20 березня, 2018
Проблема антибіотикорезистентності в ЛОР-практиці
Антибіотики (АБ) залишаються одним із найважливіших для ЛОР-практики класів лікарських засобів, що мають величезний терапевтичний потенціал. Однак у сучасній антибактеріальній терапії (АБТ) існують низка проблем, до яких, зокрема, належить і нераціональне використання АБ. Відомо, що останнє є головною причиною появи й поширення резистентних штамів бактеріальних збудників захворювань. Розвиток антибіотикорезистентності (АБР) і, як наслідок, зниження ефективності лікування були й залишаються однією з найактуальніших проблем медицини. І ЛОР-практика не є виключенням.
Вторинна (набута) резистентність мікроорганізмів до АБ – ключова проблема терапії інфекцій у XXI столітті. Саме вона найбільше перешкоджає ефективному лікуванню пацієнтів із бактеріальними інфекціями, сприяє формуванню хронічних, рецидивуючих інфекцій. Проблема резистентності найбільше актуальна для стаціонарів, але останніми роками набуває дедалі більшого значення і для амбулаторних умов (В.В. Чемоданов, 2004). Поширення штамів, стійких до основних класів АБ, спостерігається наразі в глобальному масштабі.
! До основних причин, що сприяють розвиткові АБР бактерій, належать:
- нераціональне використання антимікробних препаратів (АМП): неправильний вибір і неадекватне комбінування, необґрунтоване призначення для лікування вірусних інфекцій; застосування АМП широкого спектра в ситуаціях, коли можна ефективно використовувати засоби з вузьким спектром дії;
- неадекватний режим дозування (недостатні дози, порушення кратності введення й тривалості прийому);
- низький рівень інфекційного контролю (недоліки в його організації, проведенні й трактуванні);
- широке використання АМП у харчовій та парфумерній промисловості, сільському господарстві та ветеринарії;
- вільний безрецептурний продаж АМП в аптеках.
Також помилкою слід вважати часту заміну АБ і пролонгування АБТ до повного зникнення клініко-лабораторних симптомів захворювання. Збереження окремих лабораторних і/або рентгенологічних симптомів не є показанням до продовження АБТ. Раціональне застосування АБ можливе лише за наявності інформації про збудників захворювань та їхню чутливість до різних АБ. Причому дуже важливо мати відомості про регіональну чутливість до АБ. Емпіричний вибір АБТ має враховувати зміни в структурі та властивостях збудників, зростання рівня АБР (L.S. Strachunskiy, 2009).
Найбільш значущими для розвитку бактеріальних респіраторних інфекцій або ускладнень гострих респіраторних вірусних інфекцій (ГРВІ) є такі збудники: при бронхітах – Streptococcus pneumoniae (32-40% випадків) і Haemophilus influenzae (15-20%); при пневмонії – S. pneumoniae (8-36%), H. influenzae (10-12%), рідше – Mycoplasma pneumoniae (2-18%), Chlamydophila pneumoniae (6-11%), інші збудники (Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus) (F.S. Kharlamova, 2010). Стафілококові інфекції доволі часто є ускладненням ГРВІ. Основну роль у розвитку гострого бактеріального риносинуситу й рецидивуючого гострого риносинуситу відіграють S. pneumoniae і H. influenzae, які виявляються в 50-70% випадків. Рідше зустрічаються M. catarrhalis, S. pyogenes, S. aureus, анаероби. Основними збудниками гострого середнього отиту в дітей віком старше одного місяця вважають S. pneumoniae, H. influenzae, рідше – M. catarrhalis (A.B. Turovskiy, 2006). Чутливість збудників респіраторних і ЛОР-інфекцій до АБ значно різниться не тільки по регіонах, а й деякою мірою навіть у лікувальних установах. В останні роки відзначається збільшення частки не чутливої до макролідів С. pneumoniae. Так, в окремих регіонах Європи рівень стійкості до 14- і 15-членних макролідів (азитроміцин, кларитроміцин) перевищує 30%, тоді як до кліндаміцину (маркер резистентності до 16-членних макролідів) рівень резистентності є приблизно в 2 рази нижчим, аніж до 14- і 15-членних макролідів. У лікуванні позалікарняних респіраторних і ЛОР-інфекцій провідну роль відіграють препарати групи β-лактамів (насамперед амінопеніциліни та цефалоспорини). Сучасні макроліди слід розглядати тільки як альтернативні препарати при анафілаксії на β-лактами або при встановленій інфекції, викликаній внутрішньоклітинними збудниками (A.B. Turovskiy, 2006; В.І. Попович, 2016).
