1 травня, 2018
Цільовий підхід до діагностики й фармакотерапії неалкогольного стеатогепатиту: діалог між медичною наукою та практикою
За матеріалами першого саміту EASL, присвяченого неалкогольній жировій хворобі печінки
9-11 листопада 2017 р. у Римі (Італія) відбувся перший саміт Європейської асоціації з вивчення захворювань печінки (EASL) «Цільовий підхід до діагностики й фармакотерапії неалкогольного стеатогепатиту: діалог між медичною наукою та практикою». У роботі цього масштабного заходу, присвяченого неалкогольній жировій хворобі печінки (НАЖХП), взяли участь делегати з багатьох країн світу, у тому числі з України. Провідні фахівці з країн Європи та Америки доповіли про сучасні досягнення в дослідженні етіопатогенезу НАЖХП (зокрема, неалкогольного стеатогепатиту – НАСГ), сучасні можливості неінвазивної оцінки фіброзу печінки та апоптозу гепатоцитів, а також про новітні напрями в лікуванні цієї поширеної патології. Крім того, учасники саміту отримали унікальну можливість обговорити інновації у веденні пацієнтів з НАСГ з авторитетними світовими вченими-гепатологами, гастроентерологами, мікробіологами та представниками фармацевтичної індустрії. Пропонуємо стислий огляд цієї надзвичайно цікавої події.
У вступній промові на церемонії відкриття саміту голова організаційного комітету, професор Віденського медичного університету (Австрія) Майкл Траунер наголосив, що НАЖХП сьогодні посідає провідне місце в структурі хронічних захворювань печінки в країнах не тільки Заходу, а й Далекого Сходу, Південної Азії, Близького Сходу та Латинської Америки. У США та Європі близько 40% населення мають НАЖХП, і приблизно у 20% цих людей спостерігається прогресуюче запальне захворювання печінки – НАСГ, що призводить до розвитку фіброзу та цирозу печінки. Ще одним небезпечним ускладненням, яке може розвиватися в пацієнтів з НАЖХП та потребує особливої уваги з боку лікарів, є гепатоцелюлярна карцинома, що все частіше виникає в термінальній стадії захворювання. Незважаючи на те що значна кількість нових лікарських засобів для фармакотерапії НАЖХП уже перебувають у процесі розробки, жодний з них поки що не схвалений міжнародними регуляторними органами. Таким чином, є нагальна потреба в ідентифікації та розробці нових методів лікування НАЖХП. Саме тому, підкреслив Майкл Траунер, до участі в роботі цього саміту була залучена значна кількість партнерів з фармацевтичної галузі, які отримали можливість зробити свої презентації.
Один із провідних світових гепатологів, доктор медицини з Інституту кардіометаболізму та харчування (ICAN, м. Париж, Франція) Влад Ратциу у своїй доповіді підкреслив необхідність розуміння фундаментальних механізмів етіопатогенезу НАЖХП та докладно висвітлив сучасну тактику ведення пацієнтів з НАЖХП та НАСГ. Оскільки НАЖХП є прогресуючим патологічним процесом і посідає перше місце серед усіх захворювань печінки за ступенем ризику розвитку цирозу, дуже важливо діагностувати точну стадію хвороби у конкретного пацієнта, оскільки саме від цього залежить подальша лікувальна стратегія.
На сесії, присвяченій метаболізму ліпідів та ліпотоксичності, професор Лілльського університету та Інституту Пастера (м. Лілль, Франція) Барт Стаелс навів сучасні дані про патофізіологічну роль у лікуванні НАЖХП ядерних рецепторів, що активуються проліфераторами пероксисом (PPAR), та їх ізоформ – PPAR-альфа та PPAR-дельта. На сьогодні встановлено, що вони регулюють метаболізм ліпідів і глюкози, а також процеси запалення на різних етапах розвитку НАЖХП – від стеатозу до НАСГ та фіброзу печінки. Отже, вони здатні виступати терапевтичними мішенями при НАСГ, що уможливлює потенціальне терапевтичне застосування PPAR, доклінічні та клінічні докази на користь якого докладно розглянув доповідач.
