Увійти
Consilium. «Проблеми психічного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми психічного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми соматичного здоров’я у військовий час»
Consilium. «Проблеми соматичного здоров’я у військовий час»
Health-ua.com тепер в Telegram
Health-ua.com тепер в Telegram
Головна Ревматологія Современная парадигма лечения волчаночного нефрита: обзор новых исследований
Читати пізніше

21 березня, 2018

Современная парадигма лечения волчаночного нефрита: обзор новых исследований

Автори:
И.Ю. Головач

Системная красная волчанка (СКВ) – ​мультифакторное заболевание, обусловленное сложным взаимодействием генетических и внешнесредовых факторов, лежащих в основе многообразных нарушений врожденного и приобретенного иммунитета, в том числе гиперпродукции цитокинов, патологической активации В-клеток, нарушения внутриклеточной сигнализации Т-клеток, дефектов клиренса клеток, подвергнутых апоптозу и некрозу [1]. Поражение почек при СКВ остается одним из наиболее распространенных, тяжелых и прогностически неблагоприятных висцеритов [30]. Именно вовлечение в патологический процесс почек предопределяет в дальнейшем прогноз этих больных в отношении заболевания, а осложнения, связанные с люпус-нефритом, являются основной причиной летальности у данной категории больных [17]. Волчаночный нефрит (ВН) – ​это парадигма (модель) иммунокомплексного воспаления, механизм развития которого отражает патогенез СКВ в целом [2]. Основу заболевания составляют поликлональная гиперактивность В-клеточной системы, проявляющаяся неконтролируемой продукцией антител, и/или дефекты Т-клеточной саморегуляции, приводящие к нарушению апоптоза клеток и процесса распознавания с потерей иммунной толерантности к собственным антигенам, в первую очередь ядерным.

В ходе недавнего когортного исследования с участием 1827 больных CКВ были продемонстрированы общая распространенность ВН, что составила 38%, и повышенный риск развития терминальной стадии почечной недостаточности – ​ПН (отношение рисков, ОР 44,7) и смерти (ОР 3,2) у пациентов с люпус-нефритом. Несмотря на наилучший экспертный уход и доступ к современной терапии волчанки, пациенты с ВН имели достаточно высокую кумулятивную частоту развития терминальной стадии ПН (10,1%) и смерти (5,9%) [23].

Так, далеко не все больные отвечают на иммуносупрессивную терапию первой линии, у 35% пациентов возникает хотя бы один рецидив и у 5-20% через 10 лет развивается терминальная ПН. С негативным почечным исходом ассоциируется ряд прогностических факторов: принадлежность больного к негроидной расе, низкий социально-экономический статус, отсутствие приверженности к лечению, склеротические изменения уже при первой почечной биопсии, рецидивы заболевания и, наконец, плохой ответ на лечение в начале болезни. В силу всего этого люпус-нефрит продолжает оказывать важнейшее влияние на жизненный прогноз у больных СКВ [6].

Диагностика поражения почек при СКВ (люпус-нефрит), согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (ACR), базируется на следующих критериях: клинические и лабораторные проявления в виде протеинурии >0,5 г/сут (или более 3 «+» при определении тест-полоской) и/или наличие клеточных скоплений, включая скопления эритроцитов и цилиндров (гемоглобиновых, зернистых, тубулярных или смешанных). Также можно заменить определение уровня суточной протеинурии определением соотношения содержания протеина/креатинина в моче (диагностическая граница этого показателя >0,5) + наличие «активного мочевого осадка» (>5 эритроцитов в поле зрения, >5 лейкоцитов в поле зрения при микроскопии осадка мочи при условии исключения инфекции) [9].

Дополнительным критерием являются результаты гистологического исследования биоптата почки с подтверждением наличия характерного для ВН иммунокомплексного поражения почек.

Проведение биопсии почки рекомендуется всем пациентам с клиническими признаками активного ВН (при отсутствии строгих противопоказаний). Как указывается в рекомендациях Европейской противоревматической лиги (EULAR) [13], результаты гистологического исследования биоптата почки являются единственным надежным методом диагностики ВН, абсолютно необходимым для инициации терапии, так как для большинства случаев не существует таких клинических, лабораторных или серологических исследований, которые могут с достаточной точностью прогнозировать/заменить результаты почечной биопсии. 

Согласно мнению экспертов EULAR биопсия почки показана всем пациентам с протеинурией ≥0,5 г/сут, особенно в сочетании с гломерулярной гематурией и/или наличием клеточных скоплений (цилинд­ров) (уровень доказательности II, сила рекомендации С). Рекомендации экспертной группы ACR [9] относительно показаний для проведения биопсии почки у больных СКВ приведены в таблице 1.

