14 квітня, 2018
Диабетическая полинейропатия
В связи с многочисленными осложнениями у пациентов с сахарным диабетом (СД) наблюдается снижение ожидаемой продолжительности жизни и ее качества (Zimmet P. et al., 2001).
Наиболее частым и трудноизлечимым осложнением СД является периферическая нейропатия, которая может поражать соматические двигательные и чувствительные, а также автономные нервы.
Диабетическая полинейропатия (ДПН) диагностируется приблизительно у 7% пациентов с СД на протяжении первого года после установления диагноза и примерно у 50% больных с длительно существующим (>25 лет) СД (Pirart J., 1978; Peltier A. et al., 2014). Если учитывать лиц с субклиническими проявлениями нейропатических нарушений, приведенные статистические показатели будут еще выше – на уровне 90% (Vinik A.I. et al., 1992). По актуальным данным, 1,9% населения планеты страдают ДПН (Paisley P., Serpell M., 2017).
Распространенность ДПН повышается с возрастом, увеличением длительности заболевания и обычно связана с недостаточным контролем гликемии (Vinik A.I. et al., 2003). Частота нейропатии также возрастает параллельно с увеличением степени гипергликемии, гиперлипидемии и артериальной гипертензии (Boulton A. J. et al., 2004; 2005). ДПН может развиваться еще до появления гипергликемии в диабетическом диапазоне, то есть у лиц с метаболическим синдромом или нарушенной толерантностью к глюкозе (Smith A. G., Singleton J. R., 2012). Диабетические нейропатии являются гетерогенными по своей симптоматике, спектру неврологических нарушений, течению, факторам риска и патогенетическим механизмам (Dyck P. J. et al., 1993; Llewelyn J. G. et al., 2005). В соответствии с масштабом патологического процесса все нейропатии, связанные с СД, можно разделить на две подгруппы: генерализованные (гипергликемическая нейропатия, симметрическая дистальная полинейропатия с автономной нейропатией или без нее, острая болевая сенсорная нейропатия) и фокальные/мультифокальные (краниальные нейропатии, нейропатия конечностей, тораколюмбальная радикулонейропатия, люмбосакральная радикулоплексопатия или синдром Брунса-Гарланда) (Llewelyn J. G., 2003).
Факторы риска ДПН
S.T. Andersen и соавт. (2018) провели оценку факторов риска ДПН в датской ветви исследования ADDITION (Anglo-Danish-Dutch study of Intensive Treatment of Diabetes in Primary Care; n=1445). Было установлено, что вероятность развития ДПН повышается с возрастом, увеличением индекса массы тела и окружности талии. Еще одним фактором риска выступает низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности. Роль дислипидемии как звена патогенеза ДПН была подтверждена и в испытаниях EDIC и Eurodiab (Leiter L. A., 2005). В связи с этим в качестве профилактики и лечения ДПН рассматривается использование липидоснижающих средств, например фенофибрата, благоприятное влияние которого на прогрессирование ДПН было показано в исследовании FIELD и ряде других научных работ (Keech A. C. et al., 2007; Davis T. M. et al., 2008; Firth J., 2008). Тем не менее считается, что роль статинов или фенофибрата в терапии ДПН требует более масштабных исследований и достоверного подтверждения.
Риск развития ДПН независимо от контроля гликемии повышает регулярное курение, оказывающее негативное воздействие на скорость проведения импульса по чувствительным нервам (Tesfaye S. et al., 2005). В ходе исследований BARI 2D и San Luis Valley Diabetes Study было установлено, что с повышением риска ДПН ассоциируется также применение инсулина, хотя это может быть лишь следствием того, что инсулин назначается при более тяжелых формах и на более поздних стадиях СД, соответственно, более часто сопровождающихся нейропатией (Franklin G.M. et al., 1994; Pop-Busui R.et al., 2009). Степень ассоциации различных факторов риска с развитием ДПН представлена в таблице 1.
