13 березня, 2015
Проблемы коррекции железодефицитной анемии у беременных и пути их преодоления
Анемия у беременных – весьма актуальная проблема, и более чем в 90% случаев является железодефицитной анемией. По данным ВОЗ, ее распространенность в разных странах колеблется от 21 до 80%, если судить по уровню гемоглобина, и от 49 до 99% при оценке по уровню сывороточного железа. Столь частая встречаемость анемии у данной категории пациенток делает ее мультидисциплинарной проблемой в связи с тем, что беременные с железодефицитной анемией, как правило, обращаются не только к гинекологам, которые осуществляют мониторинг беременности, но и к терапевтам, гастроэнтерологам, гематологам, семейным врачам.
У небеременных женщин потребность в железе составляет 1,5 мг/сут. Во время беременности она прогрессивно возрастает и достигает своего пика к третьему триместру.В этот период потребность в железе увеличивается на 35 мг/сут. Потеря железа наиболее выражена на 16-20-й неделе беременности и совпадает с периодом начала кроветворения у плода и увеличением массы крови у беременной. При физиологической кровопотере в третьем периоде родов теряется от 200 до 700 мг железа, в период лактации – еще около 200 мг.
Суммарно потери железа в период беременности и лактации составляют до 1 г. Запасы железа организм способен восстановить в течение 4-5 лет. Наиболее информативным гематологическим параметром железодефицитной анемии считается уровень сывороточного ферритина. Но содержание его не всегда отражает показатели запасов железа, так как оно зависит еще и от скорости высвобождения ферритина из тканей и плазмы.
При длительной анемии возможны разнообразные нарушения со стороны других паренхиматозных органов вследствие развивающихся в них дистрофических процессов, обусловленных тканевым дефицитом железа. Следует также учитывать наличие хронических заболеваний внутренних органов, которые могут влиять на транспортировку и накопление железа в организме. Помимо заболеваний пищеварительного тракта (кровоточащие язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, энтерит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, дивертикулез кишечника, геморрой, гепатит), следует обратить внимание на наличие глистной инвазии, заболевания соединительной ткани (ревматизм), гематологические заболевания (тромбоцитопатии), гинекологические заболевания (эндометриоз, миома матки), отягощенный акушерский анамнез или осложненное течение настоящей беременности (например, многоплодная беременность, гестоз и др.).
Поэтому, приступая к лечению железодефицитной анемии, следует выявить причину ее возникновения и постараться ее устранить. Безусловно, лекарственные препараты железа являются средством выбора для коррекции дефицита железа и уровня гемоглобина, и и следует отдавать предпочтение перед пищевыми продуктами, богатыми железом.
В организме железо находится в составе гема (68% железа), белков, предназначенных для транспортировки (трансферрин – 0,1%), хранения (ферритин – 27%), и других структурных белков и ферментов. Ионы железа обладают высоким сродством ко многим соединениям и образуют с ними хелатные комплексы, изменяя свойства и функции этих соединений, поэтому транспорт и депонирование железа в организме осуществляют особые белки. Нахождение железа в организме в свободной, не связанной, форме не нормально и представляет опасность структурных повреждений. Железо поступает в организм с продуктами (мясом, печенью, рыбой, рисом, горохом, курагой), где оно, в основном, находится в окисленном состоянии (Fe3+).
Освобождению железа из солей органических кислот способствует кислая среда желудочного сока. Наибольшее количество железа всасывается в двенадцатиперстной кишке. В клетках оно депонирует белок ферритин, в крови его транспортирует белок трансферрин.
Для устранения состояния дефицита железа стало уже традиционным использование препаратов сульфатов железа – неорганического соединения (железная соль серной кислоты), в котором железо двухвалентное (ионное). Препараты на основе данного соединения широко применяются в лечении железодефицитных состояний, при этом наиболее часто назначают сульфат железа в таблетках.
Поступление двухвалентного железа в организм не является природным процессом, сопровождается повышенным оксидативным эффектом и неконтролируемой скоростью поступления в кровь, что влечет за собой ряд локальных и общих неблагоприятных эффектов на организм.
Было показано, что в здоровом организме человека единичная клиническая доза сульфата железа вызывает окислительное повреждение [1]. Это исследование расширяет предыдущие данные, свидетельствующие, что железо усиливает перекисное окисление липидов у крыс [2].
