17 січня, 2018
Академия инсульта: новые ступени в усовершенствовании ведения трудных пациентов
По материалам VII научно-образовательного симпозиума «Академия инсульта» (9-10 ноября, г. Киев)
Вопросы диагностики и лечения острых нарушений церебрального кровообращения обсуждались в ходе многих докладов, прозвучавших на заседаниях симпозиума «Академия инсульта».
Пациенты с интрацеребральными геморрагиями (ИЦГ) относятся к категории тяжелых неврологических больных: их прогноз наиболее неблагоприятен, а период восстановления труден и часто малоуспешен.
О современном состоянии проблемы спонтанных ИЦГ, а также о способах оптимизации восстановительного медикаментозного лечения при данных осложнениях рассказала в ходе одной из научных сессий симпозиума член-корреспондент НАМН Украины, заведующая кафедрой нервных болезней и нейрохирургии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», доктор медицинских наук, профессор Людмила Антоновна Дзяк.
По данным зарубежной литературы, спонтанные ИЦГ развиваются у 1 млн человек; при этом в четырех из пяти случаев ИЦГ возникают у пациентов, проживающих в странах с низким и умеренным доходом населения, где возможности эффективной помощи больным с инсультами ограничены (A. Quereshi et al., 2010; L. Zhang et al., 2013; J.M. Ferro, 2013). Источником спонтанных ИЦГ является разрыв мелких артерий или артериол головного мозга.
Изучение факторов риска ИЦГ продолжается; неоспоримым является влияние артериальной гипертензии, курения, алкоголя, антитромботической терапии; недавно перечень пополнился таким фактором, как повышение уровня липопротеинов низкой плотности, а к числу немодифицируемых факторов стали относить и хроническое заболевание почек. К факторам, требующим уточнения, относятся множественные роды, плохие условия труда, длительная продолжительность сна. Уровень смертности у пациентов с ИЦГ достаточно высок, и 50% летальных исходов приходится на первые 48 ч после события.
Сегодня одной из важных задач неврологии, как и любой другой отрасли медицины, является поиск маркеров, которые позволяли бы прогнозировать исход заболеваний. У пациентов со спонтанными ИЦГ наиболее сильным предиктором неблагоприятного клинического исхода и смертности является увеличение гематомы. Следует отметить, что увеличение гематомы происходит в первые 3 ч после события у 30% пациентов (P.G. Ferrero et al., 2017). Некоторые авторы сообщают об увеличении гематомы в этот период у 73% больных. Современные визуализирующие методики позволяют прогнозировать увеличение гематомы, и независимым предиктором этого является ангиографический признак – синдром пятна (spot sign) – моно- или мультифокальный очаг накопления контраста в зоне гематомы. Еще одним структурным маркером исходов при спонтанных ИЦГ является распространение крови в субарахноидальном пространстве, которое ассоциируется с увеличением объема гематомы и служит предиктором смерти и грубой инвалидизации (G. Chen et al., 2016).
В связи с этим особую важность приобретает оценка факторов, способствующих увеличению гематомы, и прежде всего тех, которые врач-невролог может оценить на самом раннем этапе обследования пациента, поступившего в стационар. К таким факторам, в частности, относится высокий уровень С-реактивного белка (M.D. Napoli, 2016). Кроме того, худшие краткосрочные исходы можно ожидать у пациентов с гипертермией, увеличением уровня лейкоцитов в крови, интерлейкина-6 и фибриногена.
Помимо воспалительных маркеров, изучаются и биохимические маркеры исходов ИЦГ. В недавнем исследовании показано, что повышение уровня плазменного β-амилоида (Ав40) у пациентов с ИЦГ в первые 24 ч от начала заболевания связано с плохим функциональным прогнозом. Независимым предиктором внутрибольничной смертности у пациентов с ИЦГ является гипонатриемия (J.B. Kuramatsu et al., 2014; Сarcel et al., 2016). Высказывается мнение, что гипонатриемия может отражать существовавшую ранее коморбидную патологию, что и обусловливает худшие исходы. Во всяком случае, коррекция гипонатриемии в исследованиях не приводила к снижению уровня смертности у пациентов с ИЦГ, что свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения проблемы.
