13 грудня, 2017

Макролиды и спирамицин: данные доказательной медицины

Ежедневная деятельность практического врача невозможна без применения антибактериальных препаратов. Основным показанием для их назначения считаются бактериальные инфекции дыхательных путей.

Ключевыми возбудителями инфекционных заболеваний респираторного тракта являются типичные микроорганизмы (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis), атипичные патогены (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila) и другие микроорганизмы (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) (Синопальников А. И., 2005). Рост и жизнедеятельность этих патогенов подавляют антибиотики нескольких групп: β-лактамы, макролиды и фторхинолоны. При внебольничных пневмониях и других негоспитальных инфекциях дыхательных путей преимущественно используются именно эти группы антибактериальных средств; в первую очередь, как правило, назначаются β-лактамы и макролиды, а фторхинолоны применяются в качестве препаратов резерва.

Макролиды

К значимым преимуществам макролидов, выгодно отличающим их от других групп антибактериальных средств, относят высокую активность в отношении атипичных возбудителей и S. pneumoniae, способность проникать внутрь клеток и оказывать дополнительное противовоспалительное и иммуномодулирующее действие; немаловажными являются их высокая эффективность и хорошая переносимость. На протяжении последних нескольких лет опубликованы результаты многочисленных систематических обзоров и метаанализов, подтвердивших благоприятное влияние макролидов на уровень летальности при различных заболеваниях, показатели функции легких и качество жизни пациентов с респираторной патологией. Ознакомимся с некоторыми из них.

Внебольничная пневмония

Назначая антибиотикотерапию пациентам с внебольничной пневмонией, практические врачи часто встают перед дилеммой: назначить монотерапию β-лактамом или использовать комбинацию β-лактама и макролида? Ответ на этот вопрос можно найти в нескольких недавно опубликованных систематических обзорах и метаанализах. Например, N. Horita и соавт. (2016), авторы метаанализа 2 рандомизированных контролированных исследований (РКИ; n=1975), 1 нерандомизированного контролированного исследования (n=1011), 11 обсервационных исследований (n=33 332), доказали, что уровень смертности от всех причин при использовании комбинации β-лактама и макролида значительно меньше, чем в случае монотерапии β-лактамом (отношение шансов (ОШ) 0,80; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,69-0,92; р=0,002).

Внебольничная пневмония

Тяжелое течение внебольничной пневмонии предполагает проведение лечения в стационарных условиях и назначение комбинированной терапии макролидами/фторхинолонами и β-лактамами. Предусматривая возможность назначения комбинированной антибиотикотерапии, современные руководства не называют максимально эффективную и безопасную комбинацию противомикробных препаратов. Авторы недавних метаанализов утверждают, что в таких случаях наиболее целесообразно использовать сочетание β-лактама и макролида. Так, J. Lee и соавт. (2017), изучив данные 8 РКИ, сравнивавших эффективность комбинации β-лактама/макролида (n=2273) и β-лактама/фторхинолона (n=1600), установили, что общая летальность при использовании β-лактама/макролида была ниже, чем при применении β-лактама/фторхинолона (19,4 vs 26,8%); выявленные различия оказались статистически значимыми (относительный риск (ОР) 0,68; 95% ДИ 0,49-0,94; р=0,02). Кроме того, длительность стационарного лечения у пациентов, получавших β-лактам/макролид, была значительно меньше по сравнению с таковой у больных, принимавших β-лактам/фторхинолон (средние различия -3,05 дня; 95% ДИ от -6,01 до -0,09 дня; р=0,04).

К. Vardakas и соавт. (2017) также представили данные, подтверждающие целесообразность использования комбинации β-лактама и макролида: среди госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией показатель смертности при назначении β-лактама/фторхинолона превосходил таковой при использовании β-лактама/макролида (ОР 1,33; 95% ДИ 1,15-1,54).

Бронхиальная астма

Назначение макролидов при обострении бронхиальной астмы может способствовать улучшению функции легких. К такому выводу пришли J. Reiter и коллеги (2013), авторы метаанализа 12 РКИ. Они доказали, что терапия макролидами сопровождается увеличением максимальной скорости выдоха (данные 4 РКИ; n=419; взвешенная разность средних (ВРС) 6,7; 95% ДИ 1,35-12,06), уменьшением выраженности клинических проявлений заболевания (8 РКИ; n=478; ВРС -0,46; 95% ДИ от -0,60 до -0,32), повышением качества жизни (5 РКИ; n=346; ВРС 0,18; 95% ДИ 0,001-0,37), снижением гиперреактивности дыхательных путей (2 РКИ; n=131; стандартизованная разность средних (СРС) 1,99; 95% ДИ 0,46-3,52).

Благоприятное влияние макролидов на функциональную активность легких у больных бронхиальной астмой подтверждается и в работе Х. Tong и соавт. (2015): длительная терапия макролидами ассоциируется с достоверным улучшением значений объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁; ВРС 0,11; р<0,01), максимальной скорости выдоха (СРС 0,25; р=0,001), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ; ВРС 0,18; р=0,05) и индекса ОФВ₁/ФЖЕЛ (ВРС 1,93; р<0,001), а также со снижением гиперреактивности дыхательных путей (СРС 0,90; р=0,04).

Бронхоэктатическая болезнь, обусловленная не муковисцидозом

Важное место в лечении пациентов с бронхоэктатической болезнью, вызванной не муковисцидозом, играет антибиотикотерапия. Отличительной особенностью этих случаев является превалирование атипичной микрофлоры, что делает целесообразным применение антибактериальных препаратов из группы макролидов. Эффективность их использования при бронхоэктатической болезни доказана в ряде систематических обзоров и метаанализов. Проанализировав результаты 4 РКИ, G. Zhuo и соавт. (2014) пришли к выводу, что в отличие от плацебо назначение макролидов позволяет достоверно уменьшить частоту обострений заболевания (ОР 0,39; 95% ДИ 0,25-0,63) и улучшить функцию легких (СРС 0,37; 95% ДИ 0,16-0,58). Ученые подчеркнули хорошую переносимость макролидов: последние по сравнению с плацебо практически не провоцировали появление побочных действий (ОР 0,83; 95% ДИ 0,50-1,39).

