18 квітня, 2018
Перспективи використання інозитолів у корекції інсулінорезистентності у жінок із синдромом полікістозних яєчників
Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), який характеризується оваріальною дисфункцією, є однією з основних причин ановуляторного безпліддя, а також гормональних та метаболічних порушень, наявність яких є фактором ризику розвитку раку ендометрія та молочної залози, цукрового діабету (ЦД) 2 типу, кардіоваскулярних та інших порушень.
Важливу роль у виникненні СПКЯ (у 62-75% випадків) відіграє інсулінорезистентність (ІР) [1-6]. Відомо, що ІР спостерігається приблизно у 80% жінок із СПКЯ на тлі андроїдного ожиріння та до 40% тих, які мають нормальну масу тіла. Інсулін діє синергічно з лютеїнізуючим гормоном (ЛГ), вступаючи у взаємодію з відповідними активованими рецепторами, у тому числі з рецепторами інсуліноподібного фактора росту (IGF) 1. Внаслідок цього посилюється продукція андрогенів тека-клітинами яєчників, знижується продукція глобуліна, що зв’язує статеві стероїди та сприяє підвищенню у плазмі вільних фракцій андрогенів, особливо тестостерону [3].
Вивчення ІР як патогенетичного механізму розвитку СПКЯ розпочалося ще у 80-ті рр. минулого століття. У 1980 році Burghen та співавт. показали, що у жінок із СПКЯ за результатами тесту на толерантність до глюкози визначається гіперінсулінемія, яка не відповідає ступеню ожиріння, а також позитивна кореляція з рівнями інсуліну та андрогенів [1].
Основним порушенням дії інсуліну при СПКЯ на молекулярному рівні вважають пострецепторний дефект на початкових етапах сигнальної трансдукції – дефект фосфатидилінозитолу, який є вторинним відносно надлишкового фосфорилювання серинової основи у структурі рецептора інсуліну та рецептора IGF. Фосфорилювання серину модулює активність основного ферменту біосинтезу андрогенів – P450c17. Окрім того, при СПКЯ порушується продукція GLUT4-білків (мембранних переносників глюкози), а також регуляція ліполізу. Резистентність до інсуліну є селективною: порушення дії інсуліну при СПКЯ переважно характерні для адипоцитів та скелетних м’язів, фібробластів шкіри, гранульозних і тека-клітин яєчників [8].
Виявлення порушення у передачі інсулінового сигналу, яке пов’язане з дефектом у провідному шляху вторинного посередника – інозитолфосфоглікану, відкрило нові горизонти в лікуванні СПКЯ [12]. Дослідження показали, що активність інсуліну тісно пов’язана з функцією інозитолфосфатної системи, зокрема з недостатністю D-кіро-інозитолу (DCI) [9, 10], що може підвищувати ІР у пацієнток із порушеною толерантністю до інсуліну, як це спостерігається при ЦД 2 типу. Продемонстровано також, що призначення метформіну покращує чутливість до інсуліну у жінок із СПКЯ через підвищення інсулін-опосредкованого вивільнення DCI. Порушення метаболізму DCI або інозитолфосфогліканових посередників, яке виявили у жінок із СПКЯ, може сприяти розвитку ІР [11, 14].
Значний внесок у розвиток наукових уявлень про дію інсуліну зробили J. Larne та співавт. У дослідженні 1988 року вони дійшли висновку, що два стереоізомери інозитолу – міоінозитол (МІ) та DCI – є хімічними медіаторами інсуліну. Вони мають подібну структуру (відрізняються лише однією гідроксильною групою), але діють через різні механізми [13]. Слід зазначити, що джерелом інозитолів може бути як ендогенний біосинтез у нирках, так і надходження з їжею (мускусна диня, горіхи, бобові).
МІ синтезується з глюкозо‑6-фосфату у дві стадії. На 1-й стадії відбувається ізомеризація глюкозо‑6-фосфату у міоінозитол‑1-фосфат, на 2-й – його дефосфорилювання ферментом інозитол-монофосфатазою з утворенням вільного МІ, який за рахунок інсулінозалежного ферменту епімерази синтезується у DCІ [26].
