Нужны ли нам новые антигипертензивные комбинации, или Как из «вчера» попасть в «завтра»?

Несмотря на активную позицию экспертных сообществ и доступность современных антигипертензивных препаратов, проблемы, связанные с неудовлетворительным контролем артериального давления (АД), сохраняют свою актуальность. Каждый день кардиологам, терапевтам, семейным врачам приходится выбирать, какие препараты и в каких дозах назначить, чтобы добиться контроля над артериальной гипертензией (АГ) у сложных пациентов с целым «букетом» факторов риска и сопутствующими заболеваниями, которые затрудняют снижение АД. Как снизить АД быстро, комфортно, с минимальным количеством дополнительных визитов и затрат и ровно настолько, чтобы достигнуть целевого уровня, не «уронив» до опасных низких цифр? Необходимо ли искать для этого новые антигипертензивные комбинации или достаточно того арсенала, который уже есть в нашем распоряжении? На эти и другие актуальные вопросы отвечает заведующий отделом симптоматических артериальных гипертензий ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Юрий Николаевич Сиренко.

? Юрий Николаевич, что, по Вашему мнению, может изменить ситуацию в области контроля АД – ​новые концепции, подходы к терапии, новые средства?

– Достижение целевых уровней АД действительно остается актуальной проблемой для всех стран, даже для тех, где созданы эффективные системы здраво­охранения. В США снизить АД до целевых цифр удается менее чем у 50% пациентов. В нашей стране эффективный контроль АД обеспечивается не более чем в 15% случаев в городской популяции больных, а в сельской ситуация выглядит еще более катастрофической.

Концепции и принципы антигипертензивной терапии, рекомендуемые экспертными сообществами Европы и США, кардинально не менялись на протяжении последних 10 лет, и вряд ли это произойдет в ближайшем будущем. Время от времени изменяются взгляды на целевые уровни АД, и следует отметить, что сегодня наблюдается тенденция к их ужесточению. В новом американском руководстве по ведению взрослых пациентов с АГ (2017) даже изменена классификация заболевания и предлагается АГ 1 степени констатировать при цифрах 130-139/80-89 мм рт. ст. На позицию американских экспертов повлияли данные, полученные в исследованиях SPRINT, ACCORD и SPS‑3, которые подтвердили пользу от дополнительного снижения АД по сравнению с принятыми ранее целевыми цифрами.

Однако даже привычная для нас цель – ​снижение АД до уровня <140/90 мм рт. ст., прописанная в действующих европейских рекомендациях и украинском клиническом протоколе, чаще всего остается недосягаемой. Среди причин сложившейся ситуации не только пресловутый «человеческий фактор», но и недостаточно эффективные средства, используемые для достижения цели.

На мой взгляд, сегодня при поиске новых возможностей для улучшения контроля АД в популяции следует сосредоточить внимание именно на антигипертензивных средствах, в частности на представителях самых последних поколений препаратов. Например, группа блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ (БРА) за последние годы пополнилась новыми средствами, которые демонстрируют высокую антигипертензивную эффективность у самых трудных больных АГ – ​с сахарным диабетом (СД), хронической болезнью почек (ХБП) и другими состояниями и заболеваниями, при которых достижение целевых значений АД является трудной задачей. Кроме того, появились новые фиксированные комбинации (ФК) на основе этих препаратов, и это важно, учитывая, что у большинства пациентов с АГ достичь целевых значений АД можно только путем использования комбинированной антигипертензивной терапии минимум двумя препаратами разных классов. Установлено, что применение ФК повышает эффективность антигипертензивного лечения на 25% (S. Bangalore et al., 2007). Также использование ФК делает лечение удобным и повышает приверженность пациентов к длительному приему препаратов. Назначение ФК двух препаратов рекомендовано при неэффективности монотерапии, а также должно быть первым шагом в лечении пациентов высокого сердечно-сосудистого риска или с высоким исходным уровнем АД – ​на этом делается акцент как в европейских рекомендациях, так и в действующем украинском протоколе.