З-поміж усіх пероральних β-лактамів амоксицилін характеризується найвищим афінітетом до пеніцилінзв’язувальних білків пневмококів, а також низьким потенціалом селекції резистентності S. pneumoniae. Амоксицилін уже давно став найбільш використовуваним антибіотиком завдяки своїй активності стосовно грампозитивної та грамнегативної мікробної флори, а також гарному всмоктуванню з кишечника. Амоксицилін створює високі та стабільні концентрації в крові та інфікованих органах. Особливістю амоксициліну є його руйнування під дією β-лактамаз, що виробляються різними мікробами, насамперед стафілококами, гемофільною та кишковою паличками, однак частота появи цих штамів невисока (G. Woodnutt, V. Berry, 2000). Основним шляхом подолання β-лактамазної активності бактерій є застосування комбінації антибіотиків з інгібіторами β-лактамаз. Інгібітори β-лактамаз (наприклад, клавуланова кислота) здатні незворотно зв’язуватися з ферментами бактерій, захищаючи АБ від руйнування. Інгібітори β-лактамаз істотно розширюють спектр активності β-лактамних АБ завдяки активності щодо штамів бактерій, які продукують β-лактамази (W.A. Craig, 1996). Додавання клавуланату посилює активність амоксициліну щодо деяких грамнегативних мікроорганізмів. У численних дослідженнях при інфекціях респіраторної системи та ЛОР-органів доведено високу ефективність диспергованих таблеток амоксициліну/клавуланату, відмітною рисою яких є створення оптимальних концентрацій активних компонентів в осередку інфекції за рахунок максимально повного та передбачуваного всмоктування діючих речовин у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). Для проведення раціональної АБТ при інфекціях респіраторної системи та ЛОР-органів украй важливо враховувати чутливість основного збудника – S. pneumoniae. Рівень резистентності С. pneumoniae до карбапенемів і цефалоспоринів III-IV покоління для парентерального застосування, як правило, невисокий. Водночас, за даними багатоцентрового проспективного дослідження ПЕГАС-III, рівень резистентності S. pneumoniae до пеніциліну (включаючи штами з помірною резистентністю) перевищує 11%, тоді як до амоксициліну становить лише 0,4% (R.S. Kozlov, 2010).
Однак за умови рецидивуючих ЛОР-інфекцій існує велика небезпека, що інфекція викликана не тільки S. pneumoniae, а й штамами H. influenzae, що продукують β-лактамази, і амоксицилін, незалежно від використовуваної дози, виявиться неефективним. Як бути в цій ситуації? Цефалоспорини II-III покоління для перорального застосування (цефаклор, цефтибутен) не стануть оптимальним вибором: маючи високу активність щодо H. influenzae, вони малоактивні стосовно пеніцилінрезистентних пневмококів (Proekt ERA, 2014). Вирішити цю проблему допоможе використання захищених амінопеніцилінів (амоксицилін/клавуланат). Отже, з урахуванням регіональних відмінностей показників резистентності мікроорганізмів неможливо виробити універсальні рекомендації з АБТ. Водночас адекватність стартової емпіричної терапії – наріжний камінь для прогнозу перебігу захворювання. Вибір АБ для конкретного хворого має ґрунтуватися насамперед на ступені тяжкості захворювання і даних про попередні курси АБТ.
! До основних категорій пацієнтів з інфекціями ЛОР-органів, у яких обґрунтованим є використання інгібіторзахищених амінопеніцилінів (В.М. Свістушкін, 2016), належать:
- пацієнти з хронічними захворюваннями органів дихання (крім муковісцидозу), які багаторазово застосовували АБ;
- хворі з позалікарняною пневмонією, що виникла на тлі хронічної патології ЛОР-органів;
- пацієнти, які отримували АБ протягом останніх трьох місяців;
- діти – члени родини осіб, які страждають на хронічні захворювання органів дихання й отримують 2 та більше курсів АБТ на рік;
- діти, які живуть у дитячих будинках та інтернатах;
- діти, що хворіють на гострий середній отит, гострий синусит за неефективності стартової емпіричної терапії.
Ще однією загрозливою проблемою є зростання лікарської стійкості пневмококів і гемофільної палички. Для подолання зниженої чутливості пневмококів (не пов’язана з виробленням β-лактамаз) практикується підвищення дози амоксициліну (у тому числі у складі амоксициліну/клавуланату). Це особливо виправдано при отиті через меншу концентрацію АБ у порожнині середнього вуха. У разі підозри на захворювання, спричинене H. influenzae, рекомендується використовувати цефіксим – цефалоспорин III покоління з вираженою антигемофільною активністю (В.М. Свістушкін, 2016).