Основною функцією інозитолів та їх похідних є участь у внутрішньоклітинній передачі сигналу та забезпеченні функціонування цілої низки рецепторів (інсуліну, репродуктивних гормонів, факторів росту, катехоламінів та ін.). Інозитол-залежні білки є необхідними для підтримання функціонування серцево-судинної, імунної (зниження аутоімунних запальних реакцій), центральної нервової системи (запобігання розвитку когнітивних порушень, депресії, панічним атакам та ін.), а також беруть участь у метаболізмі глюкози (у сигнальному каскаді інсуліну). Інозитоли є синергістами вітамінів (B5, PP), мінералів (кальцію, магнію) та фолатів.
У клітинних мембранах інозитол знаходиться у вигляді фосфатидил-міоінозитолу, який є попередником інозиттрифосфату, відіграє роль вторинного месенджера, регулюючи дію низки гормонів, таких як інсулін та фолікулостимулюючий гормон (ФСГ). Показано, що інозитол впливає на функцію і рухливість сперматозоїдів, регулює осмолярність та об’єм сім’яної плазми, експресію білків, необхідних для ембріогенезу [2, 22].
Зауважимо, що ще у 1998 році компанія Insmed Pharmaceuticals отримала патент стосовно ефективності використання DCІ у пацієнток з СПКЯ. Цей патент ґрунтується на даних, оприлюднених у The New England Journal of Medicine та отриманих у першому клінічному плацебо-контрольованому дослідженні оцінки ефективності DCІ при СПКЯ [17]. У клінічному випробуванні узяли участь 44 пацієнтки з діагнозом СПКЯ та ожирінням, які приймали 1200 мг DCI або плацебо протягом 6-8 тижнів.
Результати показали, що DCІ підвищує ІР, знижує рівень вільного тестостерону, діастолічний та систолічний тиск, а також концентрацію тригліцеридів у сироватці крові. Овуляція настала у 86% жінок, які отримували DCI, та лише у 27% жінок у групі плацебо [18]. Отримані у цьому дослідженні результати заклали основу для подальших досліджень.
У 1999 році Nestller та Allan опублікували дані клінічного дослідження за участю пацієнток із СПКЯ без ожиріння, в якому вивчили вплив DCІ на рівні інсуліну та андрогенів у сироватці крові та на частоту овуляції. Отримані результати підтвердили попередні висновки про те, що DCІ знижує концентрацію інсуліну та андрогенів, корегує деякі метаболічні порушення, позитивно впливає на функцію яєчників [19].
Окрім цього, група дослідників встановила, що DCІ пригнічує стимульовану адреналіном секрецію глюкози печінкою за інсуліннезалежним механізмом [26].
У 2013 році на міжнародній погоджувальній конференції, на якій розглянуто застосування МІ та DCІ в акушерстві та гінекології, було визначено, що МІ та DCІ є цільовими молекулами в схемах лікування СПКЯ, і це стимулювало продовження досліджень у цьому напрямі [9].
Так, результати дослідження, проведеного у 2014 році італійськими вченими, за участю 48 пацієнток із СПКЯ, які отримували DCІ 1 г/добу та фолієву кислоту 400 мкг/добу протягом 6 міс, показали статистично значиме зниження систолічного артеріального тиску, індексу Феррімана – Галлвея, рівня ЛГ, співвідношення ЛГ/ФСГ, рівнів загального та вільного тестостерону, D‑4-андростендіону, пролактину та індексу інсулінорезистентності НОМА. Наприкінці дослідження у 62,5% жінок (р<0,05) спостерігалася нормалізація менструального циклу [16].
Результати багаторічних експериментальних досліджень показали позитивний вплив DCІ стосовно покращення якості яйцеклітин та ембріогенезу, а також зниження частоти дефекту нервової трубки (ДНТ) плода [15]. Це дало поштовх до активного використання інозитолів у клініках допоміжних репродуктивних технологій з метою отримання ооцитів високої якості, зменшення дози гормонів, які використовуються для стимуляції яєчників [23-25].
P. Piomboni та співавт. провели оцінку рівня оксидативного стресу фолікулярної рідини та якості яйцеклітин у 86 жінок із СПКЯ, яким була призначена стимуляція яєчників за різними протоколами із застосуванням DCІ та метформіну. У цьому дослідженні вперше виявлено на молекулярному рівні вплив DCI та метформіну на зменшення оксидативного стресу фолікулярної рідини у жінок із СПКЯ. Кількість вільних SH-груп білків значно збільшилася у результаті використання обох схем стимуляції яєчників, що посприяло підвищенню якості яйцеклітин.
