Нейрональные мембраны и их фармакологическая регуляция в стратегии нейропротекции

Статья в формате PDF

Значительный рост частоты неврологической патологии в последние годы обусловливает стремительное развитие нейрофармакологии. В целом прогресс современной клинической медицины во многом определяется открытием новых биологически активных веществ. Сегодня, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), свыше 30% населения земного шара принимают те или иные нейро- и психотропные средства, а если принять во внимание только страны Европейского Союза и Северной Америки, то данный показатель достигает 45-50%. 
Поэтому становится понятным повышенное внимание фармакологов и клиницистов к разработке и внедрению в практику новых высокоэффективных и безопасных препаратов данной группы с избирательным действием на центральную нервную систему (ЦНС).

Тем не менее проблема адекватной фармакотерапии многих форм неврологических заболеваний и в первую очередь цереброваскулярной патологии еще во многом далека от своего решения.

Одним из ведущих направлений фармакотерапии в ангионеврологической практике сегодня является нейропротекция. В то же время эффективность данной стратегии в неврологии – как при острых (ОНМК), так и при хронических нарушениях мозгового кровообращения (ХНМК) – часто дискутируется и даже подвергается сомнению, что во многом связано как с недостатками или ошибками в дизайне исследований [2, 6], так и с выбором неадекватного инструмента ее реализации, то есть конкретного лекарственного средства.

В свою очередь, упомянутая проблема выбора связана с тем, что большинство предложенных и апробированных в качестве нейропротекторов препаратов обладают преимущественно нейрометаболическим и в той или иной мере антиоксидантным и вазотропным действием. В то же время возможности воздействия на мембранные и нейромедиаторные механизмы развития патологического процесса при ишемии мозга в клиническом плане нередко во многом остаются нереализованными – как из-за сложностей в обеспечении прямого мембранопротекторного эффекта, так и вследствие известной недооценки роли медиаторного дисбаланса в нарушениях функций мозга при ОНМК и ХНМК.

Нейрональные мембраны (как наружные, так и внутренние – митохондриальные) являются чрезвычайно уязвимыми даже к минимальному дефициту кислорода и развивающейся тканевой гипоксии. Именно повреждение наружных и внутренних нейрональных мембран является ключевым фактором патологического воздействия «ишемического каскада», «замыкая» на себе все основные патофизиологические процессы, запускаемые ишемией, и непосредственно определяя тяжесть нейронального поражения [4, 16] – реакции глутаматергической эксайтотоксичности, свободнорадикального окисления, нейровоспаления, механизмы реализации апоптоза нейронов и др. Поэтому именно мембранопротекция является ведущим компонентом стратегии нейропротекции в целом, и без применения лекарственных средств с направленным мембранопротекторным действием применение, например, антиоксидантов, регуляторов энергетического обмена либо препаратов нейротрофического типа действия не даст должного эффекта.

В итоге именно комбинированная нейропротекция с обязательным включением препарата с направленным мембранопротекторным эффектом может стать реальным инструментом фармакотерапии основных клинических синдромов в ангионеврологии – общемозговых, очаговых и когнитивных нарушений.

На сегодняшний день единственным препаратом – селективным мембранопротектором, имеющим серьезную мировую доказательную базу при различных формах ишемии головного мозга, является цитиколин.

Среди других нейропротекторов цитиколин выделяется прежде всего своей химической природой. Он состоит из двух компонентов – метаболитов естественных физиологических реакций в ЦНС – цитидина и холина, с чем связаны: 1) высокая биодоступность (до 100%); 2) максимальная физиологичность действия; 3) легкое и быстрое включение в метаболические и нейромедиаторные процессы в ЦНС; 4) безопасность данного средства. В организме цитиколин «работает» в форме биологически активного соединения – цитидин-5-дифосфохолин. Важнейшим из его эффектов является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга и в первую очередь фосфатидилхолина [7, 21].