В перечень рекомендованных классов антигипертензивных препаратов входят диуретики, ингибиторы ангиотензин­превращающего фермента (ИАПФ), БРА, блокаторы кальциевых каналов и β-адреноблокаторы. К наиболее изученным и популярным относится ­комби­нация диуретика с ингибитором ренин-ангиотензиновой системы – ​ИАПФ или БРА. И здесь врачи сталкиваются с проблемой выбора, ведь арсенал двойных ФК отличается большим разнообразием. С другой стороны, в реальной практике постоянно увеличивается количество пациентов с АГ и сопутствующей патологией, что обусловливает ужесточение требований к препаратам для снижения АД и одновременно ограничивает их выбор. Новые ФК на основе высокоэффективных БРА в таких ситуациях могут быть оптимальным выбором, учитывая, что одним из важных преимуществ БРА является благоприятный профиль безопасности. Как показали метаанализы, у пациентов с АГ ИАПФ и БРА обеспечивают сопоставимую эффективность в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, частоты развития инфаркта миокарда, инсульта, терминальной стадии ХБП при достоверно меньшей частоте вынужденной отмены БРА, чем ИАПФ, в связи с побочными эффектами (B.S. Heran et al., 2008; S. Bangalore et al., 2011). Появляются публикации, в которых авторы вообще ставят под сомнение целесообразность назначения ИАПФ пациентам с АГ и дополнительными показаниями (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, ХБП), учитывая сравнимую эффективность при гораздо лучшей переносимости БРА (F.H. Messerli, S. Bangalore et al., 2018).

? Но ведь ФК на основе сартанов давно присутствуют и в Украине…

– Присутствуют, но недостаточно используются. На мой взгляд, консервативная позиция врачей в отношении выбора антигипертензивных средств является одним из препятствий на пути к улучшению контроля АД. К сожалению, украинские специалисты игнорируют преимущества современных БРА и новых комбинаций на их основе, а те препараты и комбинации, которые назначаются в нашей стране, не покрывают всех потребностей реальной практики. Согласно статистике аптечных продаж за последние два года в Украине частота назначений БРА, как и комбинаций, содержащих БРА, прак­тически не изменилась и остается незначительной, не превышая 7%. Лидерами продаж по-прежнему являются ИАПФ и комбинации на их основе: 47 и 40% соответственно в 2017 г. Бытует мнение, что БРА – ​это альтернатива ИАПФ в случаях плохой переносимости последних. Но опыт западных стран свидетельствует о противоположном. Европейские врачи давно оценили преимущества БРА в достижении и удержании целевого АД, поэтому препараты этого класса чаще всего назначаются пациентам с АГ, в том числе в качестве стартовой терапии. Так, на фармацевтическом рынке Франции доля комбинаций БРА и диуретиков в структуре назначений для контроля АД составляет 62,3%, в Италии – ​54,9%, в Германии – ​46,5% (X. Girerd et al., 2010). При сравнении этих данных с нашими показателями становится очевидным, что крайне неудовлетворительный конт­роль АД в украинской популяции во многом обусловлен недостаточно широким использованием возможностей, связанных с применением современных антигипертензивных препаратов. Даже комбинации на основе БРА первых поколений назначаются крайне редко, а ведь уже появились новые ФК с еще большим клиническим потенциалом. В частности, к ним относится комбинация азилсартана медоксомила с хлорталидоном, которая была недавно зарегистрирована на украинском рынке под торговым названием Эдарби­Клор.

? В чем особенности комбинации азилсартана и хлор­талидона?

– Данная комбинация разработана с учетом изменившихся требований к средствам для лечения АГ, среди которых – ​эффективный контроль АД на протяжении 24 ч при однократном приеме в течение суток, метаболическая нейт­ральность, хорошая переносимость, возможность безопасного применения при сопутствующих состояниях, наличие доказательных данных в отношении влияния на клинические исходы АГ.

