Необходимость порождает возможности, или Как соткать «нить судьбы» пациента?

Необходимость – мать всех изобретений.
Платон

Современное развитие медицинской науки позволяет сегодня намного оптимистичнее смотреть на необходимость, которую в древнегреческих мифах олицетворяла одна из суровых богинь Парок – Кло, вращавшая веретено с необходимостями и Роком (Ананке) – символом предопределенного течения событий. Покорность неумолимому року больше не тяготит человечество, ведь мы научились использовать возможности, доступные сегодня и сейчас, для улучшения своего будущего.

Новые возможности в области лечения артериальной гипертензии (АГ) связаны с разработкой инновационных анти­гипертензивных комбинаций. Такая комбинация – ​препарат ЭдарбиКлор^® – ​была недавно зарегистрирована на украинском рынке компанией «Такеда».

В состав фиксированной комбинации входят блокатор рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) нового поколения – ​азилсартан и тиазидоподобный диуретик хлорталидон.

Несмотря на широкий ассортимент антигипертензивных средств на нашем рынке, необходимость в таком препарате существует: об этом свидетельствовали выступления известных украинских ученых-кардиологов и дискуссии, развернувшиеся в рамках телеконференции, которая состоялась 25 октября 2017 года.

В этот день телемост соединил несколько городов Украины: Киев, Харьков, Днепр, Краматорск, Полтаву, Кременчуг, Винницу, Луцк, Тернополь, Ивано-Франковск, Львов, Николаев, Одессу.

Заведующий отделом симптоматичес­ких ар­териальных гипертензий ГУ «На­циональный научный центр «Институт ­кардиологии им. акад.  Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко выступил в качестве модератора конференции и рассказал о состоянии проблемы контроля артериального давления (АД) в мире и в Украине.

Факты:

• Несмотря на стремительное развитие медицины и повышенное внимание к профилактическому направлению, в большинстве стран (в том числе и в Украине) распространенность АГ составляет 30% всего населения. Наиболее часто АГ диагностируется у пожилых людей: в Украине распространенность этого заболевания среди лиц старше 55 лет составляет около 70%. По данным эпидемиологических исследований, в нашей стране АГ страдает более 12 млн человек (И.М. Горбась ­и соавт., 2011).
• Эффективный контроль АД в целом остается нерешенной задачей, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Например, в США контроль АД у пациентов с коморбидностями достигается только в 35-40% случаев (N.D. Wong, 2007). В Украине ситуация с контролем АД в популяции пациентов высокого риска является катастрофической.
• В отношении контроля АД в Украине по-прежнему действует «правило половины»: примерно половина людей с АГ знают о своем заболевании, и только половина из них получают лечение, при этом снижение АД до необходимого уровня достигается примерно в 50% случаев. Соответственно, эффективно контролируют АД порядка 12% украинских пациентов с АГ (И.М. Горбась и соавт., 2013).
• В современных рекомендациях по лечению АГ в качестве меры, улучшающей контроль АД, предлагается назначение комбинированной антигипертензивной терапии. В списке наиболее предпочтительных – ​комбинации ингибиторов АПФ (ИАПФ) / БРА с диуретиками либо антагонистами кальция, а также комбинации диуретиков с антагонистами ­кальция.
• В рекомендациях акцент сделан на целе­сообразности использования фиксированных комбинаций: это упрощает режим терапии и исключает самостоятельную коррекцию доз или количества принимаемых препаратов пациентами. Показано, что такой подход позволяет увеличить эффективность антигипертензивной терапии на 25% (S. Bangalore et al., 2007).
• На первый взгляд структура наиболее часто назначаемых антигипертензивных средств в Украине соответствует современным рекомендациям: наиболее «популярными» являются ИАПФ и комбинации на их основе. Однако в реальности ситуация не располагает к оптимизму.
• Согласно данным об объемах продаж антигипертензивных препаратов (в упаковках), среди комбинаций на основе ИАПФ чаще всего назначается «устаревшая» комбинация на основе каптоприла и гидрохлортиазида (ГХТЗ). Доля БРА (в том числе и в комбинациях) в структуре продаж наименьшая, хотя следует подчеркнуть, что за последние 3 года отмечено 30% относительное повышение этой доли с 5% в 2013 году до 7,4% в 2017-м.
• В Западной Европе – ​Германии, Италии, Франции – ​предпочтение отдается БРА и комбинациям на основе этих препаратов; при этом комбинации БРА + диуретик назначаются намного чаще других (порядка 50% в структуре назначений для контроля АД).

