4 січня, 2018
В поиске идеального антифибротического препарата: как сказать «нет» фиброзу печени?
Проблема хронических поражений печени считается одной из основных и самых сложных в гастроэнтерологии. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), хронические вирусные гепатиты (ХВГ), алкогольная болезнь печени (АБП) являются наиболее распространенными заболеваниями, провоцирующими развитие фиброза, цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).
Согласно последним статистическим данным, около 0,1% жителей Европейского региона страдают ЦП, т. е. ежегодно диагностируется 14-26 новых случаев ЦП на 100 тыс. населения, а в течение года от этой патологии погибает 170 тыс. человек (Altamirano-Barrera А. et al., 2017). Ранее считалось, что фиброз печени сопровождается необратимым изменением структуры органа, но на протяжении последних нескольких лет накоплены убедительные данные доказательной медицины, подтверждающие обратимость процесса. К сожалению, в настоящее время речь не идет об обратном развитии прогрессирующего фиброза, а рассматривается возможность достижения положительной динамики в уменьшении стадии патологического процесса и инволюции начальных изменений при фиброзе печени. Выбор современных антифибротических препаратов невелик: только немногие лекарственные средства подтвердили свои антифибротические свойства в ходе рандомизированных контролированных исследований. Считается, что идеальный антифибротический препарат должен избирательно блокировать активность основного источника образования избыточного экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) – звездчатых клеток печени. В данном обзоре рассматриваются преимущества и недостатки существующих антифибротических лекарственных средств.
Немного патофизиологии
В большинстве случаев фиброз печени обусловлен избыточным отложением коллагена I и II типа в ЭЦМ и формированием сопутствующего хронического воспалительного процесса. Такие изменения в печени развиваются под воздействием алкоголя, на фоне НАЖБП, ХВГ, аутоиммунных гепатитов (АИГ), системных заболеваний (рис. 1).
Ответ гепатоцитов на воспаление играет определяющую роль в патофизиологии фиброгенеза; активное участие в этом процессе принимают провоспалительные клетки, такие как моноциты и макрофаги. Активация макрофагов обусловливает выброс цитокинов и хемокинов, стимулирующих звездчатые клетки. Основным цитокином, активируемым макрофагами и обладающим профиброгенными свойствами, является трансформирующий фактор роста β (TGF-β): под его воздействием происходит превращение звездчатых клеток в миофибробласты (основной источник продукции ЭЦМ). Блокада рецепторов TGF-β приводит к ингибированию синтеза ЭЦМ и ускорению его деградации. В работе Friedman продемонстрирована основополагающая роль TGF-β в развитии фиброза печени и его инволюции при условии блокады действия этого цитокина.
Kluwe и соавт. (2010) подчеркивают роль c-Jun N-терминальной киназы (JNK) в воспалительном повреждении печени: в экспериментальных условиях введение антагонистов указанного фермента сопровождалось уменьшением прогрессирования фиброза.
Повреждение печени может быть вызвано разнообразными факторами. Они, в свою очередь, провоцируют развитие воспаления посредством активации различных клеток; определенное влияние оказывают также оксидативный и нитрозативный стрессы, апоптоз. Ключевые в процессах фиброгенеза – звездчатые клетки. Факторы, способные активировать звездчатые клетки или влиять на их пролиферацию/функцию, а также вызывать деградацию коллагена и усиливать регенерацию печени, являются основными терапевтическими целями: NK – естественные киллеры, PDGF – тромбоцитарный фактор роста, CTGF – фактор роста соединительной ткани, COL1A1/2 – ген коллагена I типа альфа 1/2 (рис. 2).
Изучение и понимание сложных механизмов формирования фиброза и ЦП позволили разработать эффективные терапевтические мероприятия, направленные на профилактику, предотвращение прогрессирования / обратное развитие фиброза и улучшение функции печени.
В настоящее время количество препаратов, обладающих доказанным выраженным антифибротическим действием, невелико. Поэтому лекарственные средства, способные противодействовать формированию фиброза, чрезвычайно ценятся гастроэнтерологами.
Препараты с антифибротическими свойствами
Терапию, направленную на подавление развития и сдерживание прогрессирования фиброза, подразделяют на несколько направлений, предполагающих:
- элиминацию этиологического фактора;
- подавление воспалительного процесса в печени;
- предупреждение активации звездчатых клеток;
- содействие разрушению ЭЦМ.