Клиника и диагностика ДПН
ДПН характеризуется прогрессивной потерей нервных волокон, что сопровождается болью, ощущениями покалывания/жжения, ухудшением или исчезновением чувствительности конечностей. В дальнейшем ДПН может приводить к развитию нейропатических язв, частым госпитализациям и ампутациям, необходимость которых возникает у 1-2% больных СД (Singleton J. R. et al., 2003; Vinik A.I., Ziegler D., 2007). По данным литературы, в глобальном масштабе 60% ампутаций нижних конечностей обусловлены осложнениями СД (Barrett A. M. et al., 2007). Наиболее частым видом ДПН и наиболее распространенным осложнением СД считается дистальная сенсомоторная полинейропатия (Boulton A. J. et al., 2005).
Кроме непосредственных неврологических симптомов, ДПН характеризуется изменениями кожных покровов. Согласно исследованию S.N. Dogiparthi и соавт. (2017) с участием 205 пациентов с ДПН, наиболее частыми дерматологическими проявлениями этого осложнения выступают периферическое облысение, ксероз, трещины кожи стоп и другие признаки (табл. 2).
Первичный скрининг и диагностика ДПН зависят от оценки субъективных признаков, в первую очередь жалоб пациента. В клинических исследованиях также применяются специальные шкалы и комплексные показатели, включающие оценку чувствительности, силы и рефлексов (Dyck P. J. et al., 1997; 2003). Среди таких шкал – Мичиганский инструмент скрининга нейропатии (The Michigan Neuropathy Screening Instrument, MNSI), разработанный в 1994 г. для сбалансированной оценки моторной и сенсорной функций. MNSI является высокоспецифическим (95%) и высокочувствительным (80%) методом диагностики (Feldman E.L. et al., 1994). Именно эта шкала применялась для оценки нейропатии в исследованиях DCCT/EDIC, Action to Control Cardiovascular Disease in Diabetes (ACCORD) и Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) (Herman W. H. et al., 2012).
В процессе физикального обследования пациента с ДПН необходимо установить наличие деформаций, стержневых мозолей, язв, инфекций или трещин стоп; проверить уровень рефлексов и всех видов чувствительности; выявить слабость мышц нижних конечностей; измерить артериальное давление и определить периферическую пульсацию на стопах.
Необходимыми лабораторными анализами для дифференциальной диагностики ДПН являются общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови (витамин В12, фолаты, белки сыворотки, антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, показатели функции щитовидной железы, мочевина, электролиты, печеночные пробы и т. д.). При отсутствии каких-либо изменений есть основания с уверенностью говорить о диабетическом генезе нейропатии (Llewelyn J.G., 2003). В особо сложных случаях может требоваться биопсия кожи с определением плотности интраэпидермальных нервных волокон и/или биопсия нервов (Herman W. H. et al., 2012).
Патофизиология ДПН
Механизмы, ведущие к повреждению нервной ткани при ДПН, включают активацию различных биохимических путей и каскадов: полиолового пути метаболизма глюкозы, накопления конечных продуктов гликирования, поли-(АДФ-рибоза)-полимеразы, гексозаминового пути, пути протеинкиназы C. В условиях гипергликемии активируются все вышеперечисленные пути, каждый из которых способен вызывать сосудистую недостаточность и оксидативный стресс, сопровождающийся чрезмерным образованием свободных радикалов (рис. 1) (Ceriello A., 2003).
Рис. 1. Взаимодействие гипергликемии и оксидативного стресса при ДПН
Свободные радикалы (гидроксильный радикал, оксид и диоксид азота, пероксинитрит, супероксид-анион, пероксильные радикалы и др.) являются высокореактивными нестабильными молекулами, которые характеризуются наличием непарного электрона в их внешней оболочке. К свободным радикалам относятся активные формы кислорода и азота (АФК, АФА), которые формируются и в процессе нормального метаболизма. В малых концентрациях АФК и АФА оказывают благоприятные эффекты: так, перекись водорода участвует в регуляции активации иммунных клеток, а оксид азота контролирует сосудистый гомеостаз и нейротрансмиссию (Veal E. A. et al., 2007; Lundberg J. O. et al., 2008). 