Отримані результати дійсно цікаві, адже добре відомо, що багато пацієнтів, які приймають метформін, повідомляють про серйозні побічні ефекти, такі як нудота, блювання, біль у шлунку, що зумовлює низький комплаєнс та призводить до припинення його прийому, в той час як при використанні засобів, що містять у своєму складі DCІ, жодних побічних ефектів не зареєстровано [7, 20, 21].
Лікування СПКЯ є надзвичайно важливим для здоров’я жінки з позицій не тільки відновлення фертильності, а й корекції метаболічних порушень, профілактики серцево-судинної патології та розвитку раку ендометрія. Підсумовуючи дані про позитивні результати застосування схем лікування СПКЯ, доповнених DCІ, які були отримані у численних дослідженнях, у поле нашої клінічної зацікавленості потрапив полікомпонентний засіб Проталіс (Protalis). Він містить у своєму складі DCІ – 500 мг; фолієву кислоту (вітамин В9) – 200 мкг; ціанокобаламін (вітамін В12) – 1,25 мкг; марганец – 1,0 мг.
Інозитоли, впливаючи на процеси метилювання ДНК, беруть участь у забезпеченні біологічних ефектів фолатів. Біотрансформація фолієвої кислоти тісно пов’язана з трансформацією амінокислоти метіоніну, цикл перетворення якого включає гомоцистеїн, S-аденозилметіонін, S-аденозилгомоцистеїн.
Окрім того, фолієва кислота, стимулюючи еритропоез, лейко- і тромбогенез, бере участь у синтезі амінокислот (метіоніну, серину та ін.), нуклеїнових кислот, пуринів та піримідинів, а також в обміні холіну. Проведення профілактики гіпергомоцистеїнемії знижує ризик розвитку ДНТ плода, що робить фолієву кислоту необхідним компонентом прегравідарної підготовки [15].
Вітамін B12 має важливе значення в акушерсько-гінекологічній практиці для профілактики невиношування вагітності та передчасних пологів, патології плаценти, порушення внутрішньоутробного розвитку та ДНТ плода. Окрім цього, слід зауважити його важливу роль у процесах формування червоних клітин крові, адже його дефіцит призводить до розвитку злоякісної анемії. Ціанокобаламін є необхідним для відновлення фолієвої кислоти, саме тому рекомендують сумісний прийом цих вітамінів.
Нейропротективна дія вітаміну B12 зумовлена тим, що він сприяє підвищенню концентрації уваги та покращенню пам’яті, зниженню дратівливості. Метаболічний ефект цього вітаміну проявляється в участі в обміні жирів (знижує рівень холестерину в крові) та вуглеводів, а також у посиленні синтезу та накопичення білків. Вітамін B12 також сприяє покращенню функції репродуктивних органів [20].
Особливу увагу слід звернути на біологічні переваги марганцю, які полягають у його впливі на корекцію метаболічних порушень. Окрім цього, він має антиоксидантні властивості, чинить ліпотропну та гіпохолестеринемічну дію, а також потенціює гіпоглікемічний ефект інсуліну [6].
Отже, комплексний засіб Проталіс завдяки полікомпонентному складу рекомендований до застосування при СПКЯ для нормалізації функції яєчників та стимуляції спонтанної овуляції, покращення якості ооцитів, а також для зниження оксидативного та запального стресу, зменшення рівня загального тестостерону та підвищення фертильності.
Метою нашого дослідження було вивчити ефективність використання полікомпонентного засобу, що містить DCІ, для корекції ІР у пацієнток із СПКЯ.
Матеріали та методи дослідження
У порівняльне проспективне дослідження було включено 60 пацієнток репродуктивного віку (18-35 років) із СПКЯ (фенотип А). Усі жінки перебували на амбулаторному лікуванні у відділенні ендокринної гінекології ДУ «Інститут ПАГ НАМН України».
Критеріями включення у дослідження були: підтверджений діагноз СПКЯ, зі збільшенням яєчників та з оліго/ановуляцією та підвищеним рівнем яєчникових андрогенів; індекс маси тіла (ІМТ) 26-30 кг/м2. Жінки, які узяли участь у дослідженні, підтвердили готовність дотримуватися призначень лікаря, про що надали письмову згоду. Із дослідження були виключені пацієнтки з тяжкою ендокринною та соматичною патологією.
