24 грудня, 2017
Современные подходы в диагностике и лечении злокачественных новообразований
3 ноября в г. Виннице в рамках межобластного съезда онкологов состоялась научно-практическая конференция «Современные подходы в диагностике и лечении нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта. Гормонотерапия рака молочной железы – метод выбора или альтернатива». Конференция была посвящена актуальным вопросам хирургического и медикаментозного лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО), а также гормонотерапии рака молочной железы (РМЖ).
Хирург-онколог, старший научный сотрудник Национального института рака (НИР), кандидат медицинских наук Николай Геннадиевич Зубарев, говоря о роли хирургического лечения нейроэндокринных опухолей (НЭО) желудка и тонкого кишечника, отметил, что за последние 10 лет заболеваемость НЭО возросла. Такая картина, по мнению многих ученых, обусловлена улучшением диагностики этой патологии. По данным Национального канцер-регистра Украины, ежегодно выявляется примерно 150-160 пациентов с НЭО различных локализаций. В НИР за период 1987-2017 гг. было прооперировано 47 больных с НЭО желудка, медиана общей выживаемости которых составила 113 мес.
Н.Г. Зубарев подчеркнул, что хирургическое лечение – это единственный метод, который позволяет вылечить пациента с НЭО. Отсутствие признаков опухоли в месте резекции (R0) и отдаленных метастазов гарантирует 100% излечение. Важным аспектом является адекватный объем лимфодиссекции, а также удаление всех видимых первичных опухолей. При тщательном отборе пациентов возможно хирургическое лечение рецидивирующей НЭО, метастазов, первично нерезектабельной опухоли, которая регрессировала на фоне терапии.
При метастатической форме большую роль играют циторедуктивные операции, поскольку они позволяют предотвратить такие осложнения НЭО, как кровотечение или непроходимость. При метастатическом поражении печени возможно удаление метастазов в пределах здоровой паренхимы, в редких случаях допускаются большие объемы резекции (сегмента или доли). Стоит отметить, что перед проведением хирургического лечения пациентов с функционирующими НЭО с целью профилактики карциноидного криза следует парентерально вводить октреотид за сутки до операции и после ее проведения.
Подход к хирургическому лечению НЭО в первую очередь зависит от степени градации и дифференциации опухоли, а в меньшей степени от стадии согласно классификации ТNМ. Согласно классификации, НЭО желудка деляться на 3 типа и стандарты их лечения заключаются в следующем. При НЭО желудка I типа пациенты подлежат наблюдению, если опухоль <1 см высокой степени дифференциации с низкой степенью пролиферации. Эндоскопическое удаление проводится, если размер опухоли <20 мм и она не распространяется за пределы подслизистой оболочки. При размере опухоли >20 мм или мультифокальном росте с распространением на мышечную оболочку или наличии метастазов в лимфатических узлах выполняется полноценная резекция с лимфодиссекцией. При НЭО желудка II типа проводится резекция желудка, а в случае НЭО желудка III типа – гастрэктомия в комбинации с химиотерапией (ХТ).
При НЭО двенадцатиперстной кишки (ДПК) степень градации тоже имеет значение, но решающей является функциональность опухоли. При локальных нефункционирующих НЭО размером <20 мм проводится эндоскопическая или открытая резекция. В случае нефункционирующих НЭО со степенью дифференцировки G1 и G2 и высоким метастатическим потенциалом показана парциальная или расширенная резекция. Пациентам с НЭО большого дуоденального сосочка (ампула ДПК) G1 размером 10-20 мм проводится эндоскопическая резекция и при необходимости лимфодиссекция. Если опухоль с низкой степенью градации прорастает в мышечный слой или серозную оболочку, сохранить целостность ДПК, не нарушив кровоснабжения, сложно, что оправдывает применение панкреатодуоденальной резекции.