В физиологических условиях образование АФК и АФА балансируется аналогичным уровнем их уничтожения антиоксидантными системами. В свою очередь, оксидативный стресс является следствием чрезмерной продукции АФК, превышающей способность антиоксидантов организма к элиминации свободных радикалов этого вида. Оксидативный и нитрозативный стресс, индуцированный гипергликемией вследствие автоокисления глюкозы и гликозилирования белков, считается одним из главных связующих звеньев между СД и его осложнениями (Stavniichuk R. et al., 2014). Эти виды клеточного стресса приводят к эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, а также к изменению количества и функций β-клеток поджелудочной железы, что обусловливает развитие микро- и макрососудистых осложнений СД (de M. Bandeira S. et al., 2013).
Возрастание уровней АФК и АФА в совокупности с достоверным снижением антиоксидантных защитных механизмов нейронов является основой клинических проявлений ДПН, которые включают истощение периневрального кровотока, эндоневральную гипоксию, ухудшение моторного проведения, потерю чувствительности нервов, дегенерацию периферических нервов, атрофию аксонов крупных миелинизированных волокон, нейропатическую боль (Deli G. et al., 2013). Кроме того, увеличение содержания АФК и АФА ответственно за повреждение липидов миелинизированных структур нервов, которое вызывает потерю аксонов и нарушение микроваскулатуры периферической нервной системы (Vinik A. et al., 2006). Оксидативное повреждение периферических нервов приводит к гипервозбудимости афферентных ноцицепторов и центральных нейронов, что сопровождается генерацией спонтанных импульсов в аксонах и ганглиях дорзальных корешков и, соответственно, нейропатической болью (Kasznicki J. et al., 2012).
Отдельно следует отметить сосудистый компонент патогенеза ишемии и гипоксии в нервах при СД, представляющий собой микроангиопатию и эндотелиальную дисфункцию vasa nervorum. Впоследствии этот компонент приводит к дегенерации миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон (Thrainsdottir S. et al., 2003; Zochodne D. W. et al., 2007). Отличия иннервации эпидермиса у здоровых лиц и пациентов с СД показаны на рисунке 2.
Тактика ведения пациентов с ДПН
Несмотря на попытки медицинской общественности увеличить долю раннего выявления ДПН и остановить ее дальнейшее прогрессирование, существует множество связанных с этим состоянием проблем: недостаточное знание врачами патогенеза ДПН; сложная клиническая картина, не всегда отображающая истинное положение дел; неадекватный дизайн клинических исследований, посвященных лечению нейропатий (Yagihashi S. et al., 2011).
В наше время не существует средства, способного полностью излечивать ДПН или другие осложнения СД, хотя созданы терапевтические тактики, способные улучшить прогноз и уменьшить выраженность симптоматики. Наиболее действенным и одновременно наиболее сложным подходом в предупреждении и лечении каких-либо осложнений СД является стабильный контроль гликемии. Согласно отчетам исследования Diabetes Control and Complications and Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), интенсивный гликемический контроль с целью достижения практически нормальных уровней глюкозы, начатый на ранних стадиях СД, позволяет отсрочить развитие ДПН у больных СД 1 типа, но не 2 типа (Albers J. W. et al., 2010). В данном исследовании интенсивная инсулинотерапия (до уровня гликированного гемоглобина 7%) по сравнению со стандартной (до 9%) сопровождалась снижением количества нейропатий на 60% (13 против 5%) (Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 1993). Однако британское исследование UKPDS с участием 3867 пациентов с СД 2 типа не обнаружило позитивного влияния контроля гликемии на частоту развития ДПН, отметив в то же время снижение риска ретино- и нефропатии (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998).