В соответствии с рекомендациями и ACR, и EULAR результаты гистологического исследования почки при люпус-­нефрите необходимо оценивать по критериям Международного общества нефрологов / Общества патологии почек (ISN/RPS, 2003):

I класс. Минимальный мезангиальный люпус-нефрит (нормальные клубочки при световой микроскопии, мезангиальные иммунные депозиты при иммунофлуоресцентной микроскопии).

II класс. Мезангиально-пролиферативный люпус-нефрит (мезангиальная гиперклеточность с мезангиальными иммунными депозитами).

III класс. Очаговый люпус-нефрит (сег­ментарный или глобальный эндокапиллярный или экстракапиллярный гломеруло­нефрит с поражением <50% клубочков в биоптате):

III (А) – ​активное повреждение;

III (А/Х) – ​активное и хроническое повреждение;

III (Х) – ​хроническое повреждение.

IV класс. Диффузный люпус-нефрит (сег­ментарный или глобальный эндокапиллярный или экстракапиллярный гломерулонефрит с поражением ≥50% клубочков). Класс IV подразделяют на диффузный сег­ментарный пролиферативный (IV-S) (>50% пораженных клубочков с сегментарными изменениями) и диффузный глобальный пролиферативный (IV-G) (>50% пораженных клубочков с глобальными изменениями). При III и IV классах обычно обнаруживают субэндотелиальные депозиты. В III и IV классах ВН выделяют несколько подклассов в зависимости от наличия активных (пролиферативных), хронических (склерозирующих) морфологических изменений или их сочетания: А, С, А/С соответственно.

Диффузный сегментарный (IV-S) или глобальный (IV-G) ВН:

IV (А) – ​активное повреждение;

IV (А/Х) – ​активное и хроническое повреждение;

IV (Х) – ​хроническое повреждение.

V класс. Мембранозный люпус-­нефрит (характеризуется субэпителиальными депозитами при иммунофлуоресцентной микро­скопии и значительным утолщением стенки капилляров клубочков). Может комбинироваться с классом III или IV, в таком случае диагностируются оба вида одновременно.

VI класс. Склерозирующий люпус-­нефрит (≥90% клубочков глобально склерозированы без остаточной активности).

По результатам биопсии почки можно, таким образом, установить остроту и активность почечного повреждения, ­вовлеченность сосудов и тубулярного аппарата почки; можно также выявить и альтернативные причины ПН (например, лекарственный тубулярный некроз) [5].

В настоящее время при обострении люпус-нефрита проводится интенсивная иммуносупрессивная терапия (индукционная), за которой следует длительный период менее интенсивной поддерживающей терапии [17]. Эффективность иммуносупрессивной терапии должна постоянно соотноситься с ее токсичностью. Во избежание назначения ненужной иммуносупрессивной терапии, важно определить цель и задачи лечения. Обычные методы терапии ВН связаны с существенной токсичностью. Например, долговременная высокодозовая терапия глюкокортикоидами (ГК) ассоци­ируется с органными повреждениями при СКВ [34]. Применение циклофосфана (ЦФ) ассоциируется с токсическим влиянием на яичники. Тератогенность микофенолата мофетила (ММФ) существенно ограничивает его длительное применение у молодых женщин. Все это требует разработок не только эффективных, но и более безопасных стратегий лечения люпус-нефрита. Уроки, полученные в предыдущих исследованиях и в реальной клинической практике, в сочетании с углублением понимания патогенетических механизмов прогрессирования ВН прокладывают путь новым лекарствам и новым лечебным стратегиям.

Рис. Современные, основанные на фактических данных, индукционные и поддерживающие схемы лечения ВН

Современное лечение люпус-нефрита состоит из двух фаз: начальная (стартовая, индукционная) и поддерживающая (расширенная). Во время индукционной фазы проводится интенсивное лечение ГК в комбинации с другими иммуно­депрессантами для быстрого подавления иммунокомплексного воспаления почек и прекращения развития повреждения. Целью данного подхода и главной задачей индукционной терапии является восстановление почечной функции и ­индукция ремиссии путем контроля иммунологической активности процесса (рис.). Под­держивающая терапия применяется для ­закрепления ремиссии и предупреждения обострений путем использования препаратов или режимов лечения с меньшим риском осложнений. Хотя не все обострения одинаково тяжелы, они составляют серьезную проблему из-за риска ухудшения функции почек вследствие накапливающихся повреждений, а также развития токсичности, вызванной дополнительной иммуносупрессивной терапией [6].