Азилсартана медоксомил представляет собой БРА последнего поколения, и он одобрен в странах Европейского Союза в дозах 20-80 мг/сут для лечения АГ в моно­терапии или в комбинации с другими препаратами. В Украине азилсартан известен с 2013 г. под названием ­Эдарби. Азилсартан отличается мощным и длительным антигипертензивным эффектом, который сохраняется на протяжении суток при однократном приеме. В сравнительных исследованиях с суточным мониторированием АД азилсартана медоксомил превзошел валсартан и олмесартан в максимальных дозах по степени снижения АД (W.B. White et al., 2011, 2016).

Хлорталидон – ​тиазидоподобный диуретик, который подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в начальной части почечных канальцев, усиливая выведение ионов нат­рия и хлора и стимулируя диурез. Это хорошо известный препарат с длительной историей применения в области лечения АГ.

В ходе клинических исследований определены оптимальные дозы компонентов комбинации азилсартана и хлор­талидона: 40/12,5 и 40/25 мг соответственно. ФК с дозировкой хлорталидона 12,5 мг предназначена для пациентов с высоким риском неблагоприятных метаболических реакций. Очень важно, что, принимая ФК, пациент не может самостоятельно изменять дозировки ее компонентов, и это повышает вероятность достижения того уровня АД, на который рассчитывает врач при подборе доз.

? Почему для комбинации с азилсартаном из группы тиазидных диуретиков был выбран хлорталидон?

– Это ожидаемый вопрос, учитывая, что хлорталидон появился в нашей стране не так давно и только в составе фиксированных комбинаций. В США этот диуретик широко используется на протяжении нескольких десятилетий, в Украине же наиболее «популярен» гидро­хлортиазид (ГХТЗ).

Хлорталидон обладает рядом преимуществ перед ГХТЗ: у него намного больше период полувыведения (45-60 ч) по сравнению с ГХТЗ (8-15 ч), а значит, и длительность антигипертензивного действия. Фармакокинетика хлорталидона позволяет при одно­кратном приеме удерживать АД в течение суток, в том числе в самые опасные ранние утренние часы (рис. 1). ­Антигипертензивный эффект хлорталидона превышает таковой ГХТЗ в 1,5-2 раза при использовании препаратов в эквивалентных дозах. Вероятно, это обусловлено не только выведением жидкости и натрия из организма, но и сосудистыми эффектами хлорталидона, которые еще недостаточно изучены.

Следует отметить, что среди врачей существуют предубеж­дения в отношении применения диуретиков в лечении АГ, и они во многом обусловлены дозозависимыми побочными эффектами, такими как нарушение электролитного баланса и ухудшение показателей углеводного и липидного обмена. Однако эти эффекты более характерны именно для ГХТЗ. Установлено, что риск развития гипонатриемии на фоне применения хлорталидона достоверно ниже, чем при использовании ГХТЗ. В исследовании MRFIT при использовании хлорталидона наблюдалось менее выраженное негативное влияние терапии на метаболические параметры (уровень глюкозы, мочевой кислоты, холестерина) по сравне­нию с ГХТЗ.

Что касается риска возникновения гипокалиемии, то все диуретики, кроме калийсберегающих, приводят к потере калия и могут вызывать гипокалиемию при использовании в высоких дозах. Однако в длительном сравнительном исследовании с использованием ФК азилсартана с хлорталидоном или с ГХТЗ случаи гипокалиемии на фоне терапии были редкими (≤1,0%) в обеих группах (J.M. Neutel et al., 2017).

Следовательно, хлорталидон эффективнее снижает АД и более безопасен в отношении влияния на метаболические показатели и электролитный баланс по сравнению с ГХТЗ. И наконец, хлорталидон обладает достаточно убедительной доказательной базой в области влияния на клинические исходы АГ. В крупных исследованиях HDFP, SHEP и ALLHAT хлорталидон обеспечивал снижение смертности и частоты кардиоваскулярных событий у пациентов с АГ, а в исследовании MRFIT превзошел ГХТЗ по влиянию на эти важные конечные точки (рис. 2).

Учитывая вышеизложенное, более широкое внед­рение хлорталидона в клиническую практику можно рассматривать как один из важных шагов в направлении оптимизации комбинированной терапии АГ.

? Какие преимущества можно получить при лечении пациентов с АГ комбинацией азилсартана с хлор­талидоном?