Метформин – пероральное сахароснижающее средство, уменьшающее образование глюкозы в печени и улучшающее периферическую чувствительность тканей к инсулину. Помимо противогипергликемического действия, метформин характеризуется антиатеросклеротическими, гипотензивными и антиканцерогенными свойствами, а также благоприятным влиянием на функцию эндотелия вен. В лечении ДПН благоприятными являются такие плейотропные эффекты метформина, как влияние на липидный профиль плазмы, снижение оксидативного стресса и связанной с ним клеточной смерти, повышение фибринолитической активности плазмы (Wu M. S. et al., 1990; Sifuentes-Franco S. et al., 2017). M.-Y. Elmir и соавт. (2008) сообщили о непосредственной нейропротекторной активности метформина, связанной с угнетением апоптоза первичных нейронов. В исследовании UKPDS было установлено, что метформин уменьшает частоту развития осложнений СД независимо от своего гипогликемического действия (UKPDS Group, 1998).
Благоприятное влияние на компоненты патогенеза ДПН оказывают также тиазолидиндионы, способные наряду с улучшением гликемического статуса снижать уровень воспаления, улучшать эндотелиальную функцию, уменьшать оксидативный стресс (Chen K. et al., 2004; Sjoholm A., Nystrom T., 2005). Доклинические испытания показали, что тиазолидиндионы оказывают прямое нейропротекторное действие после ишемии мозга и потери моторных нейронов (Xing B.et al., 2007; Rosa A. O. et al., 2008; Yu X. et al., 2008). Согласно результатам анализа R. Pop-Busui и соавт. (2009), применение метформина и тиазолидиндионов обеспечивает защитный эффект при ДПН независимо от длительности СД, стабильности гликемического контроля и других характеристик.
В лечении болевой формы ДПН применяются антиконвульсанты (топирамат, вальпроат, окскарбазепин, ламотриджин, лакозамид, а также более новые габапентин и прегабалин). И Американская академия неврологии, и Торонтские рекомендации указывают прегабалин как средство первой линии, а габапентин – в качестве первоочередной альтернативы. Метаанализ 7 рандомизированных контролированных исследований (n=1596) показал, что прегабалин (300-600 мг/сут) приводил к снижению боли более чем на 50% у 39-47% участников соответственно против 22% в группе плацебо. Габапентин в дозе ≥1200 мг/сут показал эффект на уровне прегабалина в метаанализе 9 испытаний (n=1604) (Spallone V. et al., 2012; Bril V. et al., 2011, Ziegler D., Fonseca V., 2015; Snyder M. J. et al., 2016).
Первым средством, получившим в 2004 г. одобрение Управления по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) для лечения болевой ДПН, является дулоксетин. Кокрановский обзор 2014 года (n=2728) продемонстрировал, что применение дулоксетина в дозе 60 мг на протяжении 12 нед снижало боль как минимум на 50% (Lunn M. P. et al., 2014). Мультицентровое исследование показало, что дулоксетин (60 мг) сопоставим по результативности с прегабалином (300 мг) у пациентов, не отвечающих на терапию габапентином (Tanenberg R. J. et al., 2011).
Одним из вспомогательных средств в лечении ДПН являются антиоксиданты, способные уменьшить или отсрочить окисление других молекул путем угнетения запуска окислительных цепных реакций. К этой группе веществ относятся пищевые антиоксиданты (витамины A, C, E), эндогенные антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, пероксиредоксины) и другие молекулы (глутатион, коэнзим Q, ферритин, билирубин, α-липоевая кислота, мелатонин, каротиноиды и флавоноиды. В физиологических условиях указанные соединения действуют синергически (Marengo B. et al., 2016).
Превентивное действие витамина E на осложнения СД обусловлено снижением оксидативного стресса, в том числе в ганглиях дорзальных корешков, что уменьшает нейропатическую боль (Lee I. M. et al., 2005; Wang S. et al., 2009). Добавление витамина E снижает уровни глюкозы и гликированного гемоглобина, а также обеспечивает нейропротекцию нервов ауэрбахова сплетения (Naziroglu M. et al., 2004; Roldi L. P. et al., 2009).