Известно, что фосфолипиды являются важнейшим структурно-функциональным компонентом нейрональной мембраны, обеспечивающим полноценную реализацию процессов ионного транспорта, передачи нервного импульса и т.д. [22]. При ишемии головного мозга отмечается снижение содержания фосфолипидов в ЦНС, во многом за счет нарушения энергетического метаболизма и дефицита макроэргических соединений [16, 22]. Также необходимо отметить, что развитие всех упомянутых деструктивных процессов прямо коррелирует с длительностью ишемии, то есть при несвоевременной коррекции деструкция структурно-функциональных компонентов нейрональных мембран становится необратимой.

Поэтому особый интерес представляют эффекты цитиколина как универсального мембранопротектора, не имеющего аналогов в клинической практике. Эти эффекты реализуются прежде всего за счет активации биосинтеза основного фосфолипидного компонента нейрональных мембран – фосфатидилхолина, а также путем ослабления процессов его катаболизма – ослабления активности фермента фосфолипазы А2 [7], то есть цитиколин – единственный из нейропротекторов – направленно влияет на фундаментальные механизмы поддержания целостности мембраны. Также уникальной характеристикой цитиколина как мембранопротектора является стабилизация содержания кардиолипина – основного компонента внутренних митохондриальных мембран, на который не влияют другие нейропротекторы [20]. За счет данного эффекта достигается нормализация энергетического потенциала нейрона, поскольку митохондрии являются чувствительными даже к минимальному дефициту кислорода. Возможность влияния на митохондриальные мембраны открывает путь к максимально ранней коррекции энергетического потенциала нейрона при ОНМК.

В результате реализации упомянутых эффектов стабилизируются такие чувствительные к гипоксии параметры жизнедеятельности нейрона, как активность Na⁺-K⁺-АТФазы и биосинтез глутатиона, что, с одной стороны, нормализует ионный транспорт через мембрану, а с другой – предотвращает развитие процессов свободнорадикального окисления [1, 3, 7].

Не меньшее значение имеют и нейромедиаторные (системные) механизмы действия цитиколина, в частности на процессы холинергической медиации – основной нейромедиаторной системы, ответственной за реализацию когнитивных функций и при этом наиболее чувствительной к развитию ишемического повреждения мозга. За счет своего компонента – холина цитиколин активирует биосинтез ацетилхолина, что коррелирует со стимулирующим влиянием его на процессы памяти и обучения [10] и с направленным нейропластическим эффектом, то есть способностью активировать образование новых межнейронных контактов за счет роста дендритов пирамидальных нейронов коры в зоне ишемии [18] – уникального нейропротекторного механизма, играющего важнейшую роль в восстановлении функций мозга при ишемическом инсульте (ИИ).

Наконец, цитиколин обладает и антиглутаматергическими свойствами, то есть способностью тормозить развитие реакций эксайтотоксичности при ишемии. Эти эффекты непосредственно коррелируют с уменьшением размеров очага ишемии в мозге и повышением уровня АТФ в коре и стриатуме [8].

Сосудистые механизмы действия цитиколина эффективно дополняют его мембраностабилизирующие и нейромедиаторные механизмы и направлены на:

1. активацию биосинтеза эндотелиальных клеток-предшественников [23];
2. активацию ангиогенеза [19].

Эти механизмы характерны именно для цитиколина, но не для других нейропротекторов или вазотропных средств, и могут объяснить эффективность цитиколина при ангионеврологической патологии как за счет активации реваскуляризации ишемизированных регионов мозга, так и за счет нормализации функции эндотелия.

В Западной Европе, США и Японии история клинического изучения цитиколина насчитывает уже более 30 лет. За это время в его клинических исследованиях приняли участие более 11 тыс. здоровых добровольцев и пациентов с инсультом, ХНМК, когнитивной дисфункцией различной этиологии [17, 22].

В рамках фармакотерапии острого ИИ (особенно при максимально раннем назначении – в первые часы развития ишемического процесса) цитиколин по сравнению с плацебо достоверно улучшал общее клиническое состояние, а также такие клинические параметры, как неврологический и моторный дефицит (особенно при гемиплегии), гипертония, способствовал восстановлению двигательных функций и ходьбы, нормализовал показатели электроэнцефалограммы и результаты нейропсихологических тестов [5, 11, 20] при применении в различных дозах – 500-2000 мг/сут, однако в целом его эффективность имела дозозависимый характер и максимально проявлялась при более высоких дозах [13, 15]. При этом параллельно с помощью магнитно-резонансной томографии визуализировалось уменьшение объема пораженного участка мозга [24].