Индукционная терапия
Несмотря на многочисленные клинические испытания, вопрос об оптимальной терапии остается предметом горячих дебатов. Данные рандомизированных конт­ролируемых исследований (РКИ) поддерживают использование ЦФ или ММФ для первоначального лечения.

Применение цитостатиков при ВН для индукционной и поддерживающей терапии признается в настоящее время обязательным [2]. ЦФ обычно применяется в двух рекомендованных режимах: Национальный институт здоровья США (NIH) рекомендует ­ежемесячные внутривенные (в/в) пульс-терапии в дозе 0,5-1,0 г/м2 в течение 6 мес; режим Euro-Lupus Nephritis Trial (ELNT) – введения в/в по 500 мг каждые 2 нед, всего 6 инфузий. В ходе РКИ с участием 90 пациентов с люпус-нефритом применение низкодозового режима ELNT и высокодозового режима NIH привело к аналогичным показателям неудач лечения, почечной ремиссии и рецидивов нефрита при медиане наблюдений 41 мес [25]. В этом исследовании все пациенты получали азатиоприн (АЗА) в качестве поддерживающей терапии.

Последующие анализы сообщают о продолжающихся благоприятных исходах через 5 и 10 лет наблюдения без различий в показателях смертности, удвоения креатинина сыворотки крови и терминальной стадии ПН между двумя группами с различными схемами использования ЦФ [26]. Однако, поскольку в исследовании ELNT участвовали преимущественно пациенты европеоидной расы, некоторые ревматологи выразили озабоченность по поводу обобщаемости результатов использования режима ELNT у пациентов других расовых/этнических групп. Для разрешения этого вопроса D. Wofsy и соавт. использовали первичные данные нескольких исследований ВН, включая исследование с применением абатацепта и ЦФ в качестве комбинированной терапии, в котором пациенты с люпус-нефритом были рандомизированы на группы абатацепта и плацебо на фоне схемы ELNT [7]. 37% участников этого ис­следования были афроамериканцами, 41% – ​латиноамериканцами. Были применены единые критерии и установлено, что через 24 нед наблюдался одинаковый «почечный ответ» на индукционную терапию ММФ, высокодозовую ежемесячную терапию ЦФ и низкодозовую терапию по схеме ELNT [41]. Таким образом, этот анализ дополняет данные касательно использования режима ELNT для инициального лечения ВН в различных расовых/этнических группах.

Исследование Aspreva Lupus Management (ALMS) продемонстрировало эффективность ММФ в качестве альтернативы введению в/в ЦФ в инициальном лечении люпус-нефрита [10]. 37 пациентов были рандомизированы для лечения ММФ и ЦФ по схеме NIH. Частота почечного ответа (56,2 против 53%) и полной ремиссии (8,6 против 8,1%) через 24 нед наблюдения были одинаковыми в двух исследуемых группах. Постмаркетинговый анализ позволил установить преимущества ММФ у афро- и латиноамериканцев [27].

В схемах индукции ремиссии ММФ применяется по 2-3 г/сут перорально в течение 6 мес + пульс-терапия в/в ГК в дозе 500-1000 мг в течение 3 дней с дальнейшим переходом на пероральный прием преднизолона в суточной дозе 0,5-1 мг/кг с постепенным ее снижением после нескольких недель лечения до минимальной эффективной дозы (1 мг/кг/сут в случае ВН с «полулуниями») [5].

Поддерживающая терапия
Целью поддерживающей терапии является продолжение иммуносупрессивной терапии до достижения полного почечного ответа, нормализации функции почек и предупреждения дальнейших обострений при минимальном токсическом воздействии иммунодепрессантов [17]. Сроки поддерживающей терапии определяются эмпирически, однако даже при полной ремиссии заболевания требуется длительное поддерживающее лечение, нередко в течение нескольких лет (а в большинстве случаев пожизненно).

Поддерживающая терапия назначается после 6 мес лечения по схеме индукции ремиссии, если достигнуто улучшение состояния пациентов с ВН. Согласно рекомендациям ACR [9]: ММФ в дозе 1-2 г/сут перорально или АЗА в дозе 2 мг/кг/сут ± низкие дозы ГК ежедневно. Согласно рекомендациям EULAR [13]: начальная доза ММФ должна составлять 2 г/сут; длительность поддерживающей терапии ММФ или АЗА в комбинации с низкими дозами ГК (5-7,5 мг/сут преднизолона) – ​не менее 3 лет, с постепенной отменой лекарственной терапии (сначала ГК) при стабильной ремиссии после 3 лет лечения. В случае планирования беременности рекомендуется перейти с ММФ на прием АЗА минимум за 3 мес до отмены контрацепции.