Считается, что идеальный антифибротический препарат должен обладать всеми вышеперечисленными свойствами.
Наиболее эффективным способом профилактики формирования фиброза является исключение воздействия повреждающих факторов, но, к сожалению, это не всегда возможно. Несмотря на успешное применение новых противовирусных препаратов прямого действия и достижение устойчивого вирусологического ответа, у многих пациентов продолжают обнаруживать гистологические признаки фиброза и ЦП. Сохраняющиеся явления ЦП означают, что риск развития осложнений, свойственных данному заболеванию (портальная гипертензия, печеночная энцефалопатия, желудочно-кишечные кровотечения, печеночная недостаточность, спонтанный бактериальный перитонит, гепаторенальный синдром, ГЦК), остается чрезвычайно высоким. В случаях, когда поражение печени имеет невирусную этиологию, полностью исключить воздействие этиологических факторов не всегда удается. Поэтому наряду с устранением основных причин, приведших к заболеванию печени, применяют препараты патогенетической направленности, препятствующие развитию и прогрессированию воспаления, оксидативного стресса и фиброгенеза.
Кортикостероиды
В лечении различных заболеваний печени используются кортикостероиды (КС). Применение лекарственных средств этой фармакологической группы позволяет улучшить гистологическую картину печени у больных АИГ. А. Czaja и соавт. (2004) сообщили об уменьшении выраженности фиброза печени на 53% у пациентов, получавших КС на протяжении 57±7 месяцев. Исследователи также отметили снижение гистологической активности заболевания при применении КС по сравнению с плацебо (61 vs 32%; р=0,02). Молекулярные механизмы, посредством которых КС оказывают антифибротическое действие при АИГ, были относительно недавно описаны А. Montano-Loza и соавт. (2016): КС ограничивают повреждение печени, уменьшают молекулярные сигналы, направленные на активацию фиброгенеза, облегчают деградацию ЭЦМ. Однако большой спектр клинически значимых побочных действий, свойственных КС, существенно ограничивает возможность применения этих медикаментов в качестве антифибротических средств.
Урсодезоксихолевая (УДХК) и хенодезоксихолевая (ХДХК) кислоты
Доказано, что УДХК обладает некоторой противофибротической активностью: ее применение при первичном билиарном циррозе (в соответствии с новой терминологией – первичный билиарный холангит, ПБХ) способствует уменьшению клинических проявлений заболевания и замедлению прогрессирования фиброза печени. В работе Corpechot и коллег (2000) установлено, что терапия УДХК ассоциируется с 5-кратным снижением скорости прогрессирования ПБХ с начальных стадий заболевания до выраженного фиброза и ЦП (7% в год при использовании УДХК vs 34% при применении плацебо; р<0,002), но не влияет на скорость регресса заболевания (3% в год на фоне приема как УДХК, так и плацебо). К сожалению, за исключением ПБХ, применение УДХК при других заболеваниях печени (НАЖБП, АБП) оказалось неэффективным и не сопровождалось значимым противофибротическим действием.
Другой механизм, вовлеченный в развитие и прогрессирование фиброза, включает воздействие на лиганды фарнезоидного Х рецептора (FXR), ядерного фактора транскрипции и важного регулятора гомеостаза желчных кислот. В некоторых экспериментальных исследованиях показано, что ХДХК играет важную роль в регуляции секреции и оттока желчных кислот, а также обладает антифибротическими свойствами. Прием ХДХК в дозе 1-10 мг/кг на протяжении 12 недель способствовал снижению экспрессии коллагена I типа, TGF-β, а также продукции металлопротеиназы у 90% мышей и ингибировал фиброгенез у 70-80% лабораторных животных. Обетихолевая кислота (полусинтетическое производное ХДХК), принимаемая в дозе 25-50 мг в течение 6 недель, увеличивала чувствительность к инсулину, способствовала снижению активности воспалительного процесса в печени и уменьшению экспрессии маркеров фиброза у больных сахарным диабетом 2 типа и НАЖБП (Mudaliar S. et al., 2013). К сожалению, в настоящее время спектр антифибротического действия обетихолевой кислоты ограничен только НАЖБП.