Большую прогностическую роль в формировании исходов ИЦГ играют структурно-функциональные характеристики перифокальной зоны. Следует отметить, что экспериментальные и клинические исследования последних лет способствовали изменению концептуальной парадигмы о функциональном состоянии перифокальной зоны после ИЦГ с ишемической на метаболическую. Действительно, ряд показателей – степень снижения мозгового кровотока, общее усвоение кислорода тканью мозга, фракция экстракции кислорода – свидетельствуют о состоянии метаболического стресса, обусловленного митохондриальной дисфункцией в сочетании с другими механизмами. Таким образом, эффективное влияние на механизмы метаболического стресса поможет предотвратить возникновение в перифокальной зоне ишемических изменений. Для качественной и количественной оценки процессов, происходящих в данной зоне, в настоящее время успешно используют метод магнитно-резонансной томографии (наиболее чувствительный режим визуализации – Т2d-f). Результаты исследований, в которых оценивали динамику изменений объемов перифокальной зоны, свидетельствуют о том, что риск вторичного повреждения головного мозга остается высоким на протяжении 14 дней после события – в этот период все еще наблюдается отек, который возникает сразу после развития ИЦГ и достигает максимума через несколько дней.
Необходимо помнить, что наряду с процессами, негативно влияющими на состояние мозга после ИЦГ, происходят также процессы репарации и регенерации, запускающиеся в перифокальной зоне сразу после кровоизлияния. Важную роль играют также ангиогенез и появление новых связей вне зоны поражения. Стереотипная восстановительная программа направлена на уменьшение объема локального отека, ограничение зоны кровоизлияния, а также на инициацию нейропластических изменений, лежащих в основе восстановительных процессов.
Лектор отметила, что внедрение в практику современных рекомендаций по ургентной диагностике и оценке рисков при ИЦГ с быстрой визуализацией, организация эффективного ухода за пациентами, использование современных методов консервативного и хирургического лечения в специализированных отделениях интенсивной терапии и реабилитации способствуют улучшению результатов лечения и исходов ИЦГ в последние годы.
Современная интенсивная терапия ИЦГ включает следующие направления:
- предотвращение увеличения объема гематомы;
- профилактика и лечение вторичных повреждений тканей головного мозга;
- активация процессов репарации и регенерации, лежащих в основе восстановительных процессов.
Рассматривая каждое из вышеуказанных направлений интенсивного лечения ИЦГ, профессор Л.А. Дзяк осветила современные подходы к гемостатической терапии, рекомендации по отмене и нейтрализации действия антикоагулянтов, а также обосновала целесообразность применения препарата Цераксон® (цитиколин) в восстановительной терапии.
Интенсивная терапия ИЦГ проводится тяжелым пациентам, и поэтому должна включать лекарственные средства, обладающие убедительной доказательной базой эффективности, применение которых является патогенетически оправданным. Цераксон® относится именно к таким препаратам, и сегодня его успешно применяют в неврологии как при острых, так и при хронических состояниях, требующих активации репаративных процессов в головном мозге.
Цитиколин – препарат мультимодального действия, оказывающий нейропротективный, нейропластический и нейротрофический эффекты. Цитиколин воздействует на ключевые звенья процессов гибели нервных клеток и обладает выраженным нейрорепаративным эффектом, стимулируя нейро- и ангиогенез (Rockenstein et al., 2006; R. Wronsky et al., 2014). Цитиколин способствует коррекции метаболических нарушений в нейронах, астроглии; стабилизирует процессы в клеточных мембранах. В клинических исследованиях доказано, что у пациентов с ИЦГ вышеперечисленные эффекты цитиколина при его применении на ранних стадиях развития события реализуются в достоверное уменьшение уровня смертности и инвалидизации. Это подтверждено и в метаанализе, включившем результаты 10 исследований с участием таких больных (J.J. Secades, 2012).
Патогенетически обоснованной является комплексная восстановительная терапия. Лектор подчеркнула, что положительные эффекты комплексной терапии с включением Цераксона подтверждены клинической практикой: этот препарат зарекомендовал себя как эффективное средство с благоприятным профилем безопасности и широко применяется в неврологической практике.
Доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакоэкономики Национального фармацевтического университета МЗ Украины (г. Харьков) Наталья Владимировна Бездетко подняла еще один важный вопрос в области лечения неврологических пациентов – взаимозаменяемость лекарственных средств.
Реалии жизни таковы, что при лечении тяжелых пациентов, особенно если речь идет о долгосрочном приеме препаратов, актуальным становится вопрос о стоимости лечения и возможных путях снижения затрат на терапию. Использование генериков позволяет сделать современное лечение доступным для большого количества пациентов, однако существуют клинические ситуации, когда качество препарата во многом определяет исход заболевания, поэтому выбор врача должен быть осознанным. Для этого необходимо четко понимать, какие отличия существуют между генерическими и оригинальными препаратами и как они могут влиять на результаты лечения.
Впервые синтезированные – оригинальные – препараты перед выходом на фармацевтический рынок проходят полный цикл исследований (экспериментальных и клинических) и регистрируются на основе полного регистрационного досье. Длительность полного цикла изучения оригинального препарата может составлять до 15 лет: за это время он проходит многочисленные доклинические исследования на животных и три фазы клинических исследований. Полученные данные составляют основу информации, касающейся эффективности и безопасности оригинального лекарственного средства. Производство оригинального препарата осуществляется исключительно по стандартам GMP (Надлежащая производственная практика), что гарантирует его качество. После регистрации изучение оригинальных препаратов не прекращается: наступает IV фаза клинического исследования, в ходе которой проводится сбор дополнительной информации по безопасности на большой популяции пациентов в течение длительного времени, изучаются особенности взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами.
Генерическим препаратом называют непатентованную копию оригинального лекарственного средства, воспроизведенную другой фармацевтической компанией. Проведение доклинических и клинических исследований для регистрации генериков не требуется. Необходимым условием для признания тождественности генерика оригинальному препарату является их фармацевтическая и биологическая эквивалентность.
Фармацевтическая эквивалентность предполагает, что оригинальный и генерический препараты содержат одну и ту же активную субстанцию в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме. Следует учитывать, что даже у фармацевтически эквивалентных средств разница в содержании действующего вещества может колебаться в пределах ±5%, что для некоторых препаратов может иметь значение в определенных клинических ситуациях. Кроме того, согласно международным нормам генерики могут содержать различные производные оригинального действующего вещества – соли, простые и сложные эфиры, изомеры. Данные различия в структуре действующего вещества способствуют проявлению вариабельности фармакокинетики/фармакодинамики препарата, что, в свою очередь, может повлиять на его эффективность и безопасность. Так, например, антиагрегантное действие клопидогреля обеспечивает его левый стереоизомер, а правый в эксперименте на павианах вызывал нейротоксические поражения мозга. Сегодня эксперты сходятся во мнении, что целесообразной является оценка эффектов каждого изомера препарата, поскольку последствия приема недостаточно изученных изомеров бывают трагическими (вспомним всем хорошо известный пример с тератогенным действием правого изомера талидомида).
Молекула цитиколина имеет 10 центров вращения, соответственно, множество вариантов пространственной ориентации. Различные стереоизомеры обладают далеко не одинаковой биологической активностью. Состав изомеров изучен только для оригинального цитиколина (препарат Цераксон®), эффективность которого доказана в рандомизированных клинических исследованиях. Для генерических препаратов эквивалентность изомерного состава не требуется и, соответственно, не определяется.
Следует также отметить, что вспомогательные компоненты (наполнители, красители, особенности покрытия) и технология производства у генериков и оригинальных препаратов могут быть совершенно различными. В качестве вспомогательных компонентов в таблетке оригинального цитиколина (Цераксон®) используются всего 6 веществ, тогда как у одного из зарубежных генериков препарата их число превышает 10. Если учесть, что в таблетке цитиколина на долю вспомогательных компонентов приходится 93,5% от ее общей массы, то становится очевидным, что разный состав наполнителей может существенно повлиять на фармакокинетические свойства таблетки (время ее растворения в желудке, скорость и степень всасывания, срок годности и т. д.).