Если за 6 мес применения терапии для индукции ремиссии достаточный ответ не получен или есть необходимость отменить терапию в связи с побочными явлениями, рекомендуется переход на другой режим индукции ремиссии (с ММФ на ЦФ и наоборот) еще на 6 мес или применение ритуксимаба (в рекомендациях ACR – ­ритуксимаб или ингибитор кальциневрина) также вместе с ГК и последующим переходом на поддерживающую терапию после достижения улучшения.

На начальном этапе поддерживающей терапии происходит снижение дозы ГК до минимальной поддерживающей, поскольку ГК, по современным стандартам лечения, не входят в фазу поддерживающей терапии [17].

В оценке последовательного режима терапии G. Cotreras и соавт. (2004) [16] сравнили в/в ЦФ, АЗА и ММФ в качестве поддерживающей терапии после индукции ремиссии с помощью 7 пульсов в/в ЦФ у 59 больных ВН. В течение индукционной фазы лечения пульсами ЦФ получен ответ у 83% больных. Во время поддерживающей терапии, несмотря на отсутствие существенных различий в почечной выживаемости, 72-месячная выживаемость (основанная на составной конечной точке, включавшей все случаи смерти и ПН) была значительно выше в обеих группах АЗА и ММФ, чем в группе в/в ЦФ. Выживаемость без обострений была выше в группе ММФ, чем в группе в/в ЦФ (р=0,02). Авторы пришли к заключению, что после индукционной терапии ЦФ, АЗА и ММФ имеют лучший профиль отношения польза/риск, чем поддерживающая терапия ЦФ.

Два современных рандомизированных контролируемых клинических исследования предоставили данные об особенностях и эффективности поддерживающей терапии при ВН. ММФ, иммуносупрессивный препарат группы антиметаболитов, который первоначально использовался в трансплантации органов, был также оценен в клинических исследованиях у больных ВН в качестве как индуцирующего, так и поддерживающего лечения. ММФ и АЗА подавляют синтез пуринов, но за счет разных механизмов. Так, в противоположность АЗА (неселективному ингибитору нескольких энзимов, вовлеченных в синтез пуринов) ММФ селективно истощает запасы гуанозиновых нуклеотидов в В- и Т-лимфоцитах [6]. Результаты предварительных исследований позволяют говорить об ММФ как об эффективном препарате в лечении различных типов гломерулонефритов после неэффективного лечения обычной терапией.

Действие ММФ имеет двойную направленность: как иммуносупрессор – ​для угнетения воспалительного процесса на ранних стадиях заболевания и как препарат, предотвращающий развитие фиброза на поздних стадиях [3].

На этапе поддерживающей терапии исследования ALMS 227 пациентов, у которых был ответ на начальное лечение в/в ЦФ или ММФ, были рандомизированы в группы пациентов, принимающих ММФ или АЗА. Было продемонстрировано, что ММФ превосходил АЗА через 36 мес в снижении частоты неудач лечения (16 против 32% соответственно) [19].

Результаты ALMS отличаются от результатов европейского исследования MAINTAIN (Mycophenolate Mofetil versus Azathioprine for Maintenance Therapy of Lupus Nephritis) с участием 105 пациентов с ВН, рандомизированных в группы ММФ и АЗА после индукционной терапии по схеме ELNT с использованием в/в режимов введения ЦФ [24, 37]. Кумулятивная частота обострений ВН через 5 лет не была статистически различной между группами ММФ и АЗА (19 против 25% соответственно). Различия в размере выборки и дизайне исследований могли повлиять на несогласованность их результатов. Одновременно результаты этих исследований подтверждают использование ММФ или АЗА для поддерживающей терапии ВН.

Несколько биологических препаратов были изучены в терапии ВН. В таблице 2 представлены данные последних клинических исследований с использованием методов лечения, направленных на коррекцию различных иммунологических путей.

В-клетки играют ключевую роль в патогенезе ВН, используя различные механизмы, включая синтез аутоантител, презентацию антигена, цитокинов и взаимо­действие с Т-клетками. Таким образом, выбор В-клетки как мишени лечебной тактики является обоснованной терапевтической стратегией [1, 4]. Сегодня достигнут существенный прогресс в расшифровке механизмов поликлональной В-клеточной активации, являющейся фундаментальным иммунопатологическим нарушением при СКВ [39]: преобладание незрелых В-клеток, увеличение количества ­CD27+/IgD- В-клеток памяти (post-switched; резистентны к иммуносупрессии) и CD27-/IgD- В-клеток памяти (ассоциируется с ВН), функциональные дефекты регуляторных CD19+/CD24+ high/CD38high, синтезирующих «антивоспалительный» цитокин интерлейкин‑10 и др. Выявлены разнообразные дефекты Т-клеток (нарушение внутриклеточной сигнализации, адгезии, костимуляции и др.), регулирующих В-клеточный иммунный ответ, которые при СКВ имеют фенотип активированных/эффекторных клеток.