Оксидативный стресс и антиоксиданты
Известно, что индуцибельная синтаза оксида азота стимулирует развитие фиброза печени. Повышение активности этого фермента отмечено при АБП, ХВГ, инсулинорезистентности и ожирении. Ценикривирок, пероральный антагонист хемокиновых рецепторов CCR2/CCR5, в экспериментальных исследованиях продемонстрировал способность тормозить синтез индуцибельной синтазы оксида азота и препятствовать развитию фиброза печени и почек. В настоящее время его эффективность и безопасность изучаются в исследовании IIb фазы CENTAUR, которое проводится с участием больных неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и фиброзом печени.
Антиоксидантам отводится значимое место в лечении фиброза печени: в большинстве исследований обсуждаются роль витамина Е и его влияние на фиброгенез. В работе А. Sanyal и соавт. (2010) больных НАСГ (n=247) рандомизировали для приема пиоглитазона (30 мг/сут), витамина Е (800 МЕ/сут) или плацебо на протяжении 96 недель. У больных, получавших витамин Е, наблюдались положительная динамика в течении НАСГ и снижение уровня аспартатаминотрансферазы. Исследователи отметили уменьшение признаков стеатоза печени (для витамина Е: р=0,005; для пиоглитазона: р<0,001), лобулярного воспаления (р=0,02 и 0,04 для витамина Е и пиоглитазона соответственно), но не зафиксировали статистически значимого влияния этих препаратов на выраженность фиброза (для витамина Е: р=0,24; для пиоглитазона: р=0,12).
Силимарин
Силимарин, в естественном виде содержащийся в семенах и цветках расторопши, обладает мягкими антифибротическими свойствами. Trappoliere и соавт. (2009) утверждают, что силимарин оказывает дозозависимое ингибирующее влияние на пролиферацию клеток (p<0,01), апоптоз (p<0,001) и синтез компонентов ЭЦМ (p<0,05). При этом метаанализ 14 исследований, проведенный Jacobs и коллегами (2002), не подтвердил способность силимарина нормализовать активность аминотрансфераз, уровень протромбина и альбумина, улучшать гистологическую картину печени по сравнению с плацебо.
Глицирризин
Особое место среди препаратов, обладающих антифибротическим действием, занимают глицирризин и его производные – глицирретовая кислота, глицирризат аммония. На протяжении более чем 40 лет препараты глицирризина успешно используются в Японии; с 1977 г. внутривенные инъекции этого средства стали применяться для терапии ХВГ, ЦП вирусного генеза. В отличие от рекомендаций EASL глицирризин включен в национальные руководства по профилактике осложнений ХВГ С в Японии и Китае, а также в рекомендации по профилактике ГЦК в Японии (2013).
Особенности действия
Чем же глицирризин (гликозид, получаемый из корня солодки) заслужил такое привилегированное положение? Оказывается, он обладает выраженными противовоспалительными и антиаллергическими свойствами, имеет гепатопротекторное, антифибротическое, антиоксидантное, противоапоптотическое, антиканцерогенное, противовирусное и иммунорегуляторное действие. Противовоспалительную активность этого препарата объясняют особенностями структурного строения глицирризина (сходство молекул глицирризина и кортизола), за счет чего ему удается ингибировать ключевые ферменты метаболизма КС: 11-β- и 20-β-оксистероиддегидрогеназу, 5-β-редуктазу, что приводит к замедлению превращения кортизола в его неактивную форму, а также к увеличению концентрации эндогенного кортизола в крови. Глицирризин способен ингибировать ферменты, расщепляющие КС, поэтому его противовоспалительные свойства называют еще псевдокортикостероидным эффектом.
В экспериментальных исследованиях с участием лабораторных животных доказано, что глицирризин снижает экспрессию мРНК SMAD2 и SMAD3, уменьшает отложение коллагена в печени и активность фиброгенеза (Qu Y. et al., 2015). Эти же авторы в своей более ранней работе продемонстрировали замедление активации и пролиферации звездчатых клеток, усиление их апоптоза посредством транслокации NF-κB под воздействием глицирризина (Qu Y. et al., 2012). Антифибротические свойства глицирризина подтверждены еще в целом ряде исследований, проведенных на лабораторных животных (мыши, крысы): Х. Zhao и коллеги (2013) установили, что глицирризин препятствует развитию портальной гипертензии, а Т. Moro и соавт. (2008) зафиксировали ингибирование SMAD-опосредованной транскрипции гена коллагена I типа. Необходимо отметить, что глицирризин обладает еще одной уникальной способностью – он активирует коллагеназы, вызывающие дегрануляцию уже сформированного избыточного количества коллагена в ЭЦМ, способствуя тем самым обратному развитию фиброза.