Анализ различных исследований, посвященных проблеме возникновения патологий у пациентов, позволяет определить две основные категории железоассоциированных патологических состояний:
- патология отделов желудочно кишечного тракта (ЖКТ), которая возникает в результате прямого действия железа после принятия его внутрь и не сопровождается генерализацией;
- патология других органов и систем, возникающая после всасывания железа и обусловлена его концентрацией, фармакодинамикой и фармакокинетикой.
Медицине широко известны и подтверждены многочисленными данными биопсий случаи передозировки ионным железом, которые протекают с ярко выраженным некрозом и структурной деформацией оболочек желудка. К счастью, передозировка встречается редко и в повседневной практике врача не представляет существенного значения.
Гораздо более актуальны многочисленные жалобы пациентов, которые на фоне применения препаратов двухвалентного железа в стандартных дозах жаловались на явления диспепсии, при этом ассоциируя их возникновение с приемом препарата. Это закономерно приводит к росту показателей отказа от терапии, снижению лояльности к врачу и традиционной медицине.
В случае железодефицитной анемии у беременных, когда организм и так находится в состоянии стресса и максимальной мобилизации ресурсов, даже минимальные явления диспепсии могут спровоцировать существенное ухудшение его состояния. Например, за счет возникновения порочного круга: дефицит железа – прием двухвалентного железа – диспепсия – отказ от приема пищи и препарата железа – усиление дефицита железа и присоединение других патологий. Если учесть большое количество пациенток, данная проблема становится еще более актуальной и требует тщательного анализа.
За последние 15 лет было уделено достаточно внимания многочисленным данным биопсий верхних отделов ЖКТ, в которых определялось наличие железа (анализы, представленные Abraham и соавт. в 1999 г. и описанные еще в двух менее крупных наблюдениях в 2006 г.), что дополняет жалобы пациентов морфологическим субстратом и позволяет отнести возникающую диспепсию к органической, а не функциональной. В данных исследованиях характер отложения железа варьировал от сопутствующего гемохроматоза до заболевания печени на фоне приема препарата сульфата железа в таблетках.
Нежелательные последствия при пероральном приеме препаратов двухвалентного железа возникают как при его изолированном применении, так и при использовании комбинированных препаратов, например с аскорбиновой кислотой, должно увеличить скорость
абсорбции и доступность препарата.
Пероральный прием повышенного количества двухвалентного железа приводит к образованию активных форм кислорода и азота (reactive oxygen and nitrogen species, RONS), перекисного окисления липидов и оксидативного стресса [3]. Это ведет к возникновению цитопатического эффекта и тканевого некроза, особенно если концентрации железа локально превосходят возможности нормального энергозависимого механизма абсорбции.
Существует мнение, что важную роль в патогенезе язвенной болезни играет именно перекисное окисление липидов при посредничестве кислородных радикалов, так как лечение супероксиддисмутазой значительно снижает частоту возникновения язвы при перекисном окислении.
Кроме того, существует еще один, дополнительный, фактор повреждения, связанный с тем, что сульфаты имеют очень простую структуру и, соответственно, высокую реактогенность, если их принимать с пищей, – нерастворимые комплексы образовываются и оседают на поверхности ЖКТ.
В 2006 г. проведено проспективное исследование, задачей которого было изучение морфологии железоассоциированной патологии ЖКТ с помощью эндоскопической картины и данных гистологического анализа. В исследовании участвовали 160 случайно отобранных пациентов (средний возраст 71 год, межквартильный диапазон – 5680 лет, 38% – лица мужского пола). По результатам эндоскопического исследования только у 11 больных (6,9%) не было выявлено патологии.
У 29 человек (18,1%) имелись указания на наличие эрозий или язв. В 8 случаях было заключение о генерализованном гастрите, еще у 7 пациентов приводилось подробное описание аномальных зон, включавшее такие термины, как «зона покраснения», «местный отек», «воспаленная складка» и «патологическая область».
В трех отмеченных случаях коричневого или желтого окрашивания имелись такие описания, как «линейная коричневая полоска», «желтое окрашивание слизистой» или «коричневые ворсинки».