Спочатку усім учасницям дослідження надано рекомендації щодо необхідності модифікації способу життя: комбінування редукційної дієти з комплексом аеробних фізичних навантажень, дотримання режиму сну (не менше 8 год у нічний час). Пацієнткам із підвищеним ІМТ проведено консультації дієтолога з обов’язковим розробленням програми індивідуального дієтичного харчування.
Усі пацієнтки методом випадкової вибірки були розподілені на дві групи по 30 осіб: основна група – приймала Проталіс по 1 таблетці 2 р/добу, контрольна група – отримала рекомендації з дієтичного харчування та фізичного навантаження. Тривалість дослідження становила 6 міс. Після його закінчення було проведено обстеження усіх пацієнток.
У ході дослідження ретельно вивчали анамнез і скарги пацієнток. Проведено загальноклінічне обстеження жінок з оцінкою антропометричних параметрів та ІМТ, наявних клінічних проявів гіперандрогенії (гірсутизму та андрогенних дерматопатій) за шкалою Феррімана – Голлвея.
Для ультразвукового дослідження статевих органів використовували апарат «Sonoline G60S», (Siemens, Німеччина), його виконували вагінальним датчиком ЕС 9-4 мГц. Лабораторні дослідження проведені на базі ДУ «Інститут педіатрії, акушерства та гінекології НАМН України».
Пацієнткам проведені гормональні дослідження рівнів прогестерону, андростендіону, загального тестостерону, дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕА-С), гомоцистеїну, визначено індекс вільних андрогенів та індекс НОМА. Кров для дослідження брали вранці натще на 2-5-й день менструального циклу, рівень прогестерону визначали на 22-24-й день.
Статистична обробка даних здійснювалася за допомогою стандартного пакету програм Statistica 13.0. Для статистичної обробки різниці між відсотковим відображенням частоти певної ознаки серед двох статистичних виборок використовували критерій Фішера. Для обробки даних у вигляді пропорцій та середніх величин застосовано критерій Стьюдента та критерій Пірсона χ2. Різниця вважалася достовірною при p<0,05.
Результати дослідження
Попередні дослідження за участю пацієнток із СПКЯ показали найвищу ефективність DCІ відносно зменшення гіперандрогенії [40]. Оскільки ІР та гіперінсулінемія тісно пов’язані з порушенням овуляції, найбільшу увагу приділено оцінці впливу DCІ на метаболічні процеси у жінок із СПКЯ з метою з’ясувати, чи може Проталіс завдяки його інсулін-сенсибілізуючій дії полегшити симптоми захворювання.
Отримані результати гормонального та метаболічного профілю обстежених пацієнток основної групи через 3 міс спостереження показали тенденцію до покращення андрогенного статусу та відновлення циклу менструацій у 9 (30%) жінок, що зумовило необхідність продовжити його застосування та спостереження до 6 міс.
Після закінчення фази прийому DCІ у складі полікомпонентного засобу Проталіс аналіз результатів показав відновлення регулярних менструацій у більшості обстежених жінок основної групи (56,66%, p<0,05). У жінок контрольної групи зміни були незначними (рис. 1).
Рис. 1. Нормалізація менструального циклу у жінок у динаміці спостеження
Оцінка наявності гірсутизму за шкалою Феррімана – Голлвея (табл. 1) у пацієнток основної групи встановила перехідні значення показника як в основній (9,23±0,18), так і в контрольній групі (8,31±0,11), які не змінювалися в динаміці усіх фаз дослідження (р>0,05).
Аналіз частоти андроген-залежних дермопатій в обстежених жінок із СПКЯ та підвищеним ІМТ (рис. 2) показав їх високу поширеність та позитивну динаміку показників у пацієнток основної групи, які приймали Проталіс. В основній групі покращення стану шкіри відзначили більшість пацієнток, зокрема, акне було лише у 23,33% жінок порівняно з 73,33% жінок на початку спостереження (p<0,05). У жінок контрольної групи достовірних змін не зареєстровано (р>0,05).
Рис. 2. Частота акне в обстежених жінок у динаміці
Оцінка результатів дослідження жінок із підвищеним ІМТ та гіперандрогенією показала, що ІМТ у жінок обох груп змінився після закінчення періоду спостереження, однак через 6 міс встановлено достовірну тенденцію до його зниження лише у жінок основної групи (р<0,05) (табл. 1).