Доказана способность глицирризина ингибировать апоптоз и некроз гепатоцитов посредством супрессии фактора некроза опухоли (ФНО) и каспазы-3. Это мнение полностью разделяют В. Liang и соавт. (2015), Х. Guo и коллеги (2013): ученые подтвердили наличие у препарата антиапоптотических свойств, позволяющих ему эффективно защищать гепатоциты и препятствовать развитию фиброза.
Еще одной немаловажной особенностью действия глицирризина является его иммуномодулирующая активность: в зависимости от исходного состояния иммунной системы препарат оказывает иммуностимулирующее или иммуносупрессивное действие. С. Tu и соавт. (2012) показали, что глицирризин предупреждал развитие воспалительного процесса в печени и формирование фиброза: он ингибировал инфильтрацию паренхимы печени Т-хелперами 1 типа, Th2, Th17, а также регулировал баланс Th1/Th2 и Treg/Th17. Ученые объяснили выявленные свойства препарата воздействием на JNK, ERK и PI3K/AKT-зависимые пути.
Мягкая противовирусная активность, способность усиливать некоторые иммунные функции (продукцию интерферона (ИФН), активность NK) и модулировать реакции роста лимфоцитов путем повышения синтеза интерлейкина-2 являются дополнительными преимуществами глицирризина.
Клиническое применение
Фармакологическая композиция, используемая для парентерального лечения различных хронических заболеваний печени, содержит 0,2% глицирризина, 2% глицина, 0,1% цистеина, физиологический раствор; форма выпуска для перорального приема вместо цистеина включает другую S-содержащую аминокислоту – метионин. Раствор глицирризина, предназначенный для парентерального применения, вводят в периферическую вену на протяжении 3-5 минут при этом пациенты могут лечиться амбулаторно.
В целом ряде исследований показано достоверное снижение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) у пациентов с ХВГ, НАЖБП. Однако при различных заболеваниях используются разные дозы и схемы введения препарата. Например, Т. van Rossum и соавт. (2001) выполнили двойное слепое рандомизированное плацебо-контролированное исследование, рекомендуя больным хроническим гепатитом С, которые не ответили на противовирусную терапию ИФН (n=57), принимать 80, 160, 240 мг глицирризина или плацебо. Исследуемые препараты вводили внутривенно (в/в) 3 р/нед на протяжении 4 недель. Среднее снижение уровня АЛТ в конце исследования на фоне приема глицирризина было на 26% больше, чем в группе плацебо (6%). Эффективность терапии различными дозами глицирризина оказалась сопоставимой между группами.
В другом исследовании, имевшем подобный дизайн по подбору пациентов и выполненном этой же группой ученых, сравнивалась эффективность различных схем введения препарата: глицирризин назначали в одинаковой дозе, но вводили 3 р/нед или 6 р/нед на протяжении 4 недель. Среднее снижение АЛТ по сравнению с исходными значениями составило 26% при приеме препарата 3 р/нед и 47% при введении его 6 р/нед (в обоих случаях р<0,001 по сравнению с плацебо). После окончания 4-недельного курса терапии нормативных значений АЛТ достигли 10 и 20% больных, принимавших глицирризин 3 р/нед и 6 р/нед соответственно. Основываясь на полученных данных, Т. van Rossum и коллеги рекомендуют использовать 6-кратный режим введения глицирризина для быстрейшей нормализации уровня аминотрансфераз.