Во всех случаях при биопсии желудка и пищевода было обнаружено кристаллическое железо на поверхности слизистой оболочки и/или гранулярное отложение в собственной пластинке слизистой или грануляционная ткань. При исследовании биопсийных мате риалов двенадцатиперстной кишки железо обычно обнаруживалось в составе скоплений, окрашенных в коричневый цвет гистиоцитов в кончиках ворсинок. В одном случае железо находилось исключительно в ворсинчатом эпителии, и эта эндоскопическая картина была описана как «коричневые ворсинки».
При анализе типов или локализаций отложения железа значимых различий по длительности приема препарата сульфата железа или его кумулятивной дозе выявлено не было. Тем не менее отмечалось высокодостоверное различие по показаниям к проведению эндоскопии в случаях с отложением железа в пищеводе по сравнению с другой группой. Первичное показание к проведению эндоскопии у пациентов с отложением железа в пищеводе в абсолютном большинстве случаев связано не с анемией, а с симптомами, напрямую при писанными язве пищевода, в том числе с дисфагией у 3 пациентов – рвотой в виде кофейной гущи, тошнотой и симптомами рефлюкса.
В большинстве областей отложения железа (55%, 35 из 64) отмечались гистологические эрозии или язвы, однако это зависело от конкретного участка. Во всех случаях анализа области пищевода, кроме одного, отложения железа ассоциировались с наличием язвы или эрозии (6/7, 86%), при анализах слизистой желудка таких случаев было 63% (29/46), а при анализах слизистой ДПК не было ни одного подобного случая, т. е. нарушений целостности слизистой оболочки не отмечалось (0/11). Сопутствующая местная патология при анализе биопсий желудка варьировала: в подавляющем большинстве случаев (80%, 37/46) имелся сопутствующий реактивный гастрит, у 9% пациентов (4/46) наблюдался гастрит, ассоциированный с Helicobacter pylori, в 3 из 46 случаев (6,5%) – гастрит легкой степени или в фазе ремиссии; у 2 из 46 пациентов сопутствующей патологии выявлено не было. В 19% случаев (9/46) была диагностирована сопутствующая атрофия желудка.
Совместив данные гистологии, эндоскопии и известный механизм абсорбции железа можно получить целостную картину влияния двухвалентного железа на оболочки ЖКТ. В начальной стадии лечения железо покрывает поверхность слизистой оболочки, иногда вызывая эрозии или язвы. По мере того, как слизистая заживает и эпителий регенерирует, гемосидерин будет оставаться под собственной пластинкой и иногда захватываться близлежащими железами. Данный признак вовсе не указывает на системную перегрузку железом. Ситуация в ДПК может быть другой, острые эрозии в связи с воздействием железа в этой области, очевидно, возникают реже.
Здесь скопления загруженных гемосидерином гистиоцитов в кончиках ворсинок могут четко указывать на системную перегрузку, однако такой характер поражения выраженно отличается от более хаотичного и фокального отложения железа в собственной пластинке в биопсийных образцах слизистой желудка. Отличия в характере повреждения желудка и ДПК объясняются тем, что ее строение и биохимические особенности специально адаптированы для максимальной абсорбции железа в отличие от других частей ЖКТ.
Таким образом, гистологически и даже эндоскопически значимые повреждения верхних отделов ЖКТ возникают при применении двухвалентного железа без передозировки и наличия примесей в препарате. В последнее время все большую популярность приобретают комбинированные препараты железа (например, с аскорбиновой кислотой) для увеличения доступности препарата.
По данным ряда исследований, витамин С проявляет антиоксидантные эффекты в низких дозах, а в высоких – наоборот, становится прооксидантом [4]. Даже у здоровых людей отклонение в ту или иную сторону уровня аскорбиновой кислоты в плазме крови от оптимального приводит к окислительному повреждению [5].
Повреждающий эффект избыточного потребления лишь одних солей железа или только витамина С требует серьезного рассмотрения. А в сочетании эта комбинация является еще более мощной. Неконтролируемое взаимодействие между витамином С и солями железа приводит к окислительному стрессу.
Механизм усиления повреждения при комбинированном использовании препаратов
Аскорбиновая кислота имеет ряд известных взаимодействий с ионами металлов. Эти взаимодействия включают следующие окислительновосстановительные реакции.
1. Активация молекулярного кислорода, ведущая к окислению эндогенных ароматических фрагментов (система Udenfriend) [6, 7].
