17 січня, 2018
Окрелізумаб проти плацебо при первинно-прогресуючому розсіяному склерозі
Первинно-прогресуючий розсіяний склероз (ППРС) становить 10-15% від усіх випадків РС. Перебіг цієї хвороби відрізняється від такого рецидивуючо-ремітуючої та вторинно-прогресуючої форм тим, що прогресування захворювання проявляється поступовим погіршенням неврологічної дисфункції після маніфестації симптомів.
Попередні дослідження III фази при ППРС були невдалими, й жодного хворобомодифікуючого лікування
не було схвалено.
У патогенезі РС, зокрема ППРС, беруть участь В-лімфоцити. Точні механізми пошкодження тканин при РС не встановлені, проте відомо, що В-лімфоцити здатні впливати на патогенез шляхом презентації антигенів, продукування аутоантитіл і секреції цитокінів. В-лімфоцити присутні при менінгеальному запаленні, що властиве хронічному РС і може спричиняти демієлінізацію та нейродегенерацію прилеглої кори. CD20 – антиген на поверхні клітини, що експресується на пре-В-лімфоцитах, а також зрілих В-лімфоцитах і В-клітинах пам’яті, проте відсутній у найраніших попередниках В-лімфоцитів і плазмоцитах. Окрелізумаб – гуманізоване моноклональне антитіло, яке селективно виснажує пул CD20-експресуючих В-лімфоцитів, зберігаючи здатність до відновлення В-лімфоцитів і попередній гуморальний імунітет.
У попередньому дослідженні II-III фази химерного моноклонального анти-CD20-антитіла ритуксимабу (дослідження OLYMPUS) при ППРС первинної кінцевої точки, що характеризувала ефективність, досягти не вдалося. Водночас аналіз підгруп показав сповільнене прогресування неврологічної дисфункції в молодих пацієнтів (віком <51 року) з ознаками підвищеної запальної активності хвороби. Ці результати стали підґрунтям для вивчення окрелізумабу в пацієнтів із ППРС. У цій роботі представлені результати рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження III фази (ORATORIO), в якому вивчали ефективність і безпеку окрелізумабу в пацієнтів із ППРС.
Методи
У дослідження залучили пацієнтів віком від 18 до 55 років із діагнозом ППРС (відповідно до критеріїв Макдональда перегляду 2005 року), оцінкою за розширеною шкалою статусу інвалідизації (EDSS) 3,0-6,5 на момент скринінгу, оцінкою домену пірамідних функцій шкали функціональних систем (FSS) ≥2, тривалістю симптомів РС <15 років (EDSS >5,0) або <10 років (EDSS≤5,0), підтвердженим в анамнезі чи на момент скринінгу підвищеним індексом IgG або принаймні однією IgG-олігоклональною смужкою за даними аналізу спинномозкової рідини. Основними критеріями виключення були рецидивуючо-ремітуючий, вторинно-прогресуючий або прогресуючо-рецидивуючий РС в анамнезі; протипоказання до магнітно-резонансної томографії (МРТ); протипоказання до призначення чи переносимість пероральних або системних кортикостероїдів; попереднє лікування препаратами, що діють на В-лімфоцити, або прийом інших імуносупресивних засобів.
Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 2:1 для призначення окрелізумабу в дозі 600 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії (2 інфузії по 300 мг з інтервалом 14 днів) або плацебо кожні 24 тиж. Пацієнти обох груп перед інфузією отримували метилпреднізолон (100 мг) внутрішньовенно, а також було рекомендовано призначати аналгетики чи антипіретики та антигістамінний засіб (необов’язково). Для корекції інфузійних реакцій було дозволено змінювати швидкість інфузії та призначати симптоматичну терапію.
Первинною кінцевою точкою був відсоток пацієнтів із прогресуванням інвалідизації, підтвердженим після 12 тиж від початку лікування (підвищення оцінки EDSS на ≥1,0 або ≥0,5 при початковому показнику ≤5,5 або >5,5 відповідно, що зберігалося протягом ≥12 тиж). Якщо первинна кінцева точка досягала рівня значущості р<0,05, послідовно аналізували низку вторинних кінцевих точок (усього 16).
