17 березня, 2018
Валсартан/гидрохлортиазид и скорость распространения пульсовой волны
Артериальная гипертензия (АГ) – один из наиболее важных факторов риска кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. Это состояние определяется как стойкое повышение артериального давления (АД) до 140/90 мм рт. ст. и выше (James P. A. et al., 2014; Carretero O. A., Oparil S., 2000). Несмотря на изменение образа жизни, медикаментозное лечение требуется большинству пациентов, даже с мягкой или умеренной АГ (Musini V. M. et al., 2009; Turnbull F. et al., 2008). Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) или сартаны (например, валсартан) принадлежат к первой линии антигипертензивных препаратов (АГП). БРА могут применяться отдельно или в комбинации с другими АГП (например, гидрохлортиазидом – ГХТЗ).
Недавние эпидемиологические исследования показали, что, независимо от таких факторов, как возраст, АД, масса миокарда и наличие/отсутствие терминальных стадий хронических болезней почек, аортальная скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) является предиктором кардиоваскулярной смертности у лиц с АГ (Safar M. E. et al., 2002). Современная доказательная база свидетельствует, что центральное АД (ЦАД) более тесно связано с дальнейшими кардиоваскулярными событиями, чем брахиальное. Также известно, что АГП способны оказывать различное действие на показатели брахиального и центрального АД. Таким образом, возможно, ЦАД является более важным, чем периферическое АД (ПАД), параметром для принятия решений касательно диагностики и лечения АГ (Roman M. J. et al., 2007; Williams B. et al., 2006; Asmar R. G. et al., 2001).
Целью исследования VICTORY было установить влияние валсартана и его фиксированной комбинации с ГХТЗ на ЦАД и жесткость аорты в популяции пациентов с мягкой и умеренной АГ. Первичные конечные точки включали оценку действия препаратов на жесткость аорты, а также определение уровней снижения ЦАД и ПАД по сравнению с исходными показателями. Вторичной конечной точкой было сравнение действия монотерапии валсартаном с таковым его комбинации с ГХТЗ.
В исследование были включены пациенты обоих полов с мягкой/умеренной эссенциальной АГ (140-179/90-109 мм рт. ст.) старше 18 лет. Критериями исключения были АД ≥180/110 мм рт. ст. во время периода вымывания; вторичные, злокачественные и резистентные формы АГ; гиповолемия вследствие ограничения соли, диализа, диареи или рвоты; гемодинамически значимый аортальный стеноз, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки; ангионевротический отек в анамнезе; гипертензивная энцефалопатия; стенокардия или сердечная недостаточность, требующие лечения β-адреноблокатором или антагонистом кальция; кардиоваскулярная катастрофа или другие острые заболевания на протяжении предыдущих 3 мес; острые заболевания печени; печеночная или почечная недостаточность; инсулинозависимый или неконтролированный сахарный диабет с уровнем глюкозы натощак >11 ммоль/л; сопутствующая терапия, способная воздействовать на эффект тестируемых препаратов; другие патологические состояния, способные влиять на комплайенс пациента или на уровень выживаемости; гиперчувствительность к тестируемым медикаментам; участие в другом клиническом испытании на протяжении предыдущих 30 дней; невозможность выполнить все условия протокола лечения.
Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и другими регуляторными документами. Все пациенты дали письменное согласие на участие.
VICTORY является международным мультицентровым открытым проспективным исследованием IV фазы, которое проводилось в 5 странах: Словении (7 клинических центров), Чехии (3 клинических центра), Хорватии (3 клинических центра), Украине (3 клинических центра) и Российской Федерации (9 клинических центров). Длительность лечения составляла 16 нед. Исследование получило финансовую поддержку компании KRKA (Словения). Тестируемые препараты включали валсартан в дозе 80, 160 и 320 мг; валсартан 160 мг / ГХТЗ 12,5 мг; валсартан 320 мг / ГХТЗ 12,5 мг. Медикаменты (Вальсакор®, Вальсакор® H) были также представлены компанией KRKA.
