17 січня, 2018
Окрелізумаб проти інтерферону-β1а при рецидивуючому розсіяному склерозі
Незважаючи на наявність низки хворобомодифікуючих препаратів для лікування рецидивуючих форм розсіяного склерозу (РС), у багатьох пацієнтів зберігається клінічна чи субклінічна активність хвороби, що призводить до прогресування неврологічної дисфункції.
Отже, існує потреба в більш ефективних терапевтичних засобах із задовільним профілем безпеки.
Вважається, що В-лімфоцити беруть участь у патогенезі РС шляхом презентації антигенів, продукції аутоантитіл, регуляції цитокінів і формування ектопічних лімфоїдних агрегатів у мозкових оболонках, що, ймовірно, сприяє демієлінізації та нейродегенерації кори. Окрелізумаб – гуманізоване моноклональне антитіло, що селективно діє на CD20 – антиген на поверхні клітин, який експресується на пре-В-лімфоцитах, зрілих В-лімфоцитах і В-лімфоцитах пам’яті, проте відсутній у найраніших попередниках В-лімфоцитів і плазмоцитах. Препарат відрізняється зниженою імуногенністю, що було продемонстровано в дослідженні II фази. Окрелізумаб із високою афінністю зв’язується з великою позаклітинною петлею CD20, селективно виснажуючи пул CD20-експресуючих В-лімфоцитів і при цьому зберігаючи здатність до відновлення В-лімфоцитів і попередній гуморальний імунітет. Виснаження пулу В-лімфоцитів досягається за рахунок низки механізмів, зокрема антитілозалежного клітинно-опосередкованого фагоцитозу, антитілозалежної клітинно-опосередкованої цитотоксичності, комплементзалежної цитотоксичності та індукції апоптозу.
На підставі результатів попередніх досліджень II фази з вивчення окрелізумабу та химерного анти-CD20-антитіла ритуксимабу були проведені два багатоцентрові рандомізовані подвійні сліпі дослідження III фази (OPERA I та OPERA II), в яких окрелізумаб порівнювали з інтерфероном-β1а в пацієнтів із рецидивуючим РС. Дослідження мали ідентичні протоколи, але проводилися незалежно в різних клінічних центрах.
Методи
У дослідження включали пацієнтів віком від 18 до 55 років із діагнозом РС (відповідно до критеріїв Макдональда перегляду 2010 року), оцінкою за розширеною шкалою статусу інвалідизації (EDSS) 0-5,5 на момент скринінгу, принаймні двома документованими клінічними рецидивами впродовж останніх 2 років або одним клінічним рецидивом протягом року до скринінгу, характерними патологічними змінами головного мозку на магнітно-резонансній томографії (МРТ) і відсутністю погіршення неврологічної функції протягом ≥30 днів до скринінгу та початку лікування.
Основними критеріями виключення були діагноз первинно-прогресуючого РС; попереднє лікування препаратами, дія котрих спрямована на В-лейкоцити, чи іншими імуносупресивними засобами; тривалість захворювання >10 років, якщо оцінка EDSS на момент скринінгу становила ≤2,0.
У дослідженні OPERA I брали участь 141 клінічний центр із 32 країн, в OPERA II – 166 клінічних центрів із 24 країн. Пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для призначення окрелізумабу 600 мг кожні 24 тиж (2 внутрішньовенні інфузії по 300 мг з інтервалом 14 днів – перша доза, потім по 600 мг) або інтерферону-β1а по 44 мкг підшкірно 3 рази на тиждень. Загальний період лікування становив 96 тиж. Пацієнти обох груп також отримували відповідні плацебо. Профілактику аналгетиками чи антипіретиками та антигістамінним засобом рекомендували, проте рішення щодо застосування цих препаратів залишали за клінічним центром. Для корекції інфузійних реакцій дозволялися зміни швидкості інфузії й симптоматична терапія.
Первинною кінцевою точкою була частота рецидиву після 96 тиж у перерахунку на 1 рік, що відображає кількість рецидивів, які відповідали попередньо визначеним критеріям, на 1 пацієнта на рік. Також були визначені 10 вторинних кінцевих точок (прогресування інвалідизації після 12 тиж, загальна кількість підсилених гадолінієм вогнищ на Т1-зважених МР-зображеннях, зміна оцінки фізикального компонента якості життя за опитувальником SF-36 тощо).
