19 березня, 2018
Иcследователи открыли один из ключевых механизмов метастазирования
Миграция клеток из первичной опухоли с образованием отдаленных очагов в организме может быть вызвана утечкой ДНК в опухолевых клетках, заявили ученые из Weill Cornell Medicine и Мемориального онкологического центра им. Слоуна.
Происхождение метастазов остается одним из главных вопросов опухолевой биологии. Команда экспертов приблизилась к его решению, проследив сложную цепь событий, которая возникает в результате хромосомной неустойчивости – распространенной особенности раковых клеток, заключающейся в том, что каждый раз при их делении ДНК копируется неправильно.
Используя модели рака молочной железы и легкого, исследователи обнаружили, что хромосомная нестабильность вызывает изменения в клетках, которые ведут к метастазированию. Как отметил ведущий автор Samuel Bakhoum, хромосомная нестабильность может вызвать утечку ДНК из ядер злокачественных клеток, что приводит к хроническому воспалительному ответу внутри клеток, и клетки в свою очередь могут подавлять этот ответ, что позволяет им распространиться в отдаленные органы.
Предыдущие исследования связывали хромосомную нестабильность с образованием метастазов, хотя причина связи не была ясна.
Исходная гипотеза заключалась в том, что хромосомная нестабильность генерирует много генетически различных опухолевых клеток и что дарвиновский процесс отбора способствует выживанию клеток, способных распространяться и формировать отдаленные опухоли.
Вводя хромосомно нестабильные опухолевые клетки животным, ученые обнаружили, что новые опухоли распространяются и формируются гораздо чаще, чем при введении опухолевых клеток, в которых подавля ется хромосомная нестабильность. Исследователи изучили активность генов в двух наборах опухолевых клеток и обнаружили, что при высокой хромосомной нестабильности наблюдалась ненормально повышенная активность, обусловленная более чем 1500 генами, в том числе участвующими в воспалительной реакции иммунной системы на вирусные инфекции. Раковые клетки при этом культивировались не в присутствии каких-либо иммунных клеток.
Недавние исследования показали, что хромосомы в нестабильных опухолевых клетках могут выходить из клеточного ядра, где они обычно находятся. Эти неправильно расположенные хромосомы инкапсулируют себя, образуя микронуклеи в цитозоле. Тем не менее микронуклеи имеют тенденцию к разрыву, высвобождая ДНК в цитозоль. Клетки интерпретируют эту ДНК как вирус, который обычно высвобождает свою ДНК в цитоплазме, когда впервые атакует клетку. Человеческие клетки эволюционировали для борьбы с подобным типом вирусной инфекции путем обнаружения цитозольной ДНК с использованием молекулярной машины cGAS-STING. После активации этот путь запускает противовоспалительную противовирусную программу. S. Bakhoum и соавт. исследовали хромосомно нестабильные опухолевые клетки и обнаружили признаки хронической активации антивирусных белков cGAS-STING. Снижение уровней cGASSTING уменьшало воспаление и предотвращало метастазирование опухолевых клеток. В обычной клетке антивирусная реакция, стимулированная утечкой ДНК из ядра, приводит к смерти клетки.
Ученые выяснили, что опухолевые клетки успешно подавляют летальные элементы cGAS-STING-ответа. В то же время они используют другие элементы ответа, что позволяет им отсоединиться от первичной опухоли и мигрировать.
www.sciencedaily.com
Перевела с англ. Екатерина Марушко
Тематичний номер «Онкологія» № 1 (52), лютий 2018 р.