Среди препаратов, блокирующих пролиферацию В-клеток, наиболее изученным, безусловно, является ритуксимаб – ​рекомбинантные химерные (мышь/человек) моно­клональные антитела к поверхностным рецепторам В-лимфоцитов – ​CD20. Предполагаемый механизм действия ритуксимаба, направленный на подавление активности В-клеток, может реализовываться за счет антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементозависимой цитотоксичности, ингибиции клеточной пролиферации и индукции апоптоза В-лимфоцитов [14]. Молекулярные взаимодействия связывания CD20 могут приводить к перестройке мембранных липидов, активации ферментов и регуляции синтеза интерлейкина‑10 [28].

Первоначально несколько открытых испытаний и многочисленные сообщения о клинических случаях применения ритуксимаба при ВН вызвали большой оптимизм относительно его использования [11, 22, 29, 33]. Однако последующие контролируемые испытания принесли разо­чарования.

Единственным РКИ, посвященным оценке ритуксимаба при ВН, было LUNAR (LUpus Nephritis Assessment with Rituximab). Оно представляло собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, направленное на оценку эффективности и безопасности ритуксимаба у пациентов с пролиферативным ВН, одновременно получавших также ММФ и ГК [36].

Хотя в ходе исследования не было установлено статистически существенной разницы между двумя группами в скорости почечной реакции (полный и частичный ответ на терапию) через 52 нед, численно больше пациентов, получавших ритуксимаб, достигли почечного ответа (n=144; 56,9 против 45,8%; p=0,18). Во вторичном анализе больше пациентов, получавших ритуксимаб, достигли снижения протеинурии на 50% через 78 нед. Кроме того, при анализе в подгруппах пациентов, сформированных по этнической принадлежности, была выявлена тенденция к более высокой эффективности терапии у пациентов нег­роидной расы по сравнению с другими (n=40; 70 против 45%; p=0,20).

В отсутствие окончательных данных для решения этого вопроса сегодня именно ритуксимаб рассматривается как наиболее часто используемый в биологической терапии рефрактерного ВН препарат [17, 31].

В нескольких исследованиях изучали практическое применение ритуксимаба у пациентов с СКВ. Например, в одном исследовании сообщалось, что повторные введения ритуксимаба могут быть эффективны у пациентов с рефрактерной красной волчанкой и что плохой/недостаточный ответ на первый цикл лечения не предсказывает плохой ответ на последующие циклы [40]. Использование ритуксимаба для лечения рефрактерных форм ВН поддерживается ACR [9] и EULAR [13].

Несмотря на разочаровывающие результаты клинических испытаний, врачебное сообщество продолжает проявлять интерес к анти-В-клеточной терапии, что привело к инициации нескольких последовательных исследований с использованием ритуксимаба. RITUXILUP (Trial of Rituximab and Mycophenolate Mofetil Without Oral Steroids for Lupus Nephritis) – ​клиническое испытание, предназначенное для поиска ответа на вопрос, возможно ли эффективно лечить ВН схемами терапии, содержащими ритуксимаб и исключающими пероральные ГК. Исследование с включением 50 пациентов с ВН III и V классов продемонстрировало, что режим двух доз ритуксимаба по 1000 мг и метилпреднизолона по 500 мг в течение 2 нед, а затем поддерживающее лечение ММФ (так называемый режим RITUXILUP) привел к полному или частичному ответу в 90% случаев с медианой 37 нед [15]. Всего у 11 пациентов отмечено обострение ВН при медиане в 65 нед. Примечательно также, что только двум пациентам потребовалась поддерживающая терапия ГК.

RITUXILUP – ​это первое крупномасштабное РКИ по изучению режима лечения ВН, который полностью не содержит перо­ральных ГК. Если будет доказано, что бесстероидный режим является успешным, пациенты смогут избавиться от хорошо описанных множественных токсических эффектов длительного использования ГК. Это было бы потрясающим событием для ревматологического сообщества.