Для лікування ЛОР-захворювань, викликаних внутрішньоклітинними «атиповими» збудниками, – мікоплазмою (M. pneumoniae) та хламідіями (C. pneumoniae), препаратами вибору є макроліди – оральні препарати трьох поколінь. Макроліди активні також щодо пневмококів. Однак сьогодні близько 10-15% штамів S. pneumoniae мають стійкість до 14-членних макролідів (еритроміцину, рокситроміцину, кларитроміцину) і 15-членного азитроміцину; тоді як S. pneumoniae в 2-4 рази рідше виробляють стійкість до 16-членних макролідів завдяки здатності останніх протистояти рефлюксному механізму стійкості бактерій (V.А. Krechikov, 2009). До цієї групи, зокрема, належить джозаміцин. Порівняно з 14-членними макролідами (еритроміцином, кларитроміцином тощо) джозаміцин характеризується низькою вірогідністю лікарських взаємодій і кращим профілем безпеки (S.V. Moiseev, 2005).
На тлі високого рівня захворюваності респіраторними вірусними інфекціями, розвитку бактеріальних ускладнень і глобального зростання стійкості збудників інфекційних захворювань до АМП відзначається відносне зниження темпів створення інноваційних АБ. Це змушує медичне співтовариство шукати нові підходи до терапії інфекцій. Одним із напрямів адекватної терапії є обґрунтоване й раціональне застосування вже існуючих антибактеріальних засобів у таких формах, які дадуть змогу поліпшити їхні фармакокінетичні характеристики й подолати механізми стійкості мікробів. Допомагає вирішити цю проблему, зокрема, і застосування оральних форм АБ у формі Солютаб. Принципова відмінність диспергованої форми таблеток полягає у тому, що активна речовина знаходиться в мікрогранулах, що захищає її від несприятливого впливу кислот і ферментів у шлунку. Пігулка починає розпадатися на мікрогранули або при її диспергуванні, або під впливом кислотного середовища шлунка через 10-30 с, причому вивільняються вони швидко й рівномірно. Відтерміноване у часі потрапляння води в кожну з мікрочастинок уповільнює вивільнення діючої речовини зі шлунка, тож саме мікрогранули дозволяють доправити її в зону «вікна абсорбції» – дванадцятипалу кишку і верхній відділ тонкої кишки, лужне середовище яких сприяє її вивільненню з мікрогранул. Отже, діюча речовина вивільняється тільки в зоні максимальної абсорбції, а більш повне й передбачуване її всмоктування приводить до мінімізації залишкової концентрації в кишечнику. Це забезпечує стійку біодоступність препарату незалежно від способу прийому таблетки Солютаб і гарантує його високу ефективність і сприятливий профіль безпеки завдяки мінімальному впливу на мікрофлору ШКТ і зменшенню подразнювальної дії на слизову оболонку кишечника. З клінічної точки зору це означає, що диспергована лікарська форма забезпечує стабільну й прогнозовану терапевтичну дію і знижує вірогідність розвитку побічних реакцій, зокрема діареї та диспепсичних розладів. Необхідно зауважити, що у складі наповнювачів таблеток Солютаб немає цукру, глютену, поширених алергенів, що знімає обмеження у пацієнтів із поширеною соматичною патологією на кшталт атопії, целіакії, діабету (Е. Ушкалова, 2007).
Отже, при проведенні АБТ респіраторних та ЛОР-інфекцій необхідно віддавати перевагу препаратам із найбільш високою клінічною, а також бактеріологічною ефективністю та безпекою. Раціональне використання АБ запобігає розвиткові резистентності мікроорганізмів до антибактеріальних засобів, зменшує тривалість захворювань і ризики виникнення ускладнень.
Довідка ЗУ
На українському фармацевтичному ринку в формі Солютаб випускаються антибактеріальні препарати з таким діючим складом: амоксицилін, амоксицилін/клавуланат, джозаміцин, цефіксим (Флемоксин Солютаб ®, Флемоклав Солютаб®, Вільпрафен Солютаб, Супракс® Солютаб® відповідно). Крім безсумнівної зручності прийому та дозування, сприятливого профілю безпеки, до додаткових переваг препаратів належать також їхні оптимальні фармакокінетичні властивості та знижена вірогідність селекції АБР.
Підготувала Олена Риженко
Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 1 (42), лютий 2018 р.