17 січня, 2018
Фармакокінетичний профіль циклобензаприну подовженого вивільнення
Циклобензаприн – релаксант скелетних м’язів (міорелаксант) із доведеною ефективністю в полегшенні м’язового спазму, що супроводжується гострими больовими відчуттями з боку опорно-рухового апарату. Точний механізм дії препарату не відомий; вважається, що він діє центрально на стовбур головного мозку, зменшуючи тонічну соматичну рухову активність γ- та α-мотонейронів.
Циклобензаприн негайного вивільнення (ЦНВ) застосовують у дозі 5-10 мг 3 рази на добу. За такого режиму прийому побічні ефекти, зокрема сонливість або седація, можуть обмежувати користь цього препарату в клінічній практиці.
2007 року була впроваджена нова лікарська форма циклобензаприну – капсули з подовженим вивільненням. Технологія доставки забезпечує ранню системну експозицію, одночасно запобігаючи надмірно високій максимальній концентрації (Сmax) та підтримуючи ефективні плазмові рівні впродовж 24 год, що уможливлює прийом 1 раз на добу.
Метою цієї роботи було описати фармакокінетичний профіль циклобензаприну подовженого вивільнення (ЦПВ) на підставі даних чотирьох рандомізованих контрольованих досліджень.
Методи
Усі дослідження проводились у США відповідно до вимог Гельсінської декларації та стандартів Належної клінічної практики. Пацієнтів рандомізували 1:1 в одну з двох груп терапії. У трьох дослідженнях вивчали одноразову дозу препарату (30 мг уранці); в четвертому дослідженні ЦПВ 30 мг призначали ввечері протягом 7 днів.
У дослідженнях брали участь здорові чоловіки та жінки; в одне дослідження включали пацієнтів похилого віку. Критеріями виключення були участь у будь-якому іншому дослідженні протягом останніх 30 днів; вагітність або лактація; вживання наркотичних речовин або зловживання алкоголем в анамнезі; позитивні результати скринінгу на поверхневий антиген вірусу гепатиту В, антитіла до вірусу гепатиту С або вірусу імунодефіциту людини. Крім досліджуваного препарату, прийом інших лікарських засобів, зокрема безрецептурних, не дозволявся.
У дослідженнях із одноразовим дозуванням оцінювали такі фармакокінетичні показники: Cmax протягом усього періоду дослідження; час досягнення Cmax (tmax); Cmax та tmax після першої дози 10 мг ЦНВ (Cmax1 та tmax1); час досягнення 50% Cmax (t1/2); площа під кривою «концентрація-час» від 0 до 168 год після прийому (AUC0-168); затримку абсорбції. Параметрами, які визначалися лише в дослідженні з багатьма прийомами препарату, були: Cmax та tmax у рівноважному стані (Cmax SS і tmax SS); Сmin та tmin у рівноважному стані (Cmin SS та tmin SS); середня концентрація циклобензаприну в рівноважному стані (Cсер. SS); співвідношення акумуляції циклобензаприну в рівноважному стані.
Протягом скринінгового періоду в кожного пацієнта визначали медичний анамнез. Перед рандомізацією та наприкінці спостереження проводили фізикальний огляд, клінічні лабораторні тести та електрокардіографію у 12 відведеннях, отримували зразки крові та сечі. Життєві функції, зокрема артеріальний тиск і частоту серцевих скорочень, оцінювали перед рандомізацією, безпосередньо до та після прийому препарату, а також протягом кожного міждозового періоду. Небажані події (НП) документували впродовж дослідження та протягом 3 тиж після прийому останньої дози препарату.
Результати
Загалом у чотирьох дослідженнях узяли участь 104 пацієнти. Жінок було 62%, вік коливався від 18 до 72 років.
Середні плазмові концентрації циклобензаприну після одноразового прийому ЦПВ 30 мг або ЦНВ 10 мг представлені на рисунку 1. ЦПВ демонструє цільну, рівну криву без значних коливань упродовж 24 год, на відміну від профілю ЦНВ, у якому помітні три піки відповідно до дозування 3 рази на добу.
Фармакокінетичний профіль ЦПВ 30 мг характеризується фазою абсорбції з tmax 8 год порівняно з первинним піком ЦНВ 4 год. Утім, концентрації циклобензаприну через 4 год після прийому були подібними (ЦПВ – 10,6 нг/мл, ЦНВ – 11,8 нг/мл). Середній Cmax ЦПВ 30 мг (19,2 нг/мл) також був подібним до такого ЦНВ (18,3 нг/мл) після третьої дози. Середні співвідношення найменших квадратів і 90% довірчих інтервалів (ДІ) AUC0-168 (0,919; 90% ДІ 0,880-0,959) та Cmax (1,042; 90% ДІ 0,984-1,104) перебували в межах попередньо визначеного діапазону 0,80-1,25, що свідчить про однакову системну експозицію циклобензаприну в обох лікарських формах.
Фармакокінетичні профілі після одноразового прийому ЦПВ 15 та 30 мг були подібними (рис. 2). Експозиція циклобензаприну для ЦПВ 30 мг була приблизно вдвічі більшою за таку для ЦПВ 15 мг, на що вказували показники AUC0-168, AUC0-∞ та Cmax. Показник t1/2 циклобензаприну був однаковим для обох доз.
Після одноразового прийому ЦПВ 30 мг системна експозиція циклобензаприну була вищою в пацієнтів віком 65-72 роки порівняно з пацієнтами віком 18-45 років. Зокрема, AUC0-168 був на 32%, AUC0-∞ – на 40%, t1/2 – на 51% вищим у старшій вікові групі (рис. 3).
Оцінювання впливу їжі на фармакокінетику циклобензаприну показало підвищення абсорбції у присутності їжі, про що свідчили вищі середні значення AUC0-168, AUC0-∞ та Cmax. Однак присутність їжі не чинила значного ефекту на швидкість абсорбції препарату. Середній tmax становив 8 год у разі прийому на повний шлунок і 6 год при прийомі натще.
У разі щоденного прийому ЦПВ 30 мг 1 раз на добу рівноважний стан досягався на 7-й день, середній t1/2 становив 35 год. Фармакокінетичний профіль циклобензаприну демонстрував рівну криву з єдиним піком плазмової концентрації впродовж 24-годинного міждозового інтервалу (рис. 4).
Одноразовий і багаторазовий прийом циклобензаприну добре переносився. Усі НП були легкими (78%) або помірними (22%). Найчастішими НП були сонливість, сухість у роті, головний біль і запаморочення. Серйозних НП або дострокового виходу з дослідження через НП не спостерігалося.
Висновки
Фармакокінетичний профіль ЦПВ був добре вивчений. Клініко-фармакологічні дослідження за участю 104 здорових добровольців надали інформацію стосовно концентрації циклобензаприну в плазмі після одноразового та багаторазового прийому, в дозах 15 і 30 мг, у пацієнтів молодого та похилого віку, у присутності та за відсутності їжі в шлунку. В еквівалентних дозах ЦПВ і ЦНВ забезпечують подібну системну експозицію циклобензаприну протягом 24 год; експозиція, що досягається в разі прийому ЦПВ 1 раз на добу з єдиним піком циклобензаприну протягом 24 год, є подібною до такої в разі прийому ЦНВ 3 рази на добу.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Darwish M., Hellriegel E.T. Pharmacokinetic profile of once-daily cyclobenzaprine extended-release. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010 Nov; 6 (11): 1425-36.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Стаття друкується за підтримки ТОВ «Такеда Україна».
UA/MRX/1117/0025
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (43), грудень 2017 р.