– Хлорталидон потенцирует эффекты азилсартана, что обеспечивает беспрецедентно мощный синергичный антигипер­тензивный эффект по сравнению с другими ФК БРА + диуретик (табл.). По данным исследований длительностью от 6 до 52 нед с суточным мониторированием АД, Эдарби­Клор превосходит комбинации азилсар­тана и ГХТЗ, а также олмесартана и ГХТЗ по выраженности и стабильности антигипертензивного действия при меньшей необходимости в титрации доз (G. Bakris et al., 2012; W.C. Cushman et al., 2012; J.M. Neutel et al., 2017).

При этом чем выше исходное систолическое АД (САД), тем более выраженный эффект обеспечивает Эдарби­Клор (рис. 3). Это позволяет улучшить контроль АД у пациентов, которые плохо отвечали на предыдущую терапию другими БРА и «вывести» их из зоны высокого или очень высокого риска.

Особого внимания заслуживают преимущества ФК азилсартана и хлорталидона у пациентов с ХБП и СД, доля которых в популяции гипертоников оставляет около 20%. ­Известно, что у этих пациентов трудно достичь контроля АД обычными способами.

ХБП является одной из наиболее частых причин рефрактерной АГ. Трудности в снижении АД при наличии ХБП диктуют необходимость назначения высоких доз антигипертензивных средств, однако в инструкциях многих препаратов рекомендовано снижать дозы на 25-50% в случае нарушения почечной функции. В этих случаях врачи сталкиваются с проб­лемой неэффективности низких доз. Эдарби­Клор имеет безусловные преимущества в лечении таких больных, поскольку оба его компонента не требуют титрования доз при сниженной функции почек. Степень почечной недостаточности не влияет на метаболизм ­и ­скорость выведения азилсартана, поэтому пациенты с ХБП не нуждаются в коррекции дозы препарата независимо от скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Этим азилсартан выигрышно отличается от ИАПФ, применение которых требует мониторирования функции почек на фоне терапии, медленной титрации при лечении «уязвимых» пациентов (с исходно сниженной СКФ, сердечной недостаточностью).

Более того, азилсартан продемонстрировал пре­имущество перед другим современным БРА – ​олмесартаном – ​в лечении пациентов, которые находились на гемодиализе. Перевод этих больных с терапии олмесартаном на азилсартан способствовал улучшению контроля АД. Также показано, что азилсартан не увеличивает выраженность гиперкалиемии и может снижать риск смерти у больных, получающих гемодиализ (A. Ukimura et al., 2015).

Что касается хлорталидона, то его антигипертензивный эффект также не зависит от функции почек, а о преимуществах в отношении метаболической безопасности и сохранении электролитов крови уже было сказано.

? Чтобы подвести итоги, обозначьте, пожалуйста: у каких пациентов с АГ будет целесообразным назначение комбинации азилсартана и хлорталидона?

– Применение ФК азилсартана медоксомила с хлор­талидоном является перспективным у следующих категорий пациентов с АГ:

• с СД или предиабетом;
• с ХБП, включая терминальную стадию почечной недостаточности;
• с исходно высокими значениями САД (>160 мм рт. ст.);
• с трудностями в достижении целевого АД на фоне предыдущей терапии, в том числе с использованием других БРА.

В заключение можно сказать, что Эдарби­Клор – ​это комбинация не только сегодняшнего дня, но и препарат «на перс­пективу», поскольку он позволяет достигать более низких целевых уровней АД, чем те, что рекомендованы на данный момент европейскими экспертами для общей популяции пациентов с АГ(≤140/90 мм рт. ст.). В случае если в обновленных европейских рекомендациях, которые ожидаются в текущем году, требования к снижению АД ужесточатся в соответствии с накопленной доказательной базой, как это произошло в США, то мы уже имеем надежное средство, которое поможет достигать новых целей. Но если мы не преодолеем сегодня инертность в отношении использования новых возможностей, то наше «завтра» будет таким же, как «вчера».

Подготовил Дмитрий Молчанов

Статья печатается при содействии ООО «Такеда Украина».

UA/AZI/0418/0008

Статья в формате PDF

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.