Ведущий научный ­сотрудник отдела симп­томатических ар­­тери­альных гипертензий ГУ «Нацио­нальный научный центр «Инс­титут кардио­логии им. акад. Н.Д. Стражес­ко» НАМН Украины», док­тор медицинских наук, профессор кафедры внутренней медицины № 2 Нацио­наль­ного медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев) Анна ­Дмитриевна Радченко посвятила свое выступление преимуществам использования диуретиков в современной моно- и комбинированной терапии АГ.

Факты:

• Согласно данным статистики США за 2011-2012 годы диуретики занимали третью позицию по количеству назначений среди антигипертензивных препаратов (47846 млн рецептов) (J. Clin., 2010). В последнее время в этой стране увеличивается количество пациентов, начинающих терапию с хлорталидона. В Европе диуретики как монопрепараты назначаются в среднем в 15% случаев, в Великобритании – ​в 33,8% случаев (X. Girerd et al., 2012).
• В Украине наблюдается иная тенденция: тиазидные и тиазидоподобные ди­уретики преимущественно используются в составе антигипертензивных комбинаций и редко применяются в монотерапии. Самым «популярным» в виде монотерапии препаратом является фуросемид.
• Выбор диуретика для антигипертензивной терапии в первую очередь определяется величиной скорости клубочковой фильтрации (СКФ). При СКФ >60 мл/мин эффективны почти все ди­уретики; при СКФ <60 мл/мин – ​только тиазидо­подобные; при очень низком уровне СКФ (<30 мл/мин) для контроля АД следует назначить петлевой диуретик.
• Опасения врачей по поводу неблагоприятных метаболических эффектов диуретиков не совсем оправданы: данные эффекты являются дозозависимыми, и их можно минимизировать путем использования низких доз препаратов или за счет со­вместного применения с БРА или ИАПФ.
• Тиазидоподобные диуретики не уступают другим антигипертензивным средствам ни по выраженности антигипертензивного действия, ни по эффективности в предупреждении кардиоваскулярных событий. По некоторым показателям они даже демонстрируют преимущества перед другими препаратами (большее снижение риска развития инсульта по сравнению с ИАПФ и БРА, а также сердечной недостаточности по сравнению с антагонистами кальция).
• Основными эффектами диуретиков, используемыми в клинике, являются дегидрационный и антигипертензивный. Кроме того, доказано, что тиазидные и тиазидоподобные диуретики уменьшают риск развития остеопороза, что очень важно для пожилых пациентов.
• Диуретики включены в перечень препаратов первой линии антигипертензивного лечения и могут рассматриваться в некоторых ситуациях как предпочтительные препараты для начальной анти­гипертензивной терапии. Кроме того, диуретики незаменимы при лечении АГ у пациентов с плохо конт­ролируемой или резистентной АГ. В обновленном канадском руководстве по лечению АГ (2017) для монотерапии рекомендуются тиазиды / тиазидоподобные диуретики, при этом предпочтительными являются длительно действующие диуретики.
• Хлорталидон – ​представитель тиазидоподобных диуретиков. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, выводится почками (65%) и печенью. Длительность его действия – ​40 ч, а при долгосрочном применении – ​60 ч, что обусловлено способностью хлорталидона проникать через мембрану эритроцитов и депонироваться с последующим медленным высвобождением.
• ГХТЗ отличается от хлорталидона меньшим периодом полувыведения (6-9 ч), а его эффективность ниже, чем хлорталидона, и к тому же в значительной степени зависит от функционального состояния почек пациента.
• Плейотропный и антигипертензивный эффекты хлорталидона и ГХТЗ связаны с блокадой карбоангидразных изоферментов: хлорталидон блокирует множество этих ферментов (порядка девяти); ГХТЗ – ​только три.
• Антигипертензивное действие ГХТЗ в большей степени опосредовано его влиянием на почки; механизм действия хлорталидона включает еще и вазодилатирующий компонент. В одном из сравнительных исследований у пациентов, находившихся на гемодиализе, ГХТЗ не оказывал гипо­тензивного эффекта, тогда как хлорталидон и индапамид обеспечивали снижение АД у этих больных.
• Хлорталидон хорошо изучен в исследованиях, в том числе при сравнении с ГХТЗ. Показано, что хлорталидон поз­воляет лучше контролировать суточное АД по сравнению с ГХТЗ (M.E. Ernst et al., 2006). При этом хлорталидон обладает более благоприятным метаболическим профилем (M.P. Dorsh et al., 2011). С учетом перечисленных данных хлорталидон является одним из препаратов выбора для лечения резистентной АГ.
• Хлорталидон имеет достаточно большую доказательную базу, включающую крупные исследования HDFP, SHEP и ALLHAT, в которых он обеспечивал снижение риска смертности и кардиоваскулярных событий у пациентов с АГ.
• Хлорталидон продемонстрировал большую эффективность в уменьшении риска смерти и сердечно-сосудистых событий (инфаркта миокарда, стенокардии, потребности в аортокоронарном шунтировании) по сравнению с ГХТЗ у мужчин в возрасте 35-57 лет с высоким риском развития ­ишемической болезни сердца (ИБС) в исследовании MRFIT.
• В рандомизированном исследовании TOMHS у пациентов с мягкой АГ ­хлорталидон по сравнению с другими анти­гипертензивными препаратами (амлодипин, эналаприл, доксазозин, ацебуталол) и плацебо обеспечивал гораздо лучшее снижение систолического АД и уменьшение степени гипертрофии левого желудочка.
• В исследовании SHEP у пациентов с изолированной систолической гипертензией терапия хлорталидоном приводила к снижению риска сердечно-сосудистой смерти не только в ближайшие пять лет, но и при более длительном (на протяжении 22 лет) наблюдении пациентов.