2. Снижение скорости реакции перехода трехвалентного железа в двухвалентное, содействие их участию в активации перекисей (реакция Фентона) [8].
3. Ионы металлов катализируют окисление аскорбиновой кислоты с сопутствующим образованием перекиси водорода (H2O2) и образованием потенциального оксиданта – гидроксильного радикала (ОН) (согласно Weissberger и др.) [9–11].
В результате параллельной работы данных химических реакций образуется система каскадных реакций, взаимно усиливающих друг друга и формирующих мощный оксидативный стресс на ЖКТ, вследствие чего образуются эрозии и язвы.
Химические механизмы, описанные выше, свидетельствуют о наличии у двухвалентного железа и аскорбиновой кислоты потенциала для взаимодействия и окислительного повреждения окружающих тканей. Имеются доказательства развития воспаления в результате взаимодействия ионов железа и аскорбиновой кислоты у животных. Данные этих исследований, в частности некоторые из многих исследований по изучению витаминов и минеральных добавок, могут быть экстраполированы на людей. Недавнее исследование, проведенное Агентством по пищевым стандартам Великобритании (Food Standards Agency), является крупнейшим на сегодняшний день и может быть использовано в наблюдениях для оценки долгосрочных последствий приема комбинированных добавок железа и аскорбиновой кислоты [12].
Препараты двухвалентного железа способны оказывать токсическое действие не только локально в ЖКТ, но и на весь организм. Из-за очень резкого, неестественного всасывания (по градиенту концентрации и межклеточно) в плазму попадает большое количество свободного (не связанного с трансферрином) железа, и оно также оказывает токсическое воздействие на ткани, в которых оседает и вызывает уже диссеминированный оксидативный стресс.
Оксидативный стресс лежит в основе многих патологий организма, но особое значение он имеет при беременности. Он является ключевым звеном развития эндотелиальной дисфункции и гестозов. Неизвестно, способно ли применение препаратов двухвалентного железа спровоцировать эти состояния, но предположить усиление предрасположенности к ним можно.
Кроме прямого цитопатического воздействия оксидативного стресса, также достаточно закономерно повышается частота онкологичечких заболеваний (повреждение генетической информации и ускорение регенеративного деления клеток увеличивают частоту мутаций, тем самым учащая появление атипичных клеток и опухолей).
Высокие концентрации железа в тканях связаны с рядом патологий, таких как воспалительные процессы, диабет, заболевания печени и сердца [13]. Проанализировав патогенетические механизмы повреждений при применении сульфатов железа, можно прийти к выводу, что они обусловлены в первую очередь двухвалентностью железа и неестественностью его абсорбции и метаболизма в организме.
Мальтофер – гидроксидполимальтозный комплекс трехвалентного железа, имеет уникальную структуру и покрыт специальной оболочкой.
Преимущества трехвалентного железа в составе препарата
- Минимальная реактогенность. С гастроэнтерологической точки зрения очень важна низкая реактогенность комплекса, что обусловлено сложностью химической структуры. Поэтому Мальтофер не вступает в реакции с компонентами пищи и большим количеством других медицинских препаратов, и его можно и нужно принимать вместе с любой едой (что запрещается при назначении сульфатов).
- Контролируемость всасывания организмом в соответствии с его потребностями. Благодаря своей структуре Мальтофер всасывается не по градиенту концентрации, а постепенно и физиологически для организма – через клетку, по естественно контролируемому механизму всасывания (по обмену лигандами). При природном механизме всасывания в кровь заходит ровно столько железа, сколько нужно организму, и в плазме практически нет свободного железа, соответственно, нет токсического влияния и оксидативного стресса. Все железо, которое попадает в плазму, успевает захватиться трансферрином и далее направляется к органамдепо.
- Минимальные прооксидантные свойства.
- Отсутствие примесей.
В связи с природным механизмом всасывания железа в кровь исчезает необходимость в применении добавок, часть которых, помимо увеличения скорости абсорбции, способна усиливать повреждение стенок ЖКТ.
Таким образом, при применении Мальтофера отсутствуют как локальные в ЖКТ, так и генерализованные побочные эффекты двухвалентного железа. А частота побочных эффектов у Мальтофера 1/10 000 в отличие от таковых у сульфатов 1/100 [14, 15, 16].