Пациенты принимали препарат 1 р/сут с 07:00 до 10:00. В дни контрольных визитов больные не употребляли тестируемый медикамент до измерения АД. До начала активной терапии участники, ранее принимавшие АГП, подлежали 1 нед периода вымывания. Стартовым лечением для всех участников был прием валсартана в дозе 80 мг. Далее при необходимости проводилась титрация дозы. Через 4 нед лечения у пациентов, не достигших целевого АД, дозу повышали до 160 мг валсартана. Еще через 4 нед у пациентов с АД ≥140/90 мм рт. ст. дозу повышали до 320 мг или назначали фиксированную комбинацию валсартана 160 мг и ГХТЗ 12,5 мг. По истечении еще 4 нед пациентам, не достигшим целевого АД, назначалась комбинация валсартан 320 мг / ГХТЗ 12,5 мг.
АД измерялось при каждом визите до утреннего приема препарата. Определение СРПВ и ЦАД проводилось при первом и последнем (пятом) визитах с помощью аппарата SphygmoCor. Данные были статистически проанализированы с помощью теста Стьюдента и определения 95% доверительного интервала (ДИ). Отличия считались достоверными при значении p<0,05.
Результаты
В исследовании приняли участие 365 пациентов, 74 из которых были в дальнейшем включены в подгруппу анализа СРПВ и ЦАД.
Сравнение показателей при первом и последнем визитах позволило установить, что средние уровни СРПВ при начале исследования были достоверно выше, чем на момент его завершения. Жесткость аорты также была более высокой в начале испытания. Среднее абсолютное снижение СРПВ с первого до последнего визита было статистически достоверным и составило 0,95±1,87 м/с, что соответствует относительному уменьшению на 8,4±17,6% (p<0,0001). На рисунке 1 представлены тенденции снижения СРПВ на протяжении исследования.
Средние исходные и конечные показатели центрального систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД представлены в таблице 1, периферического – в таблице 2. Среднее относительное снижение центральных САД и ДАД составило 13,8±8,6% и 14,3±8,5% соответственно. Что касается периферических показателей, уровни САД и ДАД уменьшились на 13,6±7,7% и 14,3±8,8%. Снижение и центрального, и периферического САД и ДАД было статистически достоверным (p<0,0001). На рисунках 2, 3 продемонстрированы тенденции снижения центрального САД и ДАД в процессе испытания.
Сравнение влияния монотерапии валсартаном и действия комбинации валсартан/ГХТЗ показало, что жесткость аорты по сравнению со стартовым значением уменьшилась в обеих группах. СРПВ также снизилась в обеих группах, причем разница между группами монотерапии и комбинации оказалась статистически недостоверной, что свидетельствует о недостоверности разницы между уровнями уменьшения жесткости аорты.
Среднее абсолютное снижение СРПВ с первого до последнего визита в группе комбинации составило 1,87±3,15 м/с, в группе монотерапии – 0,63±0,86 м/с. Относительное снижение было на уровне 16,0±27,8% в группе валсартана/ГХТЗ и 5,9±8,6% в группе монотерапии (разница между группами статистически недостоверна).
При сравнении стартовых и конечных показателей ЦАД и ПАД было установлено, что в группе комбинированного лечения среднее снижение центрального САД и ДАД составило 30,56±21,44 мм рт. ст. (что соответствует относительному уменьшению на 19,4±13,7%) и 18,89±10,9 мм рт. ст. (18,0±11,4%). В группе монотерапии САД снизилось на 17,73±10,69 мм рт. ст. (12,9±7,8%), а ДАД – на 13,50±9,31 мм рт. ст. (14,0±9,5%).
С
реднее абсолютное снижение периферического САД и ДАД оказалось на уровне 27,22±19,32 мм рт. ст. (16,3±11,1%) и 19,11±11,04 мм рт. ст. (18,4±11,6%) у пациентов, принимавших валсартан/ГХТЗ. В группе монотерапии брахиальные показатели САД и ДАД уменьшились на 18,33±10,50 мм рт. ст. (12,2±6,9%) и 13,40±9,56 мм рт. ст. (14,0±9,8%) соответственно. Разница в снижении ЦАД и ПАД между группами валсартана и валсартана/ГХТЗ оказалась статистически недостоверной.