Среди ряда работ, посвященных определению оптимальной длительности лечения глицирризином, следует особо выделить исследование, проведенное под руководством М. Mann (2012). В нем приняли участие больные ХВГ С, не ответившие на противовирусную терапию ИФН и рибавирином. Дизайн этого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролированного исследования предполагал наличие двух фаз. В I фазе (двойной слепой) пациентов рандомизировали для приема глицирризина 5 р/нед, комбинации глицирризина (3 р/нед) с плацебо (2 р/нед) или плацебо (5 р/нед) на протяжении 12 недель. Во II фазе (открытой) больных снова подвергали случайной рандомизации для 40-недельной терапии глицирризином с 5- или 3-кратным введением препарата в течение недели. Оказалось, что схема лечения, предполагавшая 5- и 3-разовое введение глицирризина, способствовала ≥50% снижению уровня АЛТ после 12 недель терапии у большего количества пациентов (28,7 и 29,0% соответственно) по сравнению с плацебо (7,0%; р<0,00001) (рис. 3).
Спустя 52 недели лечения активность некровоспалительного процесса значительно уменьшилась у 44,9 и 46,0% больных, получавших инъекции глицирризина 5 р/нед и 3 р/нед соответственно. Кроме того, 52-недельная терапия глицирризином способствовала снижению активности фиброза (≥1 балл) у 37,2 и 28,6% пациентов, принимавших глицирризин 5 р/нед и 3 р/нед соответственно. Основываясь на полученных данных, М. Mann и соавт. пришли к выводу, что оптимальный режим использования глицирризина должен предусматривать 6-кратное введение препарата в течение недели и длиться как минимум на протяжении 26 недель.
Однако есть работы в которых рекомендуются более продолжительные курсы терапии: Y. Arase и коллеги считают, что достичь длительной и устойчивой нормализации АЛТ можно при увеличении курса лечения и приеме глицирризина на протяжении 2-16 лет (медиана 10,1 года).
Исследование, выполненное под руководством S. Iino (2001), дало ответ на клинически значимый вопрос: что делать, если прием стандартных доз глицирризина оказался неэффективным? Распределив больных (n=100) поровну на две группы, авторы одним пациентам рекомендовали принимать глицирризин в дозе 100 мл/сут, другим – оставить дозу препарата прежней (40 мл/сут); длительность лечения составляла 3 недели. В зависимости от уровня снижения АЛТ эффективность проводимой терапии оценивали как «значимое улучшение» или «улучшение» (спустя 3 недели значения АЛТ снижались в <1,2 раза или имело место 1,2-1,5-кратное превышение нижней нормативной границы соответственно). Значимое улучшение на фоне приема высоких доз глицирризина было зафиксировано у 52,3% больных, достичь подобного эффекта при помощи стандартных доз удалось только в 26,1% случаев (р=0,017). По мнению исследователей, при выявлении недостаточной эффективности стандартных доз глицирризина следует увеличить дозу препарата до 100 мл/сут и продолжить курс терапии.
Эффективность длительной терапии глицирризином анализировалась в многоцентровом двойном слепом исследовании, в котором приняли участие больные ХВГ С, не ответившие на терапию ИФН, а также пациенты, имевшие противопоказания к его назначению (Kumada Н. et al., 2002). Участников рандомизировали для приема глицирризина (n=178) или плацебо (n=109). Низкие суточные дозы глицирризина (40 мл/сут на протяжении 4 недель) способствовали нормализации уровня АЛТ (р<0,001), более длительный прием стандартных доз (100 мл/сут в течение 8 недель) ассоциировался не только с уменьшением активности цитолиза, но и с улучшением гистологической картины печени (n=40). На протяжении 13 лет ЦП гораздо реже развивался у пациентов, принимавших глицирризин, по сравнению с контролем (28 vs 40%; р<0,002); ГЦК чаще диагностировали в контрольной группе, чем в группе гепатопротекторной терапии (25 vs 13% соответственно; р<0,002; длительность наблюдения – 15 лет). Основываясь на полученных данных, ученые утверждают, что длительная терапия глицирризином предупреждает развитие ЦП и ГЦК у пациентов с ХВГ С.
Подобные данные получили К. Ikeda и соавт. (2014). Наблюдая за 1280 больными с HCV-индуцированным ЦП, ученые установили, что скорость ежегодного прогрессирования ЦП в ГЦК и цирроза в летальный исход составляет 6,8 и 1,9% соответственно; скорость трансформации ГЦК в летальный исход – 19,0%. Внутривенное введение глицирризина значительно снижало ежегодную вероятность прогрессирования заболевания по сравнению с отсутствием применения этого препарата (р=0,00055). Именно благодаря выраженной антиканцерогенной активности в Японии глицирризин включен в национальные руководства по профилактике осложнений ХВГ С и ГЦК.