Так, на I, II и даже III стадии НЭО тонкой кишки можно добиться излечения путем проведения резекции. Удовлетворительных отдаленных результатов можно достичь даже на IV стадии заболевания при наличии метастазов печень заболевания, если удается провести радикальную резекцию первичной опухоли, диссекцию лимфатических узлов вдоль верхней мезентеральной вены в комбинации с удалением метастазов. Паллиативная резекция позволяет избежать локальных осложнений (непроходимость, кровотечение) и улучшить прогноз пациента. Лапароскопические операции могут проводиться при всех видах НЭО, за исключением опухолей, локализованных в тонкой кишке вследствие мультифокального роста. Основным преимуществом таких вмешательств является меньшее количество осложнений.
Говоря о медикаментозной терапии пациентов с НЭО желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), научный сотрудник Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, кандидат медицинских наук Ольга Владимировна Пономарева отметила, что НЭО занимают 2-е место по частоте встречаемости среди всех опухолей ЖКТ и на момент постановки диагноза чаще всего представляют собой распространенный процесс. При постановке диагноза применяется комплексный подход, учитываются данные анамнеза, синдромы НЭО, биохимические маркеры (хромагранин А, синаптофизин), а также данные инструментальных методов исследования. Визуализация НЭО может производиться с использованием сцинтиграфии к рецепторам соматостатина, при этом чувствительность метода составляет 84%.
Лечение таких пациентов должно осуществляться в рамках мультидисциплинарной команды и включает использование хирургических методов лечения и медикаментозное воздействие на опухолевый процесс. У пациентов с НЭО без метастазов (30-40%) основным методом лечения является хирургический, пациенты с метастазами (60-70%) подлежат хирургической циторедукции, также проводится биотерапия при степени злокачественности G1, а при наличии симптомов гормональной активности и при G2, G3 применяются локальные методы воздействия, химио- и радионуклидная терапия.
При низкодифференцированных НЭО ХТ эффективна и включена в стандарты первой линии терапии. Высокодифференцированные НЭО слабо отвечают на ХТ, что объясняется высокой экспрессией генов множественной лекарственной устойчивости и низкой митотической активностью. При НЭО используется широкий спектр химиопрепаратов, схемы на основе препаратов платины являются стандартом лечения при генерализованных низкодифференцированных НЭО. Медиана выживаемости в этом случае составляет 15-19 мес.
Для НЭО характерна высокая экспрессия рецепторов соматостатина, которые являются мишенью в лечении НЭО с использованием синтетических аналогов соматостатина (АСС). Ингибирование клеточного цикла, модуляция иммунитета и индукция апоптоза являются ключевыми эффектами воздействия АСС, что в конечном итоге приводит к уменьшению пролиферации опухолевых клеток.
Так, первым исследованием, показавшим преимущество АСС, было исследование PROMID, в ходе которого обнаружилось, что октреотид ЛАР у пациентов без карциноидного синдрома увеличивает время до прогрессирования на 8,4 мес, при этом риск прогрессирования снижается на 66%. Наиболее благоприятный прогноз был у пациентов с поражением печени <10% и удаленной первичной опухолью. В то же время препарат эффективен независимо от функционального статуса опухоли.
Важную роль аналогов соматостатина в алгоритме лечения гастроэнтеропанкреатических НЭО подтвердили результаты исследования CLARINET. Так, было установлено, что ланреотид (Соматулин Аутожель) при сравнении с плацебо, у пациентов с метастатическими нефункционирующими хорошо/умеренно дифференцированными НЭО значительно улучшает выживаемость без прогрессирования (ВБП). На момент анализа в группе ланреотида медиана ВБП не была достигнута, а группе плацебо составила 18 мес. Также было отмечено 53%-е снижение риска прогрессирования опухоли и смерти на фоне терапии ланреотидом. У пациентов с опухолями G1 и G2 при поражении ими печени и прогрессировании заболевания ланреотид оказывал антипролиферативное действие. Еще один препарат из этой группы – пасиреотид – в настоящее время проходит клинические исследования.