Биологическая эквивалентность означает, что фармацевтически эквивалентные вещества имеют сопоставимую биодоступность (скорость и степень всасывания действующего вещества в системный кровоток). Параметры, которые анализируются при изучении биоэквивалентности, могут колебаться в пределах ±25%, и это – информация к размышлению для клиницистов.
Лектор отметила, что биоэквивалентность лекарственных средств изучается с привлечением небольшого количества и ограниченного контингента здоровых добровольцев при однократном введении препарата в максимальной дозе. Таким образом, при наличии у препарата накопительного эффекта он не проявится в исследовании, но может проявиться при применении в клинике. Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническими заболеваниями, с патологией сердечно-сосудистой системы отличаются от здоровых лиц, что также может влиять на конечный клинический эффект. Именно поэтому биоэквивалентность не гарантирует, а только с высокой степенью вероятности позволяет предполагать равную клиническую эффективность и безопасность генерических лекарств.
К настоящему моменту еще не все генерические препараты, зарегистрированные на украинском фармацевтическом рынке, прошли исследование биоэквивалентности.
Терапевтическая эквивалентность – наиболее важный параметр в плане возможности взаимозаменяемости лекарственных средств. Однако подтверждение терапевтической эквивалентности при регистрации генериков не требуется, и исследования с этой целью проводятся крайне редко.
Профессор Н.В. Бездетко рассказала о принципах кодирования генерических препаратов в США.
Генерикам, прошедшим клинические исследования на терапевтическую эквивалентность, эксперты Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) присваивают код «А» и рассматривают их как возможную замену оригинального лекарственного средства. Код «В» присваивается генерикам, не прошедшим клинические испытания на терапевтическую эквивалентность. Генерические препараты с кодом «В» не могут служить автоматической заменой оригинального препарата. Генерики с кодами «А» и «В» вносятся в документ FDA «Лекарства, получившие разрешение на маркетинг, с оценками терапевтической эквивалентности» («Оранжевая книга» – Orange Book), который постоянно обновляется.
Лектор обратила особое внимание слушателей на тот факт, что в исследованиях, результаты которых становятся основанием для разработки рекомендаций по лечению заболеваний, всегда применяются оригинальные лекарственные средства. В Украине зарегистрированы 16 генериков цитиколина: 5 – украинского и 11 – зарубежного производства. При этом во всех исследованиях, которые составляют доказательную базу эффективности цитиколина в лечении неврологических пациентов, применяли только оригинальный цитиколин – Цераксон®. Доказательная база о терапевтической эквивалентности генериков оригинальному цитиколину в настоящее время отсутствует.
Завершая выступление, профессор Н.В. Бездетко отметила, что принципы, на которых базируется украинское фармацевтическое законодательство, наиболее приближены к таковым в Европе по сравнению с законодательством других стран постсоветского пространства.
В 2016 году в Украине вышел в свет аналог американского справочника Orange Book – «Довідник еквівалентності лікарських засобів», созданный при участии ведущих отечественных специалистов в области клинической фармакологии и фармации. В настоящее время выходит второе издание этого справочника, куда включены все препараты, зарегистрированные в Украине в настоящее время, с указанием определенного буквенного кода, обозначающего способ регистрации. Код «А» – это регистрация на основании полного досье. Именно такой код имеют оригинальные препараты. Он позволяет отличить оригинальный препарат от копий, тогда как значок ® далеко не всегда означает «оригинальность» лекарственного средства – таким значком обозначают также факт патентования торговой марки («брендированные» генерики).
Участие специалистов по клинической фармакологии в конференциях, посвященных стандартам лечения различных заболеваний, становится уже привычным. Это отражает современную тенденцию к более тесному сотрудничеству клиницистов и фармакологов, а также стремление практических врачей глубже разбираться во всех нюансах, влияющих на эффективность и безопасность медикаментозной терапии, особенно когда речь идет о тяжелых больных, которые часто встречаются в практике невролога.
Подготовила Наталья Очеретяная
Статья печатается при содействии ООО «Такеда Украина».
UA/CNS/0118/0003
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (43), грудень 2017 р.