Наиболее выраженным при ИИ оказалось воздействие цитиколина на общемозговые проявления и несколько менее – на очаговую и когнитивную симптоматику [12].

В рамках крупных мультицентровых исследований выявлена преимущественная эффективность цитиколина:

1. при тяжелых и средней тяжести формах ИИ;
2. у лиц старше 70 лет [13, 15].

Кроме того, важнейшими характеристиками цитиколина при ИИ следует назвать:

1. долгосрочную эффективность (уменьшение показателей смертности и инвалидизации в сроки до 1 года наблюдения) [20];
2. высокую степень безопасности, сопоставимую с плацебо [20, 21].

В итоге цитиколин имеет сегодня убедительную доказательную базу эффективности своего применения в качестве ценного компонента комплексной фармакотерапии острого ИИ в сочетании с тромболизисом и другими инструментами неотложной терапии.

При хронической ишемии головного мозга на первый план выходят именно когнитивные эффекты цитиколина – способность улучшать память, ориентацию, обучение, повышать общительность и уровень самооценки, то есть благоприятно влиять на интегральный показатель качества жизни, что находит свое отражение в показателях шкал Sandoz (SCAG) и Mini Mental (MMSE) при упомянутых формах патологии [20] в дозах 500-1000 мг/сут у пациентов с синдромом умеренных когнитивных расстройств и ранними стадиями деменции – как сосудистой, так и смешанной природы. Особенно важно подчеркнуть эффективность цитиколина как при легких формах когнитивных нарушений сосудистого генеза [14], так и при достаточно выраженной дементной симптоматике в рамках сосудистой деменции и болезни Альцгеймера [9, 17].

Наконец, следует повторить, что одним из наиболее актуальных преимуществ цитиколина в ангионеврологии являются его оптимальные характеристики безопасности, определяющиеся тем, что данный препарат не является ксенобиотиком, а содержит природные физиологически активные вещества, служащие компонентами естественных метаболических процессов в организме.

Завершая краткий анализ фармакологических свойств и клинических возможностей цитиколина как нейропротектора, следует подчеркнуть следующее:

1. цитиколин является единственным специфическим селективным и вместе с тем мультимодальным нейропротектором;
2. цитиколин оптимально сочетает клеточные (нейрональные) и системные (нейромедиаторные) механизмы действия в своем спектре фармакологических эффектов;
3. цитиколин обладает обширной доказательной базой своей эффективности при различных формах неврологической патологии;
4. цитиколин является одним из наиболее безопасных нейропротекторных средств.

Из препаратов цитиколина, представленных в Украине, следует выделить новый отечественный препарат Аксотилин производства Борщаговского химико-фармацевтического завода (БХФЗ), продукция которого сегодня широко используется в различных областях клинической неврологии. Аксотилин выпускается в форме ампул по 4 мл раствора, содержащего 500 или 1000 мг цитиколина, что позволяет эффективно комбинировать различные дозовые режимы в зависимости от тяжести состояния пациента, клинической формы патологии, динамики патологического процесса и т.д. Аксотилин выпускается в полном соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (GMP) и одновременно является одним из наиболее доступных препаратов цитиколина на отечественном фармацевтическом рынке, что обеспечивает возможности его максимально широкого применения при различных нозологических формах.

Все вышесказанное позволяет утверждать о целесообразности широкого применения цитиколина (Аксотилина) в неврологической практике, в том числе в рамках комбинированной терапии с другими нейропротекторами (холина альфосцерат, этилметилгидроксипиридина сукцинат, мельдоний и др.), обладающими иными механизмами действия, что позволяет оптимизировать практическую реализацию эффективной нейропротекторной терапии в целом и может способствовать дальнейшим нейрофармакологическим разработкам в этом направлении.