Одним из важнейших цитокиновых регуляторов функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток вляется В-лимфо­цитарный стимулятор (В-lymphocyte stimulator – ​BLyS), известный также как В-клеточный активирующий фактор (B-cell-activating factor – ​BAFF) и лиганд суперсемейства ФНО13b [4]. Белимумаб является полностью человеческим рекомбинантным моноклональным антителом (IgG1λ), предо­твращающим взаимодействие BLyS с клеточными рецепторами аутореактивных «переходных» (transitional) и наивных В-клеток, что приводит к подавлению ­характерной для СКВ В-клеточной гиперреактивности, в частности синтеза аутоантител [1].

CALIBRATE (Rituximab Plus Cyclophosphamide Followed by Belimumab for the Treatment of Lupus Nephritis) – ​одно из продолжающихся исследований, предназначенное для изучения комбинации В-клеточной направленной терапии для инициального и поддерживающего лечения ВН. Известно, что BAFF повышается после истощения B-клеток вследствие терапии и может способствовать повышению аутоиммунных реакций B-клеток после репопуляции, а также повышенной выживаемости плазмобластов [12].

Наоборот, восстановление В-клеток в условиях низких уровней BAFF может привести к толеризации (приобретению толерантности) В-клеток, в результате чего может снижаться частота обострений ВН и улучшение исходов ПН. Для проверки данной гипотезы и было запланировано проведение исследования CALIBRATE. Была проведена рандомизация пациентов с люпус-нефритом III класса для инициального лечения ритуксимабом (1000 мг) и ЦФ 750 мг дважды с перерывом в 2 нед (в сочетании с пероральными стероидами), а затем ежемесячные инфузии белимумаба или только пероральные ГК в низкой дозе [17]. Особенностью данного исследования является то, что используется последовательная блокада В-клеток двумя препаратами с различными механизмами действия, при этом белимумаб используется на этапе поддерживающей терапии. Еще одно исследование RING (Rituximab for Lupus Nephritis with Remission as a Goal) тестирует ритуксимаб в качестве поддерживающей терапии у пациентов с рефрактерным течением ВН (104-недельное исследование). В данном трайле пациенты с постоянно активным ВН разделены на группы поддерживающей терапии ритуксимабом и АЗА или ритуксимабом и ММФ; на этапе инициальной терапии они получали ММФ или в/в ЦФ. В совокупности результаты этих испытаний послужат лучшему информированию ревматологической общественности о рациональном использовании В-клеточно-­направленной терапии для лечения ВН.

Лечебные стратегии, направленные на истощение В-клеток, к сожалению, не разрушают долгоживущие плазматические клетки, которые продуцируют патогенные аутоантитела и выживают в костном мозге и других тканях, таких как почечный интер­стиций. Эти плазматические клетки стали привлекательными терапевтическими мишенями, в частности, внимание исследователей приковано к ингибиторам протеасом. Так, эффективность ингибитора протеасом бортезомиба была изучена у 12 пациентов с рефрактерной СКВ, в том числе у 8 пациентов с ВН. Через 6 мес наблюдалось снижение протеинурии, уровня антител к двухцепочечной ДНК, количества плазматических клеток и активности интерферона I типа [8]. Примечательно, что неблагоприятные события привели к прекращению приема бортезомиба у 58% пациентов. Однако ингибиторы протеасом нового поколения могут быть связаны с меньшей токсичностью и в настоящее время изучаются при СКВ и ВН.

Еще одним важнейшим аспектом выбора правильной стратегии лечения люпус-нефрита является четкое определение оценки почечной реакции на терапию. В ходе двух последних испытаний, инициированных исследователями Lupus Nephritis Trials Network, ELNT и MAINTAIN, было сообщено, что уровень протеинурии <0,7-0,8 г в течение 12 мес является наиболее благоприятным предиктором долгосрочного почечного прогноза [18, 38]. Ожидается, что эти данные смогут улучшить дизайны исследований, посвященных ВН.

Несмотря на эффективность современной иммуносупрессивной терапии СКВ, ни один ее вид не обеспечивает излечения и примерно у 1/3 больных развиваются обострения болезни после достижения ремиссии [6]. Активно развивающиеся новые методы лечения ВН, возможно, обеспечат более индивидуализированный подход к лечению – ​подход, который создавал бы условия для адекватного контроля активности болезни и в то же время учитывал предпочтения и специальные потребности больного. Но на сегодняшнем этапе мы хотели бы процитировать заключение, которое сделали Flanc и соавт. в систематическом обзоре РКИ, использующем данные Cochrane Controlled Trials Registry, MEDLINE и EMBASE: «…До тех пор, пока не будут закончены текущие/будущие РКИ новых препаратов, сегодняшнее использование ЦФ в комбинации с ГК остается лучшим выбором для сохранения почечной функции у больных с диффузным пролиферативным ВН. Для минимизации гонадной токсичности необходимо использовать наименьшие из эффективных доз и самую короткую продолжительность лечения».