α-Липоевая кислота (АЛК) и ее метаболит дигидролипоевая кислота являются мощными антиоксидантами, противодействующими свободным радикалам, а также участвуют в восстановлении витаминов C и E. Кроме того, АЛК выступает кофактором для многих митохондриальных ферментов (Packer L. et al., 2001). Исследование D. Ziegler и соавт. (2011) показало, что прием АЛК хорошо переносится пациентами с ДПН, ведет к достоверному клиническому улучшению и предупреждает прогрессирование неврологических нарушений. Применение АЛК сопровождается улучшением по данным нейрофизиологических тестов.
Флавоноиды – самая большая группа полифенольных веществ – широко представлены в растениях, фруктах, овощах, чае, вине и т. д. (Leo C. H., Woodman O. L., 2015). Противодиабетические свойства флавоноидов обусловлены их способностью уменьшать апоптоз, усиливать пролиферацию β-клеток поджелудочной железы, увеличивать захват глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, снижать инсулинорезистентность, воспаление и оксидативный стресс (Graf B. A. et al., 2015), что может обеспечивать их эффективность при ДПН. Однако следует отметить, что применение флавоноидов при ДПН требует более тщательных исследований.
Было показано, что прогрессирование ДПН способны замедлять таурин, ацетил-L-карнитин и ацетилцистеин (Negre-Salvayre A. et al., 2008). В терапии ДПН также могут применяться фенотиазины (антипсихотические средства, используемые при лечении шизофрении), кальцитонин, антидепрессанты, антиконвульсанты, местные анестетики, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды, витамин В12 (Ziegler D. et al., 2004; Sun Y. et al., 2005). Не вызывает сомнений и потребность в контроле артериального давления и липидного профиля крови, модификации образа жизни (Panthi S. et al., 2017).
В ряде исследований установлено, что мезенхимальные стромальные клетки, полученные из костного мозга, способны улучшать скорость нервного проведения у крыс со стрептозоцининдуцированным СД (Shibata T. et al., 2008; Han J. W. et al., 2016). Потенциал этих стволовых клеток дифференцироваться в шванновы клетки является дополнительным аргументом в пользу их использования в лечении ДПН, сопровождающихся болевым синдромом (Keilhoff G. et al., 2006; Shimizu S. et al., 2007).
Болевая форма ДПН
ДПН часто сопровождается жгучей болью, болью, схожей с ударом тока, стреляющей болью, парестезиями и аллодинией (Tesfaye S. et al., 2011). В таком случае имеет место болевая ДПН (бДПН). У пациентов с СД боль в стопах часто отмечается даже при отсутствии формального диагноза ДПН: онлайн-опрос 1004 больных СД, проведенный в США, установил, что у 83% респондентов отмечались симптомы бДПН, хотя диагноз полинейропатии был установлен лишь у 41% (Sadosky A. et al., 2011). С бДНП могут быть связаны бессонница и болезненные патологические состояния мышечно-скелетного аппарата, в том числе боль в нижней части спины и стеноз спинномозгового канала в поясничном отделе (Katz D. A., McHorney C.A., 1998; Galer B. S. et al., 2000; Gore M. et al., 2005). Подобная коморбидная патология отмечается более чем у 35% пациентов с бДПН. Проблемой является и то, что свыше 60% лиц с бДПН назначаются нестероидные противовоспалительные препараты, чрезмерное применение которых может вызывать язвы желудка и хронический гастрит (Ebata-Kogure N. et al., 2017).