Показанием для назначения аналогов соматостатина являются распространенные формы НЭО происхождением из средней кишки. При метастазах низкодифференцированных опухолей аналоги соматостатина показаны только в случае наличия карциноидного синдрома. Широкое клиническое применение в Украине имеет терапия ланреотидом и октреотидом.
Биотерапия интерфероном ингибирует ангиогенез, стимулирует экспрессию соматостатиновых рецепторов, активирует Т-клеточный иммунитет, наиболее эффективна она при высокодифференцированных формах НЭО. Противоопухолевый эффект сопоставим с аналогами соматостатина, симптоматический реализуется несколько позже.
Таргетная терапия эверолимусом (ингибитор mTOR) применяется в клинической практике для лечения метастатических высокодифференцированных НЭО поджелудочной железы (ПЖ) на основании результатов исследования RADIANT-3. Ингибитор тирозинкиназ сунитиниб также одобрен в качестве антипролиферативной терапии хорошо дифференцированных НЭО ПЖ.
В лечении пациентов с метастатическими НЭО, которые не подлежат хирургической резекции и прогрессируют на фоне медикаментозной терапии, может быть использована пептидрецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ). Радиоактивный октреотид, связываясь с рецепторами соматостатина, внедряется в опухолевую клетку, подавляет секрецию гормонов и оказывает антипролиферативный эффект. Обязательным условием назначения ПРРТ является положительный рецепторный статус опухоли по данным сцинтиграфии с меченым октреотидом.
Таким образом, эффективность лечения пациентов с НЭО зависит от использования современных методов терапии, а основные цели лечения включают удаление первичной опухоли, торможение опухолевого процесса и подавление гормональной секреции.
Ассистент кафедры онкологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, кандидат медицинских наук Юлианна Александровна Тимовская выступила с докладом «Эскалация показаний к овариальной супрессии у больных РМЖ в пременопаузальном возрасте». В этом возрасте находятся около 30% пациенток с РМЖ. Следует отметить, что, невзирая на то что у этих пациенток прогноз изначально хуже, чем у больных менопаузального возраста, есть отдельные факторы, которые ассоциируются с улучшением у них показателей выживаемости. Одним из таких факторов является аменорея, возникшая на фоне проведения курсов ХТ по поводу РМЖ. Прогностическое значение аменореи было отмечено еще в 1990-х гг. На данный момент не только проводят ассоциацию между улучшением отдаленных показателей лечения и аменореей после ПХТ, но и включили медикаментозную овариальную супрессию в стандарты лечения пациенток с эстрогенпозитивным (ER+) РМЖ из группы среднего и высокого риска развития рецидива. Особенное значение это приобрело у пациенток молодого возраста с ER+ РМЖ и метастазами в ≥4 лимфатических узлах. Таким пациенткам, согласно рекомендациям Сент-Галенского консенсуса, рекомендовано назначать ингибиторы ароматазы в комбинации с аналогом ГнРГ для адъювантной эндокринотерапии РМЖ. Также эскалация длительности приема препаратов для эндокринотерапии до 10 лет демонстрирует лучшие отдаленные результаты и захватывает 2-й пик прогрессирования заболевания (6-7-й год) с момента постановки диагноза.
Согласно результатам исследования ATLAS, в котором оценивалось преимущество 10-летнего приема тамоксифена над 5-летним, длительность терапии тамоксифеном была прямо пропорциональна эффективности – риск рецидива РМЖ снизился на 12%, однако у больных старше 60 лет риск смерти от осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы возрастал на 20%. Также следует отметить, что увеличение длительности приема тамоксифена ассоциировалось с возрастанием риска развития рака эндометрия на 1,5%. Это объясняется механизмом действия селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, к которым относится тамоксифен. Препараты этой группы обладают свойствами антагониста к ER ткани молочной железы и агониста к ER эндометрия. Таким образом, при блокировании одних рецепторов происходит стимуляция других и, соответственно, активируются пролиферативные процессы, которые приводят к гиперплазии.