Литература

  1. Коваленко В. М., Головач І. Ю. Борткевич О. П. Досягнення терапії системного червоного вовчака. Укр. ревматол. журнал. 2012; 50 (4): 16-22.
  2. Краснова Т. М. Поражение почек при системной красной волчанке: современные представления о патогенезе, клинике, подходы к лечению. Научно-практич. ревматология. 2008; 3: 18-21.
  3. Макарова Т. П., Сенек С. А., Фирсова Н. Н. и соавт. Волчаночный нефрит: подходы к диагностике и лечению. Практическая медицина. 2008; 7 (31): 44-48.
  4. Насонов Е. Л. Новые возможности фармакотерапии системной красной волчанки: место белимумаба. Современная ревматология. 2014; 4: 4-13.
  5. Химион Л. В. Стратегия лечения волчаночного нефрита: обзор современных рекомендаций. Рациональная фармакотерапия. 2013; 3 (28): 27-31.
  6. Шилов Е. М., Козловская Н. Л. Волчаночный неф­рит: современная терапия. Клиническая нефрология. 2010; 1: 36-40.
  7. ACCESS Trial Group. Treatment of lupus nephritis with abatacept: the Abatacept and Cyclophosphamide Combination Efficacy and Safety Study. Arthritis Rheumatol. 2014; 66: 3096-3104. doi: 10.1002/art.38790.
  8. Alexander T., Sarfert R., Klotsche J., et al. The proteasome inhibitior bortezomib depletes plasma cells and ameliorates clinical manifestations of refractory systemic lupus erythematosus. Ann. Rheum. Dis. 2015; 74: 1474-1478.
  9. Hahn B. H., McMahon M.A., Wilkinson A., et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. Arthritis Care Res. (Hoboken) 2012; 64: 797-808. doi: 10.1002/acr.21664.
  10. Appel G. B., Contreras G., Dooley M. A., et al., Aspreva Lupus Management Study Group. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 2009; 20: 1103-1112. doi: 10.1681/ASN.2008101028.
  11. Arce-Salinas C.A., Rodriguez-Garcia F., Gоmez-Vargas J. I. Long-term efficacy of anti-CD20 antibodies in refractory lupus nephritis. Rheumatol. Int. 2012; 32: 1245-1249.
  12. Avery D. T., Kalled S. L., Ellyard J. I., et al. BAFF selectively enhances the survival of plasmablasts generated from human memory B cells. J. Clin. Invest. 2003; 112: 286-297.
  13. Bertsias G. K., Tektonidou M., Amoura Z., et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association – ​European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis. Ann. Rheum. Dis. 2012; 71 (11): 1771-1782. doi: 10.1136/annrheumdis‑2012-201940.
  14. Chambers S. A., Isenberg D. A. Anti-B cell therapy (Rituximab) in the treatment of autoimmune disease. Lupus. 2005; 14: 210-214.
  15. Condon M. B., Ashby D., Pepper R. J., et al. Prospective observational singlecentre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72: 1280-1286.
  16. Cotreras G., Pardo V., Leclecq B., et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N. Engl. L. Med. 2004; 350 (10): 971-980.
  17. Dall’Era M. Treatment of lupus nephritis: current paradigms and emerging strategies. Curr. Opin. Rheumatol. 2017; 29: 241-247. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000381.
  18. Dall’Era M., Cisternas M. G., Smilek D. E., et al. Predictors of long-term renal outcome in lupus nephritis trials: lessons learned from the Euro-Lupus Nephritis cohort. Arthritis Rheumatol. 2015; 67: 1305-1313.
  19. Dooley M. A., Jayne D., Ginzler E. M., et al., ALMS Group. Mycophenolate versus azathioprine as maintenance therapy for lupus nephritis. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1886-1895. doi: 10.1056/NEJMoa1014460.
  20. Furie R., Nicholls K., Cheng T. T., et al. Efficacy and safety of abatacept in lupus nephritis: a twelve-month, randomized, double-blind study. Arthritis Rheumatol. 2014; 66: 379-389. doi: 10.1002/art.38260.
  21. Ginzler E. M., Wax S., Rajeswaran A., et al. Atacicept in combination with MMF and corticosteroids in lupus nephritis: results of a prematurely terminated trial. Arthritis Res. Ther. 2012; 14: R33. doi: 10.1186/ar3738.
  22. Gunnarsson I., Sundelin B., Jоnsdottir T., et al. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment in patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis. Arthritis Rheum. 2007; 56: 1263-1272.
  23. Hanly J. G., O’Keeffe A.G., Su L., Urowitz M. B., et al. The frequency and outcome of lupus nephritis: results from an international inception cohort study. Rheumatology (Oxford). 2016; 55: 252-262. doi: 10.1093/rheumatology/kev311.