Результати
Частота рецидиву на 1 пацієнта на рік в обох дослідженнях становила 0,16 у групі окрелізумабу та 0,29 у групі інтерферону-β1а. Відповідно до цих показників окрелізумаб зменшував частоту рецидивів на 46% у дослідженні OPERA I та на 47% у дослідженні OPERA II (p<0,001 для обох порівнянь).
Відсоток пацієнтів із прогресуванням інвалідизації після 12 тиж становив 9,1% у групі окрелізумабу та 13,6% у групі інтерферону-β1а (відносний ризик, ВР 0,60; 95% довірчий інтервал, ДІ 0,45-0,81; р<0,001) (рис. 1, А), після 24 тиж – 6,9 vs 10,5% відповідно (ВР 0,60; 95% ДІ 0,43-0,84; р=0,003) (рис. 1, Б).
.jpg)
Пацієнтів із покращенням неврологічної функції після 12 тиж було 20,7% у групі окрелізумабу порівняно з 15,6% у групі інтерферону-β1а (на 33% більше покращення при лікування окрелізумабом; р=0,02).
Відсутність ознак активності хвороби після 96 тиж лікування в дослідженні OPERA I спостерігалася в 47,9% пацієнтів групи окрелізумабу проти 29,2% хворих групи інтерферону-β1а, в дослідженні OPERA II – у 47,5 vs 25,1% пацієнтів відповідно.
Загальна середня кількість вогнищ, що накопичують гадоліній, на одне Т1-зважене МР-зображення в дослідженні OPERA I дорівнювала 0,02 у групі окрелізумабу проти 0,29 у групі інтерферону-β1а (на 94% менше при лікуванні окрелізумабом; р<0,0001), у дослідженні OPERA II – 0,02 vs 0,42 відповідно (на 95% менше при лікуванні окрелізумабом; р<0,0001) (рис. 2). Окрелізумаб також значно – на 77 та 83% (OPERA I та II) – зменшував загальну кількість нових або таких, що збільшилися, гіперінтенсивних вогнищ на Т2-зважених МР-зображеннях (p<0,001). При лікуванні окрелізумабом більшість таких вогнищ реєструвалися протягом перших 24 тиж; із 24-го по 96-й тиждень їх кількість була на 94 та 96% (OPERA I та II) меншою в групі окрелізумабу порівняно з групою інтерферону-β1а, із 48-го по 96-й тиждень – на 98 та 97% меншою. За загальною частотою небажаних подій (НП) групи окрелізумабу та інтерферону статистично не відрізнялися. Найчастішими НП у групі окрелізумабу були інфузійні реакції, назофарингіт, інфекції верхніх дихальних шляхів, головний біль та інфекції сечового тракту, в групі інтерферону-β1а – грипоподібний стан, еритема в місці ін’єкції, головний біль, інфекції сечового тракту та верхніх дихальних шляхів.
.jpg)
У дослідженні OPERA I тяжкі НП спостерігалися в 6,9% пацієнтів групи окрелізумабу та в 7,8% хворих групи інтерферону-β1а, в дослідженні OPERA II – у 7,0 та 9,6% пацієнтів відповідно.
У пацієнтів, які отримують анти-CD20-препарати, маркером рівня В-лімфоцитів є кількість CD19+-клітин. Концентрація CD19+-клітин досягла мізерно низьких показників уже через 2 тиж від початку лікування окрелізумабом.
Антитіла проти окрелізумабу розвинулися в 3 із 825 пацієнтів (0,4%), натомість нейтралізуючі антиінтерферон-β1а антитіла були визначені у 21,3% хворих.
Висновки
У дослідженнях OPERA I та OPERA II у пацієнтів із рецидивуючим РС окрелізумаб значно зменшував частоту рецидивів порівняно з інтерфероном-β1а (первинна кінцева точка). Окрелізумаб також мав переваги за 6 з 10 вторинних кінцевих точок, зокрема сповільнював прогресування інвалідизації та майже повністю зупиняв появу нових запальних вогнищ у головному мозку. Низька частота виявлення антитіл проти окрелізумабу свідчить про обмежену імуногенність препарату.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Hauser S.L., Bar-Or A., Comi G., et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N. Engl. J. Med. 2017 Jan 19; 376 (3): 221-234.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (43), грудень 2017 р.