Выводы
Пероральные препараты двухвалентного железа из-за неестественности их для организма обладают рядом локальных (диспепсия, тошнота, эрозии, язвы) и генерализованных (повреждение тканей, увеличение риска возникновения опухолей, диабета, воспалительных процессов, заболеваний печени и сердца) побочных эффектов, что доказано рядом исследований в последние 15 лет.
В некоторых случаях в состав препаратов также входят примеси, призванные усилить доступность железа (аскорбиновая кислота), но благодаря химическим взаимодействиям с железом усиливают его цитопатическое действие. На данном этапе развития фармакологии появилась возможность синтезировать препарат трехвалентного железа – Мальтофер, частота побочных эффектов у которого – 1/10 000 в отличие от сульфатов – 1/100.
Мальтофер имеет уникальные преимущества среди препаратов для лечения железодефицитной анемии:
- контролируемость всасывания организмом в соответствии с его потребностями;
- минимальные прооксидантные свойства;
- отсутствие примесей;
- минимальную реактогенность.
Применение препаратов трехвалентного железа у беременных позволяет избежать диспептических явлений, ухудшения общего состояния, что особенно важно в период повышенных потребностей организма. Как следствие – уменьшается количество отказов от терапии.
Литература
1. Troost F.J., Saris W.H., Haenen G.R., Bast A., Brummer R.J. New method to study oxidative damage and antioxidants in the human small bowel: effects of iron application // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 285 (2003): P. 354359.
2. Naito Y., Yoshikawa T., Yoneta T., Yagi N., Matsuyama K., Arai M., Tanigawa T., Kondo M. A new gastriculcer model in rats produced by ferrous iron and ascorbicacid injection // Digestion, 56 (1995): 472478.
3. Dabbagh A.J., Lynch S., Mannion T., Frei B. The effect of iron overload on rat plasma and liver oxidant status in vivo // Biochem J. 300 (1994): 799803.
4. Griffiths H.R., Lunec J. Ascorbic acid in the 21st century – more than a simple antioxidant // Environ Toxicol Pharmacol. – 10 (2001): 17382.
5. Rehman A., Collis C.S., Yang M., Kelly M., Diplock A.T., Halliwell B., Rice Evans C. The effects of iron and vitamin C cosupplementation on oxidative damage to DNA in healthy volunteers // Biochem Biophys Res Commun, 246 (1998): 293298.
6. Udenfriend S., Clark C.T., Axelrod J., Brodie B.B. Ascorbic acid in aromatic hydroxylation / I. A model system for aromatic hydroxylation // J Biol Chem, 208 (1953): 731739.
7. Brodie B.B., Axelrod J., Shore P.A., Udenfriend S. Ascorbic acid in aromatic hydroxylation / II. Products formed by reaction of substrates with ascorbic acid, ferrous ion and oxygen // J Biol Chem, 208 (1953): 741750.
8. Childs A., Jacobs C., Kaminski T., Halliwell B., Leeuwenburgh C. Supplementation with vitamin C and Nacetylcysteine increases oxidative stress in humans after an acute muscle injury induced by eccentric exercise // Free Radic Biol Med, 31 (2001): 745753.
9. Weissberger A., LuValle J.E., Thomas D.S. Jr. Oxidation processes / XVI The autoxidation of ascorbic acid // J Amer Chem Soc, 65 (1943): 19341939.
10. Khan M.M., Martell A.E. Metal ion and metal chelate catalyzed oxidation of ascorbic acid by molecular oxygen / I. Cupric and ferric ion catalyzed oxidation // J Amer Chem Soc, 89 (1967): 41764185.
11. Hamilton G.A. Mechanisms of two and fourelectron oxidations catalyzed by some metalloenzymes // Adv Enzymol Rel Areas Molec Biol, 32 (1969):5596.
12. Food U.K. Standards agency report: expert group on vitamins and minerals. – 2003.
13. Fraga C.G., Oteiza P.I. Iron toxicity and antioxidant nutrients // Toxicol, 180 (2002): 2332.
14. SmPc Maltofer, 100 mg.
15. SmPc Sorbifer Durules, 320 mg.
15. Инструкция по медицинскому применению препаратов Мальтофер и Мальтофер ФОЛ.