  24. Houssiau F. A., D’Cruz D., Sangle S., et al., MAINTAIN Nephritis Trial Group. Azathioprine versus mycophenolate mofetil for long-term immunosuppression in lupus nephritis: results from the MAINTAIN Nephritis Trial. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 2083-2089. doi: 10.1136/ard.2010.131995.
  25. Houssiau F. A., Vasconcelos C., D’Cruz D., et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 2002; 46: 2121-2131.
  26. Houssiau F. A., Vasconcelos C., D’Cruz D., et al. The 10-year follow-up data of the Euro-Lupus Nephritis Trial comparing low-dose and high-dose intravenous cyclophosphamide. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69: 61-64.
  27. Isenberg D., Appel G. B., Contreras G., et al. Influence of race/ethnicity on response to lupus nephritis treatment: the ALMS study. Rheumatology (Oxford). 2010; 49: 128-140.
  28. Johnson P., Glennie M. The mechanisms of action of Rituximab in the elimination of tumor cells. Semin. Oncol. 2003 Feb; 30 (Suppl. 2): 3-8.
  29. Lu T. Y., Ng K. P., Cambridge G., et al. A retrospective seven-year analysis of the use of B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus at University College London Hospital: the first fifty patients. Arthritis Rheum. 2009; 61: 482-487.
  30. Mok C. C., Kwok R. C., Yip P. S. Effect of renal disease on the standardized mortality ratio and life expectancy of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2013; 65: 2154-2160.
  31. Muangchan C., van Vollenhoven R. F., Bernatsky S. R., et al. Treatment algorithms in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res. (Hoboken). 2015; 67: 1237-1245.
  32. Mysler E. F., Spindler A. J., Guzman R., et al. Efficacy and safety of ocrelizumab in active proliferative lupus nephritis: results from a randomized, double-blind, phase III study. Arthritis Rheum. 2013; 65: 2368-2379. doi: 10.1002/art.38037.
  33. Pepper R., Griffith M., Kirwan C., et al. Rituximab is an effective treatment for lupus nephritis and allows a reduction in maintenance steroids. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24: 3717-3723.
  34. Petri M., Purvey S., Fang H., Magder L. S. Predictors of organ damage in systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort. Arthritis Rheum. 2012; 64: 4021-4028. doi: 10.1002/art.34672.
  35. Rovin B. H., Furie R., Latinis K., et al., LUNAR Investigator Group. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012; 64: 1215-1226. doi: 10.1002/art.34359.
  36. Rovin B. H., van Vollenhoven R. F., Aranow C., et al. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of treatment with sirukumab (CNTO 136) in patients with active lupus nephritis. Arthritis Rheumatol. 2016; 68: 2174-2183. doi: 10.1002/art.39722.
  37. Tamirou F., D’Cruz D., Sangle S., et al., MAINTAIN Nephritis Trial Group. Longterm follow-up of the MAINTAIN Nephritis Trial, comparing azathioprine and mycophenolate mofetil as maintenance therapy of lupus nephritis. Ann. Rheum. Dis. 2016; 75: 526-531. doi: 10.1136/annrheumdis‑2014-206897.
  38. Tamirou F., Lauwerys B. R., Dall’Era M., et al., MAINTAIN Nephritis Trial Investigators. A proteinuria cut-off level of 0.7 g/day after 12 months of treatment best predicts long-term renal outcome in lupus nephritis: data from the MAINTAIN Nephritis Trial. Lupus Sci. Med. 2015; 2 (1): е 000123. doi: 10.1136/lupus‑2015-000123.
  39. Tobon G. J., Izquierdo J. H., Canas C. A. ­B-lymphocytes: development, tolerance, and their role in autoimmunity – ​focus on systemic lupus erythematosus. Autoimmune Dis. 2013; 2013: 827254. DOI: 10.1155/2013/827254.
  40. Turner-Stokes T., Lu T. Y., Ehrenstein M. R., et al. The efficacy of repeated treatment with B-cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: an evaluation. Rheumatology (Oxford). 2011; 50: 1401-1408.
  41. Wofsy D., Diamond B., Houssiau F. A. Crossing the Atlantic: the Euro-Lupus Nephritis regimen in North America. Arthritis Rheumatol. 2015; 67: 1144-1146. doi: 10.1002/art.39067.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (56) лютий 2018 р.

Номер: Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 1 (56) лютий 2018 р.