Обсуждение
В данном исследовании (n=365) изучались эффективность и безопасность валсартана или его комбинации с ГХТЗ у пациентов с мягкой/умеренной АГ.
В подгруппе из 74 больных, у которых была проанализирована СРПВ, ее снижение с первого до последнего визита составило 0,95±1,87 м/с (p<0,0001). Согласно уравнению Моэнса-Кортевега, этот результат свидетельствует, что валсартан и фиксированная комбинация валсартана и ГХТЗ снижают жесткость аорты у больных с мягкой/умеренной АГ. Лечение валсартаном способствует благоприятным структурным изменениям стенки артерий.
Обнаруженный в данном исследовании факт, что БРА модулируют жесткость артерий у пациентов с АГ, способен хотя бы частично объяснить благоприятные кардио- и вазопротекторные эффекты угнетения ренин-ангиотензиновой системы, наблюдаемые в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (Viberti G. C., Wheeldon G. M., 2002; Lewis E. J. et al., 2001; HOPE Study Investigators, 2000; Dahlof B. et al., 2002).
Увеличенная жесткость аорты является следствием не только повышенного АД, но и собственных свойств сосудистой стенки. Поскольку повышение аортальной СРПВ может негативно влиять на уровень ЦАД и функцию сердца, для оптимальной терапии может быть недостаточно уменьшения ПАД.
В той же подгруппе пациентов были проведены измерения ЦАД и ПАД. Снижение средних абсолютных и относительных показателей как ЦАД, так и периферического АД было статистически достоверным (p<0,0001).
Показатели ЦАД демонстрируют изменения в отражении пульсовой волны в дистальных отделах системы кровообращения (сосуды сопротивления), являясь лишь суррогатными маркерами жесткости аорты. Хотя увеличенная аортальная жесткость отвечает за ускорение передачи пульсовой волны и интенсивность ее отражения, а следовательно, и за повышение ЦАД, эти показатели в первую очередь определяются отражающими свойствами сосудов (Stewart R. D. et al., 2006).
Данное испытание характеризуется несколькими ограничениями. Открытый дизайн исследования не позволял сравнивать эффект изучаемых препаратов с другим антигипертензивным лечением. Кроме того, не проводилось прямых измерений механических свойств сосудистой стенки, поскольку это требует инвазивного вмешательства. Следует отметить, что сравнение эффектов монотерапии и комбинации валсартана/ГХТЗ предусматривало анализ показателей при первом и последнем визите. Поскольку некоторые пациенты переходили на прием комбинации в процессе исследования, то есть не принимали валсартан/ГХТЗ все 16 нед, данное сравнение не обеспечивает точной информации.
Выводы
Результаты исследования VICTORY демонстрируют, что валсартан и фиксированная комбинация валсартана с ГХТЗ эффективно снижают АД у пациентов с мягкой/умеренной АГ. Более того, согласно показателям СРПВ, оба препарата снижают жесткость аорты. Эти результаты характеризуются высокой клинической ценностью и подчеркивают важность ранней терапии АГ, которая, кроме снижения брахиального АД, обеспечивает благоприятное уменьшение СРПВ. Снижение центрального САД и ДАД было более выраженным, чем снижение аналогичных показателей на плечевой артерии.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Accetto R., Widimsky jr. J., Vincelj J., Sirenko Yu., Chazova I., Barbic Zagar B. The efficacy and safety of valsartan and combination of valsartan
and hydrochlorothiazide in the treatment of patients with mild to moderate arterial hypertension: A subgroup analysis of the effect of valsartan and combination with hydrochlorothiazide on pulse wave velocity and central blood pressure. Polish Heart Journal (Kardiologia polska), 2018. Epub ahead of print.
Перевела с англ. Лариса Стрильчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (425), лютий 2018 р.