Выводы:

• Тиазидоподобные диуретики, в частности хлорталидон, следует рассматривать как более эффективные средства по сравнению с ГХТЗ в отношении степени снижения АД и длительности антигипертензивного эффекта.
• Тиазидоподобные диуретики обладают дополнительными (плейотропными) свойствами, и их можно применять при сниженной СКФ.
• Метаболический профиль тиазидо­подобных диуретиков более благоприятен по сравнению с ГХТЗ, поэтому при необходимости в диуретической терапии предпочтение следует отдавать именно этим препаратам.

Данные клинических исследований по применению фиксированной комбинации азилсартана и хлорталидона представила доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренней медицины № 3 ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины» Елена Акиндиновна Коваль.

Факты:

• Сравнительный анализ результатов исследований с использованием комбинаций БРА + диуретик показал, что наиболее выраженный антигипертензивный эффект обеспечивает комбинация азилсартана и хлорталидона.
• Азилсартан по сравнению со своим предшественником кандесартаном обеспечивает не только более выраженный и длительный антигипертензивный эффект, но и лучший суточный профиль АД, устраняя суточные колебания и более существенно снижая АД в ночные часы (H. Rakugi et al., 2014).
• В ходе Всемирного конгресса кардио­логов в 2014 году были озвучены данные, свидетельствующие о способности азилсартана уменьшать выраженность воспаления, улучшать функцию эндотелия сосудов, благоприятно влиять на почечную функцию, снижать инсулинорезистентность скелетных мышц и обеспечивать более выраженное снижение АД по сравнению с кандесартаном.
• Показано, что азилсартан улучшает фибринолитические свойства плазмы, оказывает антитромботический и антиатерогенный эффекты и в целом уникальный для группы БРА протективный эффект при ИБС (E.N. Morial, 2011).
• В ходе клинических исследований на основании данных о наличии и интенсивности потенцирования антигипертензивного эффекта определены оптимальные дозы компонентов комбинации азилсартана и хлорталидона: 40/12,5 мг и 40/25 мг соответственно (Sica et al., 2010, 2012).
• Доказано, что комбинация азилсар­тана с хлорталидоном имеет преимущества перед комбинацией азилсартана с ГХТЗ по частоте достижения целевых уровней АД с шестой недели терапии (G. Bakris et al., 2012).
• При сравнении эффективности комбинации азилсартан + хлорталидон с другой современной комбинацией олмесартан + ГХТЗ в лечении пациентов с систолической АГ 2 степени показано более выраженное снижение АД при приеме первой комбинации при меньшей необходимости титрации доз для достижения целевых цифр АД (W.C. Cushman et al., 2012).
• В исследовании J.M. Neutel и соавт. (2017) показано, что разница в снижении АД между двумя вышеупомянутыми комбинациями отмечалась уже со второй недели терапии в пользу сочетания азилсартан + хлорталидон и сохранялась при длительном (52 нед) наблюдении. Частота нежелательных побочных эффектов в этих группах пациентов была при разной интенсивности антигипертензивного действия сопоставимой.