Литература

1. Бурчинский С.Г. Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте: фармакологическое обоснование клинической эффективности // Укр. неврол. журн. – 2007. – № 3. – С. 65-70.
2. Гуляев Д.В. Нейрозащитное лечение при инсульте: реалии и перспективы // Therapia. – 2007. – № 2. – С. 47-51.
3. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга // Журн. неврол. психиат. – 2009. – Т. 109, № 3. – С. 64-68.
4. Соловьева Э.Ю., Фаррахова К.И., Карнеев А.Н. и др. Роль фосфолипидов при ишемическом повреждении мозга // Журн. неврол. психиат. – 2016. – Т. 116, № 1. – С. 104-112.
5. Фломин Ю.В. Последние достижения и новые направления защиты и восстановления мозга после ишемического инсульта: в центре внимания множественные эффекты цитиколина // Міжнар. неврол. журн. – 2011. – № 5. – С. 145-153.
6. Яворська В.О., Фломін Ю.В. Специфічне лікування ішемічного інсульту: нейропротекція // Міжнар. неврол. журн. – 2010. – № 6. – С. 147-159.
7. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. – 2002. – V. 80. – P. 12-23.
8. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochem. Res. – 2005. – V. 30. – P. 15-23.
9. Alvarez-Sabin J., Roman G.C. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke // Stroke. – 2011. – V. 42, Suppl. 1. – P. S40-S43.
10. Bruhwyler J., Liegeois J.F., Geczy J. Facilitatory effects of chronically administered citicoline on learning and memory processes in the dog // Prog. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat. – 1998. – V. 22. – P. 115-128.
11. Chinchilla A., Lopez-Ibor J.J., Vega M., et al. CDP-collina en la evolucion de las funciones mentales en el sindrome de abstinencia alcoholica // Psiquiat. Biol. – 1995. – V. 2. – P. 171-175.
12. Cho H.J., Kim V.J. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance in 4191 cases // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2009. – V. 31. – P. 171-176.
13. Clark W.M. Efficacy of citicoline as an acute stroke treatment // Expert. Opin. Pharmacother. – 2009. – V. 10. – P. 839-846.
14. Controneo A.M., Castagna A., Punignano S., et al. Effectiveness and safety of citicoline in mild cognitive impairment: the IDEALE study // Clin. Invest. Aging. – 2013. – V. 8. – P. 131-137.
15. Davalos A., Alvarez-Sabin J., Castillo J., et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomized, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial) // Lancet. – 2012. – V. 380. – P. 349-357.
16. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation to membranes, functions, and involvement in neurological disorders // Chem. Phys. Lipids. – 2000. – V. 106. – P. 1-29.
17. Garon G., Castagna A., lacava R., et al. Citicoline in cognitive impairment: an old drug with new perspectives // Alzheimer’s & Dementia. – 2014. – V. 10, Suppl. 4. – P. 502.
18. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M., et al. Длительная терапия ЦДФ-холином способствует функциональному восстановлению и увеличивает пластичность нейронов после инсульта // Міжнар. неврол. журн. – 2009. – № 1. – С. 9-17.
19. Krupinski J., Abudawood M., Matou-Nasri S., et al. Citicoline induces angiogenesis improving survival of vascular human brain microvessel endothelial cells through pathways involving ERK1/2 and insulin receptor substrate-1 // Vascular Cell. – 2012. – V. 4. – P. 20-26.
20. Saver J.L. Citicoline: update on promising and widely available agent for neuroprotection and neirorepair // Rev. Neurol. Dis. – 2008. – V. 5. – P. 167-177.
21. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use // Methods & Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2002. – V. 24, Suppl. B. – P. 1-53.
22. Secades J.J., Lorenzo J.L. Citicoline: pharmacological and clinical review // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2006. – Suppl. B. – P. 1-56.
23. Sobrino T., Hurtado O., Moro M.A., et al. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome // Stroke. – 2007. – V. 38. – P. 2759-2764.
24. Warach S.J., Pettigrew L.C., Dashe J.F., et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging // Ann. Neurol. – 2000. – V. 48. – P. 713-722.

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (43), грудень 2017 р.