Для лечения тамоксифен-ассоциированных гиперплазий эндометрия у менструирующих больных, получающих тамоксифен, независимо от группы риска развития рецидива целесообразно использовать аналоги ГнРГ на протяжении не менее 2 лет. Возможны также хирургические опции, а именно гистероскопичекая абляция эндометрия или гистерэктомия. Следует отметить, что использование аналогов ГнРГ дает возможность сохранить репродуктивную функцию у пациенток этой группы, в то же время применение даже органосберегающих хирургических манипуляций приводит к бесплодию. По рекомендациям Американской коллегии акушерства и гинекологии (ACOG), раздельное диагностическое выскабливание эндометрия целесообразно проводить при толщине линейного эндометрия >15 мм у женщин в менопаузе на фоне приема тамоксифена либо при толщине эндометрия >10 мм, но при наличии признаков кистозных изменений, неровности контура, инвазии в миометрий, или при сонографических признаках полипа эндометрия и толщине эндометрия <15 мм. Также выскабливания полости матки целесообразно проводить при наличии кровянистых выделений у женщин в менопаузе.
Аменорея не всегда является синонимом менопаузы. Особенно это касается пациенток с аменореей после проведения курсов ПХТ. Практическому врачу необходимо помнить о неполной овариальной супрессии, возможной у пациенток в пременопаузе, у которых прекратились менструации на фоне проведения ПХТ и которые с целью эндокринотерапии получают тамоксифен.
Неполная овариальная супрессия может привести к снижению эффективности лечения у больных РМЖ. На фоне селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов у пациенток с аменореей после ПХТ могут развиваться множественные персистирующие кисты в яичниках, которые приводят к стойкому повышению эстрогенов в крови. Гиперэстрогенемия может негативно влиять на отдаленные результаты лечения больных ER+ РМЖ.
Что касается применения ингибиторов ароматазы, подавляющих экстрагенитальное образование эстрогенов, у пациенток с аменорей после ХТ без подтвержденной менопаузы, то эти препараты путем обратной связи обусловливают повышение синтеза гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ), которые в свою очередь стимулируют фолликулогенез в яичниках. Это может привести к созреванию фолликулов, восстановлению овариального эстрогеногенеза и возобновлению менструальной функции у женщин в пременопаузальном периоде, у которых на фоне ХТ возникла аменорея с неполной овариальной супрессией. В то же время применение аналогов ГнРГ позволяет полностью подавлять овариальную функцию, что дает возможность избежать развития функциональных кист в яичниках, гиперстимуляции яичниковой ткани при применении ингибиторов ароматазы и выбрать необходимую группу препаратов для эндокринотерапии (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов или ингибиторы ароматазы) пациенткам, которые получают лечение по поводу РМЖ в репродуктивном возрасте.
По результатам рандомизированных исследований SOFT и TEXT, у больных репродуктивного возраста из группы среднего и высокого риска развития рецидива использование ингибиторов ароматазы в сочетании с овариальной супрессией приводит к улучшению отдаленных результатов лечения.
Также следует отметить, что только у 35-56% пациенток репродуктивного возраста, у которых наступила аменорея на фоне проведения ПХТ, овариальная функция полностью восстанавливается. Для больных, которых можно выделить в подгруппу «еще не рожали, но уже заболели РМЖ», вопрос деторождения и сохранения овариального резерва на фоне противоопухолевого лечения стоит чрезвычайно остро. Поэтому применение аналогов ГнРГ у больных, желающих сохранить репродуктивную функцию, до начала и во время химиотерапевтического лечения РМЖ, независимо от рецепторного статуса опухоли, позволяет снизить частоту яичниковой недостаточности на фоне ХТ, увеличить частоту восстановления менструальной функции и избежать ранней менопаузы у больных трижды отрицательным РМЖ. Также отмечается положительное влияние применения аналогов ГнРГ на фоне ХТ с целью предотвращения яичниковой недостаточности на отдаленные показатели лечения, что демонстрируют результаты, полученные в международном клиническом исследовании POEM.
Подготовила Екатерина Марушко
Тематичний номер «Онкологія» № 5 (51), грудень 2017 р.