Таким чином, аналіз клінічних даних пацієнток із СПКЯ показав, що у цих жінок на тлі підвищеного ІМТ та гіперандрогенії застосування комплексного полікомпонентного засобу Проталіс, який містить DCІ, не вплинуло на ступінь гірсутизму, однак поліпшився стан шкіри та відновилася регулярність менструацій. Максимальний позитивний ефект при використанні цього засобу зареєстровано відносно зменшення частоти та вираженості акне, нормалізації менструального циклу, зниження маси тіла.
Аналіз показників гормонального гомеостазу показав, що рівень прогестерону до початку дослідження був удвічі нижчим за аналогічний показник у жінок основної групи після закінчення застосування цього засобу (p<0,05). Вказані зміни не були встановлені у жінок контрольної групи, у яких показник практично не змінювався у динаміці. Підвищення рівня прогестерону у жінок, які отримували DCI, зумовило відновлення менструального циклу у 56,66% випадків.
Результати трансвагінального УЗД показали, що у 24 (40,0%) обстежених жінок із відновленим менструальним циклом після закінчення спостереження на 12-14-й день циклу у структурі яєчника визначався дозріваючий фолікул діаметром до 15 мм, у 19 (31,66%) жінок розміри фолікула становили 16-22 мм.
Сонографія на 20-24-й день циклу не виявляла домінантний фолікул у 53,33% пацієнток основної групи, жовте тіло візуалізувалося у 50% та виявлено незначну кількість вільної рідини у задньому склепінні у 46,66% жінок, що вказувало на відновлення у них овуляторних циклів.
Слід зазначити, що застосування комплексного полікомпонентного засобу, який містить DCІ, забезпечила статистично значиме зниження рівнів андрогенів переважно яєчникового походження – загального тестостерону, індексу вільного тестостерону (ІВТ) та андростендіону (р>0,05), на відміну від жінок контрольної групи, у яких зниження цих показників не зареєстровано. ДГЕА-С був у межах референтних значень у жінок обох груп та практично не змінився у динаміці спостереження.
Отримані значення індексу НОМА вказували на наявність у обстежених жінок із СПКЯ та підвищеним ІМТ інсулінорезистентності. У жінок групи, яка приймала DCI, індекс НОМА знизився більш ніж удвічі (p<0,05). Отже, використання інсулін-сенситайзерів у пацієнток із СПКЯ та підвищеним ІМТ сприяє нормалізації карбогідратного обміну.
Визначення рівня гомоцистеїну в обстежених жінок (табл.) підтвердило дані про високу частоту підвищення цього показника у пацієнток із типовою формою СПКЯ [2, 4, 6]. Гіпергомоцистеїнемія (ГГЦ) є незалежним фактором ризику розвитку атеросклеротичних змін і тромботичних ускладнень, у якому певну роль відіграють також порушення обміну ліпідів (підвищення рівня тригліцеридів, чутливості до перекисного окислення ліпідів та адгезії тромбоцитів, а також активація деяких факторів згортання крові).
Отже, отримані дані про достовірне зниження рівня гомоцистеїну через 6 міс терапії у жінок основної групи (p<0,05) підтвердили необхідність включення фолатів та ціанокобаламіну у комплексну схему терапії жінок із СПКЯ з метою профілактики таких віддалених метаболічних порушень, як розвиток серцево-судинної патології.
Висновки
Отримані у нашому дослідженні результати дозволяють рекомендувати Проталіс як складову курсової терапії у жінок із СПКЯ та підвищеним ІМТ для відновлення овуляторних менструальних циклів, а також як засіб корекції ІР.
Література
1. Громова О.А., Торшин И.Ю, Гришина Т.Р. Систематический анализ молекулярно-физиологических эффектов миоинозитола: данные молекулярной биологии, экспериментальной и клинической медицины // Эффективная фармакотерапия. – 2013. – № 28. – С. 4-12.
2. Дубровина С.О. Синдром поликистозных яичников: стратегия обследования и лечения // Проблемы репродукции. – 2014. – № 6. – С. 10-16.
3. Камінський В.В. Національний консенсус щодо ведення пацієнток із гіперандрогенією (2016) / Татарчук Т.Ф., Дубоссарська Ю.О. // Репродуктивна ендокринологія – 2016. – № 4(30). – С. 19-31.
...
26. Whiting L., Danaher R.N., Ruggiero K. et al. D-chiro-inositolattenuates epinephrine-stimulated hepatic glucose output in the isolated perfused liver independently of insulin //Horm. Metab. Res. 2013; Vol. 45 (5): 394-397.
Повний список літератури знаходиться в редакції.