект на преднагрузку сердца и конечный диастолический объем, что объясняет аналогичное влияние на центральное АД и уменьшение AIx, но различное воздействие на СРПВ двух исследуемых вариантов лечения.

В предыдущих испытаниях было продемонстрировано, что повышенная ЭА при СД 2 типа ассоциирована с более высокой СРПВ (частичный результат повышенного АД). У пациентов с СД 2 типа и альбуминурией имеет место чрезмерная активация РАС, в результате чего под действием ангиотензина II происходят различные нарушения в сосудистом русле, ведущие к преждевременным сосудистым и почечным осложнениям. Примером патологических проявлений чрезмерной активации РАС могут служить пролиферация гладкомышечных клеток, фиброз артериальной стенки, накопление и активация воспалительных клеток, а также повышенная проницаемость сосудов. Результаты настоящей работы подтвердили уже имеющиеся данные о том, что монотерапия валсартаном приводит к более выраженному уменьшению альбуминурии по сравнению с монотерапией амлодипином, несмотря на аналогичные антигипертензивные эффекты обоих препаратов. Авторы исследования не обнаружили взаимосвязь между изменением показателей жесткости артериальной стенки и уменьшением альбуминурии при лечении валсартаном, исходя из чего можно предположить, что влияние блокады рецепторов ангиотензина на эти переменные происходит через различные механизмы.

Следует отметить, что альбуминурия в значительной степени обусловлена изменениями давления в микроциркуляторном русле. Кровяное давление и ангиотензин II индуцируют избыточное образование активных форм кислорода в некоторой степени посредством ингибирования NADPH-оксидазы, что может приводить к изменениям проницаемости микрососудов. Интересно, что в настоящем исследовании уровни FRAP, показателя интенсивности антиоксидантных процессов в плазме крови, значительно увеличились на фоне терапии комбинацией валсартан/ГХТ, но не амлодипином.

Выводы

Таким образом, в настоящем исследовании БРА валсартан достоверно уменьшал жесткость артериальной стенки у пациентов с СД 2 типа, систолической АГ, альбуминурией и сохраненной функцией почек при очень высоком риске возникновения ССЗ независимо от снижения брахиального и центрального АД. Поскольку восстановление эластичных свойств артериальной стенки в ответ на антигипертензивную терапию является важным модифицируемым предиктором выживаемости пациентов на терминальной стадии почечной недостаточности, полученные результаты подчеркивают необходимость как можно более ранней терапии БРА, способствующей, помимо снижения АД, уменьшению СРПВ.

Справка «ЗУ»

На рынке Украины молекула валсартана, а также ее комбинация с ГХТ представлены препаратом Вальсакор компании «КРКА», который выпускается в следующих дозах:

80 мг валсартана – Вальсакор 80;
160 мг валсартана – Вальсакор 160;
320 мг валсартана – Вальсакор 320.

В комбинации с ГХТ:

валсартан 80 мг / ГХТ 12,5 мг – Вальсакор 80Н;
валсартан 160 мг / ГХТ 12,5 мг – Вальсакор 160Н;
валсартан 320 мг / ГХТ 12,5 мг – Вальсакор 320Н;
валсартан 160 мг / ГХТ 25 мг – Вальсакор 160НD;
валсартан 320 мг / ГХТ 25 мг – Вальсакор 320НD.

Препарат доказал свою эффективность в снижении уровня АД, а также в отношении влияния на дополнительные факторы сердечно-сосудистого риска¹.

¹The efficacy and safety of valsartan and combination of valsartan and hydrochlorothiazide in the treatment of patients with mild to moderate arterial hypertension – VICTORY. Final report. Data on file. Krka d.d., Novo mesto, Slovenia, 2015.

По материалам статьи Karalliedde J., Smith A., et al. J. Hypertension, 2008; 51: 1617-1623.

Подготовила Дарья Коваленко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (419), листопад 2017 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 5 (54) листопад 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (419), листопад 2017 р.