Одна из разновидностей острой бДПН ассоциируется с быстрым снижением высокого уровня гликемии. Впервые подобная бДПН была описана в 1933 г. C. Caravati. Ученый охарактеризовал бДПН как «инсулиновый неврит», поскольку нейропатия в виде острой боли в нижних конечностях возникла у женщины с СД через 4 нед после старта инсулинотерапии. Боль прекратилась спустя 3 дня после прекращения инсулинотерапии параллельно с развитием тяжелой гипергликемии (Tran C. et al., 2015). С того времени подобные проявления были зафиксированы у пациентов, подлежащих лечению инсулином, пероральными препаратами, и даже после коррекции диеты (Llewelyn J. G. et al., 1986; Vital C. et al., 1997; Wilson J. L. et al., 2003; Guldiken S. et al., 2004; Takayama S. et al., 2004; Dabby R. et al., 2009). Таким образом, более точным термином для обозначения подобного подтипа бДПН считается определение «нейропатия, индуцированная лечением» (НИЛ).
Клинический случай
У ранее здорового мужчины 49 лет был диагностирован СД 2 типа после 4 мес полидипсии, полиурии и общей слабости. Симптомы исчезли после начала инсулинотерапии и назначения пероральных противодиабетических средств. Уровень гликированного гемоглобина снизился с 15,1 до 6,1%. Через несколько недель у пациента начались тяжелые инвалидизирующие жгучие боли в стопах, а также развилась эректильная дисфункция. При неврологическом обследовании были выявлены снижение вибрационной чувствительности обеих стоп, снижение коленного и ахиллова рефлексов. Электронейромиограмма показала признаки преимущественно аксональной сенсорной полинейропатии, зависимой от длины нервов. Дулоксетин быстро привел к исчезновению большинства симптомов, сохранилась лишь периодическая стреляющая боль в ногах. Спустя 2 года после установления диагноза симптомы полностью исчезли, лишь изредка возникала незначительная боль в стопах (Tran C. et al., 2015).
Основными признаками НИЛ являются резкое начало нейропатической боли, быстрое падение уровня гликированного гемоглобина с >10,0% до <7,0% вследствие лечения, нарушение нервной проводимости, разрешение болезни на протяжении 14 мес. Тяжесть НИЛ зависит от разницы уровней гликированного гемоглобина (Tran C. et al., 2015). Длительность СД не является предиктором развития НИЛ у пациентов с СД 1 типа в отличие от периферической ДПН, скрининг которой рекомендуется лишь через 5 лет после установления диагноза диабета (Standards of medical care in diabetes, 2015). Еще одним отличием служит течение начальных фаз осложнения: нейропатическая боль при острой бДПН или НИЛ возникает резко, в течение 8 нед после критического изменения уровня гликемии, в то время как дистальная сенсомоторная ДПН развивается постепенно (Tesfaye S. et al., 2011). Лечение острой бДПН, кроме хорошего гликемического контроля и ухода за стопами, должно включать некоторые фармакопрепараты. Первой линией медикаментозного лечения выступают антиконвульсанты (габапентин по 400-1200 мг 3 р/сут, прегабалин по 150-300 мг 2 р/сут), антидепрессанты (дулоксетин 60-120 мг/сут), трициклические антидепрессанты (амитриптилин 10-150 мг на ночь), в тяжелых случаях могут применяться опиоиды и опиоидоподобные средства (трамадол). Только прегабалин и дулоксетин одобрены FDA (Snyder M. J. et al., 2016; Boulton A. J. et al., 1982; Tran C. et al., 2015). За исключением гипергликемических неотложных состояний, например диабетического кетоацидоза, уровень гликемии следует снижать постепенно и медленно.
Таким образом, ДПН – крайне распространенное осложнение СД. Главными факторами риска ДПН являются высокая длительность заболевания, значительная гипергликемия, гиперлипидемия, ожирение, курение. Клиника ДПН может быть разнообразной; при этом наиболее частыми симптомами выступают онемение конечностей, ощущение покалывания в них, жгучая или колющая боль. Своевременная диагностика и лечение ДПН способны улучшить качество жизни пациента. Главными лечебно-профилактическими мерами считаются изменение способа жизни, тщательный контроль гликемии, препараты первой линии терапии, а также использование вспомогательных средств (антиоксидантов, витаминов, липидоснижающих, обезболивающих и противовоспалительных препаратов).
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 6 (427), березень 2018 р.