Выводы:

• Фиксированная комбинация азилсартана и хлорталидона обладает достаточной доказательной базой для применения у пациентов с АГ, нуждающихся в комбинированной терапии. Полученные данные предоставляют ответы на самые взыскательные вопросы практического врача.
• Комбинация продемонстрировала обнадеживающее соотношение эффективности и безопасности при использовании стратегии титрации доз препарата для достижения целевых цифр АД.
• Очевидно, что комбинация азилсартана и хлорталидона имеет определенные преимущества, и изучение ее в различных группах больных с АГ представляет большой интерес для клинической практики.
• Хлорталидон потенцирует эффекты азилсартана и дает возможность использовать малые дозы для достижения выраженного эффекта при минимальном риске побочных явлений.

Заведующая кафедрой кардиологии и функциональной диагностики Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Вера Иосифовна ­Целуйко посвятила доклад проблеме лечения АГ у больных с хронической болезнью почек (ХБП).

Факты:

• У пациентов с ХБП риск сердечно-­сосудистых осложнений и смерти особенно высок и коррелирует со степенью снижения СКФ (A.C. Go et al., 2004). Больные с ХБП имеют в 6-12 раз больший риск умереть от сердечно-сосудистых осложнений, чем дожить до терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН).
• Результаты украинских исследований по оценке лечения АГ в реальной практике СИСТЕМА и СИСТЕМА‑2 показали, что ХБП III стадии имеют порядка 17-18% лиц старше 55 лет. Эти данные согласуются с результатами зарубежных исследований, которые показывают, что каждый пятый пациент с АГ имеет сахарный диабет и/или ХБП III стадии.
• ХБП является одной из наиболее час­тых причин рефрактерной АГ (P. Rossignol et al., 2015).
• Трудности в снижении АД при наличии ХБП диктуют необходимость назначения высоких доз антигипертензивных средств. Однако в инструкциях многих препаратов рекомендовано снижать дозы на 25-50% в случае нарушения почечной функции. В этих случаях врачи сталкиваются с проблемой неэффективности низких доз в контроле АД у пациентов с ХБП.
• Контроль уровня креатинина и калия сыворотки крови должен проводиться до назначения препарата, блокирующего ренин-ангиотензиновую систему (РАС), или увеличения его дозы и затем повторно через 3-5 дней. Увеличение уровня креатинина в первые дни приема ИАПФ/БРА менее чем на 30% от исходного считается благоприятным признаком, поскольку отражает устранение клубочковой гипертензии и гиперфильтрации.
• Согласно инструкциям по использованию ИАПФ лечение препаратами этой группы следует проводить под конт­ролем СКФ и уровня калия крови. Лизиноприл и каптоприл не рекомендованы для лечения пациентов с сопутствующей ХБП, эналаприл следует применять осторожно и в небольших дозах; периндоприл 
• и рамиприл требуют коррекции дозы в зависимости от значений СКФ.
• Принимая во внимание вышеизложенные проблемы, у пациентов с АГ и ХБП предпочтение следует отдавать препаратам преимущественно с печеночным путем выведения, которые не требуют коррекции доз.
• Учитывая ограничения в применении ИАПФ у лиц с ХБП, преимущества имеют БРА, для большинства из которых доказано наличие нефропротекторных свойств. В связи с тем что АГ при ХБП xносит рефрактерный характер, предпочтение следует отдавать препаратам с наиболее выраженным и длительным антигипертензивным эффектом. Представитель последнего поколения сартанов азилсартан отвечает всем необходимым требованиям к препарату, который можно назначить пациентам с АГ и сопутствующей ХПН: он обладает выраженным, длительным антигипертензивным эффектом и не оказывает неблагоприятного влияния на почечную функцию.
• Рандомизированные исследования продемонстрировали, что азилсартан более значимо влияет на АД, чем другие сартаны (валсартан, олмесартан и кандесартан), при одинаковой их переносимости. Более того, преимущества азилсартана сохраняются даже у пациентов с конечной стадией ХБП (E. Angeloni et al., 2016). Очень важно то, что доза азилсартана не требует коррекции в зависимости от уровня СКФ, а степень почечной недостаточности не влияет на метаболизм и скорость выведения азилсартана.
• Азилсартан продемонстрировал преимущество перед другим современным БРА – ​олмесартаном – ​в лечении пациентов, которые находились на гемодиализе. Перевод этих больных с терапии олмесартаном на азилсартан способствовал лучшему контролю АД. Также показано, что азилсартан не увеличивает выраженность гиперкалиемии и может снижать риск смерти у больных, получающих гемо­диализ (A. Ukimura et al., 2015).
• Хлорталидон также имеет ряд пре­имуществ в лечении пациентов с АГ и ХБП:

– его антигипертензивный эффект не зависит от функции почек;
– частота побочных эффектов у больных с нормальной функцией почек и с ХБП одинакова;
– по влиянию на уровень калия в сыворотке крови хлорталидон в дозе 12,5 и 25 мг не отличался от плацебо (B.J. Materson et al., 1978; M. Cirillo et al., 2014). Поскольку одной из наиболее час­тых причин смерти больных с ХБП является гиперкалиемия, то способность хлорталидона снижать уровень калия обусловливает увеличение продолжительности жизни таких больных.

Выводы:

• В реальной практике количество пациентов с АГ и сопутствующими заболеваниями, затрудняющими контроль АД (сахарный диабет, ХБП), постоянно увеличивается, и это еще больше усугубляет ситуацию в области лечения АГ.
• Одновременно увеличиваются требования врачей и пациентов к анти­гипертензивным препаратам, которые должны эффективно конт­ролировать АД на протяжении суток, обладать благоприятным профилем безопасности, хорошей переносимостью и не ухудшать течение сопутствующих заболеваний, а в идеале – ​оказывать благоприятное влияние.
• Комбинация азилсартана и хлорталидона имеет ряд преимуществ в лечении пациентов с АГ и ХБП: оба препарата не требуют коррекции доз; обладают доказательной базой ­эффективности и безопасности при нарушении функции почек у пациентов с АГ.
• Прием двух препаратов в одной таблетке означает упрощение режима терапии, повышение приверженности пациентов к лечению, а значит, и повышение его эффективности.

Обсуждение проблем и новых перспектив в лечении АГ в ходе телеконференции продемонстрировало, что сегодня эффективный контроль АД у пациентов с серьезными факторами риска становится реальностью. Чтобы не жалеть о прошлом и не бояться будущего, необходимо использовать те возможности, которые предоставлены нам сегодня. События в настоящем определяют будущее, и от нас зависит, состоятся ли эти события и как будет соткана «нить судьбы» пациентов.

Справка «ЗУ»

Что говорят рекомендации о ведении пациентов с АГ и ХБП?

• В международных рекомендациях по лечению АГ указывается на необходимость обследования пациентов на наличие ХБП: с этой целью рекомендовано определение уровня сывороточного креатинина, использование тест-полосок и оценка экскреции креатинина и микроальбуминурии.
• Международные и национальные рекомендации по медикаментозному лечению АГ учитывают функциональное состояние почек. Рекомендуется обязательное назначение блокаторов РАС – ИАПФ или БРА, которые оказывают благоприятное влияние на функцию почек. Для достижения целевого уровня АД и улучшения прогноза необходимо применять наи­более эффективные препараты и их комбинации; при выборе препаратов следует учитывать возможное негативное влияние на функцию почек. Лечение следует проводить на фоне мониторинга уровней креатинина и калия в сыворотке крови.
• В руководстве по лечению АГ Национального института здоровья и совершенствования медицинской помощи Велико­британии (NICE, 2013) подчеркивается, что в тех случаях, когда в схему лечения АГ необходимо включить мочегонный препарат, предпочтение следует отдавать тиазидоподобным диуретикам (хлорталидон или индапамид), которые имеют пре­имущества перед тиазидными ди­уретиками (ГХТЗ или бендрофлуметиазид).
• Согласно рекомендациям американских нефрологов при назначении любых блокаторов РАС следует оценить уровни креатинина и калия в сыворотке крови до назначения и через 3-5 дней. Увеличение уровня креатинина <30% от исходного на фоне приема препаратов считается благоприятным признаком. При повышении уровня креатинина на 30-50% рекомендуется повторное определение с интервалом в 1 нед. Если повышение данного показателя через 2 нед наблюдения составляет >30% от исходного, препарат должен быть отменен. Если повышение уровня креатинина составляет ≥50% от исходного, препарат должен быть немедленно отменен.

Подготовила Наталья Очеретяная

Статья печатается при содействии ООО «Такеда Украина».

Статья в формате PDF

UA/AZI/0118/0001

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (56) лютий 2018 р.