Результати
У дослідження залучили 732 пацієнти; 488 із них були рандомізовані в групу окрелізумабу та 244 – у групу плацебо. За вихідними клініко-демографічними показниками групи статистично не відрізнялися.
Пацієнтів із підтвердженим прогресуванням інвалідизації після 12 тиж (первинна кінцева точка) було 32,9% у групі окрелізумабу vs 39,3% у групі плацебо (відношення ризиків, ВР 0,76; 95% довірчий інтервал, ДІ 0,59-0,98; р=0,03) (рис. 1, А), після 24 тиж (перша вторинна кінцева точка) – 29,6 і 35,7% відповідно (ВР 0,75; 95% ДІ 0,58-0,98; р=0,04) (рис. 1, Б). На 120-му тижні від початку лікування результати тесту T25-FW (час проходження відстані 25 футів, або 7,62 м; друга вторинна кінцева точка) погіршилися на 39,9% у групі окрелізумабу й на 55,1% у групі плацебо (р=0,04). За зміною сумарної оцінки фізикального компонента шкали соціального функціонування SF-36 на 120-му тижні групи не відрізнялися.
Загальний об’єм гіперінтенсивних вогнищ на Т2-зважених МР-зображеннях на 120-му тижні порівняно з початковим показником (третя вторинна кінцева точка) зменшився в групі окрелізумабу та збільшився в групі плацебо (-3,4 vs 7,4%; р<0,001) (рис. 2, А). Середня зміна об’єму головного мозку з 24-го по 120-й тиждень (четверта вторинна кінцева точка) була меншою в групі окрелізумабу порівняно з групою плацебо (-0,90 vs -1,09%; р=0,02) (рис. 2, Б). Середня кількість нових або таких, що збільшилися, гіперінтенсивних вогнищ на Т2-зважених зображеннях на 120-му тижні була меншою в групі окрелізумабу порівняно з групою плацебо (0,31 vs 3,88; р<0,001).
У популяцію для оцінки безпеки включили всіх пацієнтів, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного препарату (n=725). Принаймні одна небажана подія (НП) спостерігалася в 95,1% пацієнтів групи окрелізумабу та в 90,0% хворих групи плацебо, серйозні НП траплялися у 20,4 і 22,2% пацієнтів відповідно. У групі окрелізумабу найчастішими НП були інфузійні реакції (39,9%). За частотою НП на 100 пацієнтів на рік групи терапії статистично не відрізнялися (260,5 vs 267,0). Частота НП не зростала з часом, а також при наступних призначеннях препарату.
За період спостереження новоутворення були діагностовані в 11 із 486 пацієнтів (2,3%) групи окрелізумабу та у 2 із 230 учасників (0,8%) у групі плацебо. Станом на 30.06.2016 р. загальна частота розвитку першого новоутворення серед пацієнтів із РС, які отримували окрелізумаб, становила 0,40 на 100 пацієнтів на рік порівняно з 0,20 на 100 пацієнтів на рік разом у групах порівняння (інтерферон-β1а чи плацебо).
Висновки
Дослідження продемонструвало переваги окрелізумабу над плацебо за первинною кінцевою точкою – ризиком підтвердженого прогресування інвалідизації після 12 тиж, а також за першими чотирма вторинними кінцевими точками – ризиком прогресування після 24 тиж, тестом із ходьбою, змінами об’єму вогнищ у головному мозку на Т2-зважених зображеннях і загального об’єму головного мозку. Ступінь впливу окрелізумабу на ризик прогресування на 12-му та 24-му тижнях був порівнянним. Виявлений дисбаланс у частоті новоутворень у групах окрелізумабу та плацебо заслуговує на подальше вивчення. Ефективність окрелізумабу в проведеному дослідженні свідчить, що В-лімфоцити беруть участь у патогенезі РС, а запаленню, опосередкованому В-лімфоцитами, належить пряма чи непряма роль у нейродегенерації.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Montalban X., Hauser S.L., Kappos L., et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 2017 Jan 19;
376 (3): 209-220.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (43), грудень 2017 р.