Подобный вывод сделали L. Fan и коллеги (2015), которые выполнили метаанализ 10 РКИ (n=601). Терапия макролидами ассоциировалась со статистически значимым уменьшением частоты обострений заболевания (ОР 0,55; 95% ДИ 0,47-0,64; р<0,001), увеличением числа пациентов без частых обострений (ОШ 2,81; 95% ДИ 1,85-4,26; р<0,001), удлинением временного интервала до возникновения первого обострения (ОР 0,38; 95% ДИ 0,28-0,53; р<0,001). Макролиды превосходили контрольные препараты по таким параметрам, как предупреждение ухудшения ОФВ₁ (р=0,02), уменьшение объема мокроты (р=0,009), улучшение качества жизни (по данным опросника Госпиталя святого Георгия при патологии органов дыхания; р=0,02) и частоты эрадикации патогенных микроорганизмов (ОР 1,76; 95% ДИ 0,91-3,41; р=0,09).

Макролиды могут успешно применяться в лечении бронхоэктатической болезни у детей и взрослых. Y. Gao и соавт. (2014), утверждают, что назначение представителей данного класса позволяет достоверно уменьшить количество пациентов, перенесших ≥1 эпизод обострения заболевания, как во взрослой (ОР 0,59; 95% ДИ 0,40-0,86; р=0,006), так и в педиатрической (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,99; р=0,04) популяции. Прием макролидов ассоциировался с уменьшением частоты обострений заболевания у взрослых (ОР 0,42; 95% ДИ 0,29-0,61; р<0,001) и детей (ОР 0,50; 95% ДИ 0,35-0,71; р<0,001), а также с улучше нием ОФВ₁, ФЖЕЛ и качества жизни (ВРС -6,56; 95% ДИ от -11,99 до -1,12; р=0,02) у взрослых.

Спирамицин

В обширной группе макролидов выделяется спирамицин (Ровамицин^®, Санофи). Спектр активности этого антибиотика охватывает все ключевые респираторные патогены, включая атипичных возбудителей. В отличие от других макролидов к данному препарату редко развивается антибиотикорезистентность: особенности строения молекулы спирамицина защищают его от эффлюкса (активного выведения из микробной клетки).

Еще одним преимуществом препарата Ровамицин^® является его уникальный механизм действия. В отличие от других макролидов (эритромицина, кларитромицина) Ровамицин^® способен соединяться не с одним, а с тремя (I-III) доменами 50S-субъединицы микробной рибосомы. Более длительное связывание с микробной рибосомой обеспечивает более продолжительный (так называемый постантибиотический) эффект. Таким образом, антибактериальное действие спирамицина пролонгируется, сохраняясь на протяжении времени, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Ровамицин^® создает оптимальные концентрации в тканях респираторного тракта, которые в несколько раз превышают минимальные ингибирующие концентрации для основных респираторных патогенов. Спирамицин накапливается в тканях верхних (миндалины, аденоиды, слизистая оболочка околоносовых пазух) и нижних (паренхима легких, бронхиальный секрет) дыхательных путей.

Ровамицин^® характеризуется хорошим профилем безопасности: он практически не оказывает ингибирующего влияния на цитохром Р450 по сравнению с другими представителями класса макролидов, что сводит к минимуму вероятность возникновения лекарственных взаимодействий. Спирамицин не обладает прокинетическими свойствами, не усиливает моторику желудочно-кишечного тракта, поэтому его прием не сопровождается возникновением боли в животе, тошноты, диареи. Безопасность спирамицина подтверждена во многих РКИ, проведенных с участием беременных и детей. При необходимости Ровамицин^® может назначаться пациентам с сопутствующей соматической патологией, больным, принимающим различные медикаменты, а также беременным и детям.

Ровамицин^® имеет удобную форму выпуска и схему приема: препарат выпускается в таблетках, покрытых специальной оболочкой, по 1,5 и 3 млн МЕ; рекомендованная доза для взрослых составляет 6-9 млн МЕ/сут в 2 приема, у детей весом >20 кг спирамицин назначают из расчета 1,5 млн МЕ на 10 кг массы тела с частотой приема 2-3 р/сут. Важно, что биодоступность Ровамицина не зависит от приема пищи.

Оригинальный спирамицин (Ровамицин^®, Санофи), макролидный антибиотик с уникальными фармакокинетическими свойствами, продуцируемый Streptomyces ambofaciens, был синтезирован в далеком 1955 г. В настоящее время, более чем 60 лет спустя, препарат, как и раньше, активно используется в лечении инфекционных заболеваний дыхательный путей. «Спирамицин остается одним из немногочисленных природных антибиотиков, которые успешно выдержали испытание временем и сохраняют свое значение в новом тысячелетии на фоне роста резистентности микроорганизмов и снижения скорости появления новых препаратов», – утверждал профессор Л. С. Страчунский.

Спирамицин (Ровамицин^®, Санофи) может использоваться для антибиотикотерапии различных бактериальных инфекций дыхательных путей: препарат обладает высокой клинической эффективностью, хорошим профилем безопасности, отлично сочетается с различными лекарственными средствами, хорошо переносится и имеет удобный режим приема.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Лада Матвеева

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (419), листопад 2017 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (419), листопад 2017 р.