Первоначально глицирризин использовался для лечения АИГ, потом – ХВГ С, фиброза и ЦП различного генеза, а также для профилактики ГЦК: в настоящее время спектр показаний к применению глицирризина расширяется: появились публикации, подтверждающие эффективность препарата при НАСГ. Одной из таких работ является исследование С. Wang и соавт. (2016). Ученые доказали, что введение глицирризина способствует снижению активности липогенеза в печени, уменьшению уровня белка, связывающего стеролрегулирующие элементы (SREBP-1c), FAS, ACC1 и SCD1, активизации метаболизма липидов посредством индукции рецептора, активирующего пролифератор пероксисом и липопротеинлипазу. Дериваты глицирризина также уменьшают активность воспалительного процесса посредством снижения экспрессии провоспалительных генов MCP-1 и VCAM-1.
Ранее высказывалось мнение, что терапия глицирризином может сопровождаться развитием псевдоальдостеронизма за счет ингибирования глицирризиновой кислотой почечной конверсии кортизола в кортизон посредством торможения превращения фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы в почках; избыточное накопление кортизола может приводить к стимуляции минералокортикоидных рецепторов и появлению клинических признаков псевдоальдостеронизма (гипертензии, гипокалиемии и т. д.). Предполагалось, что сопутствующий псевдоальдостеронизм существенно ограничит практическое применение глицирризина. Однако Т. van Rossum и соавт. (2001), наблюдая за пациентами с ХВГ С (n=44) с компенсированным ЦП, опровергли данную гипотезу. Ученые назначали рандомизированным больным глицирризин в очень высоких дозах: 200 мг 6 р/нед, 240 мг 3 р/нед или плацебо на протяжении 4 недель. Оказалось, что даже в высоких дозах глицирризин не оказывал значимого влияния на уровень систолического и диастолического давления, массу тела, содержание натрия, калия, кортизола, ренина и альдостерона в плазме крови по сравнению с плацебо. Поэтому в настоящее время терапия глицирризином считается не только эффективной, но и безопасной.
В отличие от вышеперечисленных препаратов, обладающих антифибротическими свойствами, глицирризин воздействует на несколько основных патогенетических механизмов развития и прогрессирования фиброза (подавляет активность звездчатых клеток, блокирует TGF-β, ингибирует активацию NF-κB, уменьшает уровень ФНО, активизирует синтез коллагеназ, оказывает псевдокортикостероидное действие) и может использоваться для лечения различных хронических заболеваний печени (ХВГ, фиброза и ЦП различной этиологии, НАЖБП, АИГ) и профилактики ГЦК. Глицирризин воздействует на все этапы фиброгенеза: подавляет активность воспалительного процесса в печени, предупреждает активацию звездчатых клеток и содействует разрушению ЭЦМ.
На отечественном фармацевтическом рынке глицирризин представляет компания Valartin Pharma под торговым названием Гепаризин. Он выпускается в 2 формах – ампулы (содержат 40 мг глицирризина, 400 мг глицина, 20 мг цистеина) и капсулы (25 мг глицирризина, 25 мг глицина, 25 мг метионина).
Введение глицина в состав Гепаризина препятствует возникновению побочных эффектов при длительной терапии и усиливает антиоксидантное действие; цистеин/метионин инактивируют свободные радикалы.
Парентеральную форму рекомендуется назначать в дозе 40-60 мл (2-3 ампулы) 1 р/день в/в струйно или в/в капельно ≥3 р/нед, пероральную – по 2 капсулы 3 р/сут. Длительность терапии подбирается индивидуально: минимальная продолжительность составляет 2 недели при парентеральном использовании и 1 месяц в случае перорального применения; оптимальная длительность курса лечения – 3 месяца при условии 2-кратного повторения на протяжении года. Допускается также длительный (≥2 лет) прием препарата.
Гепаризин оказывает гепатопротекторное, противовоспалительное, антифибротическое, антиоксидантное, антиканцерогенное, противовирусное и иммуномодулирующее действие. Гепаризин рекомендован для эффективной и безопасной профилактики/лечения фиброза печени, ЦП и ГЦК.
Список литературы находится в редакции.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (421), грудень 2017 р.