Професор з Університетського госпіталю м. Севілья (Іспанія) Мануель Ромеро-Гомез у своєму виступі наголосив, що проведення кількісної оцінки жирової інфільтрації печінки та аналіз складу ліпідів є обов’язковими для правильного ведення пацієнта та контролю перебігу НАЖХП. Як відомо, жирова інфільтрація дуже часто виявляється при різній патології печінки – від вірусного до аутоімунного гепатиту або гемохроматозу, але в пацієнтів з НАЖХП саме вона є провідним діагностичним критерієм цього захворювання. Вміст ліпідів у гепатоцитах та їх якісний склад мають вирішальне значення для визначення патогенетичної ролі цих факторів у розвитку захворювання. Наприклад, встановлено, що в пацієнтів з простою НАЖХП кількісний вміст фосфоліпідів, триацилгліцеридів та неестерифікованих жирних кислот значно кількісно відрізняється від такого в пацієнтів з НАЖХП та фіброзом печінки. Крім того, склад печінкових ліпідів при НАЖХП характеризується низьким вмістом фосфатидилхоліну на тлі високої концентрації лізофосфатидилхоліну та вільного холестерину (Alonso et al., 2017).
Доповідач озвучив дані дослідження, які продемонстрували зв’язок між прогресуванням фіброзу (включно з підвищенням ризику розвитку цирозу печінки та раку печінки) та кількістю жиру в печінці. Жирова інфільтрація печінки може бути виявлена за допомогою ультрасонографії, транзієнтної еластографії (визначається так званий контрольований параметр загасання – controlled attenuated parameter, CAP) або при магнітно-резонансному дослідженні (переважно шляхом спектроскопії та вимірювання фракції жиру з протонною щільністю – proton density fat fraction, PDFF). Ультрасонографія є зручним та простим у виконанні дослідженням, що виявляє гіперехогенність печінки, яка свідчить про стеатоз органа. Основне обмеження ультразвукового дослідження – неточність у ситуації, коли жирова інфільтрація відзначається лише в <30% гепатоцитів, що, на жаль, є дуже поширеним явищем.
Визначення CAP базується на поширенні ультразвукових хвиль у печінці та використовується в поєднанні зі стандартною методикою транзієнтної еластографії. Акустичний імпеданс (опір хвилі, яка поширюється) відображає в’язко-пружні характеристики печінки. Ступінь загасання ультразвукового сигналу корелює з жировою інфільтрацією печінки, тобто з накопиченням у цитоплазмі гепатоцитів крапель жиру, яке й впливає на в’язко-пружні характеристики органа. У своєму виступі Мануель Ромеро-Гомез навів об’єднані результати нового аналізу 19 досліджень (Karlas et al., 2017), що включав інформацію про 2735 випадків НАЖХП, у тому числі дані гістологічного дослідження біоптатів печінки та дані про САР. Цей розгорнутий статистичний аналіз продемонстрував доцільність визначення САР як показника, за яким можна кількісно оцінити ступінь стеатозу печінки.
Щодо застосування в діагностиці НАЖХП методик, які ґрунтуються на феномені магнітного резонансу, то сьогодні найбільш точним методом для кількісного визначення ступеня жирової інфільтрації печінки є магнітно-резонансна спектроскопія. Проте це дослідження потребує багато часу для обробки інформації та високої кваліфікації експертів, які оцінюють отримані результати. Тому найпоширенішим методом кількісного визначення вмісту жиру в печінці залишається вимірювання фракції жиру з протонною щільністю – PDFF. Ця методика надає можливість кількісно оцінити накопичення жиру у всьому тілі, вісцеральну жирову тканину, підшкірну жирову тканину черевної порожнини і наявність жиру в печінці без ризику опромінення; при цьому спеціальна обробка даних не проводиться.
Наступна сесія була присвячена інсулінорезистентності та її значенню при НАЖХП. У своєму академічному огляді професор відділу медицини Гельсінського університету (Фінляндія) Ханнелє Ікі-Ярвінен продемонструвала гетерогенність механізмів розвитку стеатозу печінки в пацієнтів з НАЖХП. Хоча стеатоз печінки часто є маркером інсулінорезистентності, печінкові тригліцериди (ТГ) самі по собі є інертними й не спричиняють цей феномен. НАЖХП, пов’язана з характерними ознаками інсулінорезистентності (метаболічна НАЖХП), характеризується гіперглікемією, гіперінсулінемією, гіпертригліцеридемією, гіпоадипонектинемією та резистентністю до інсуліну жирової тканини, тоді як НАЖХП, зумовлена варіантом I148M гена PNPLA3 (PNPLA3 НАЖХП) або варіантом E167K гена TM6SF2 (TM6SF2 НАЖХП), цих ознак не має. Ці 3 типи НАЖХП – чудові людські моделі для вивчення патогенетичних механізмів, які відрізняються при стеатозі печінки та при інсулінорезистентності. Доповідач представила результати власного дослідження за участю 125 пацієнтів з НАЖХП, яким була виконана біопсія печінки з подальшим дослідженням кількісного та якісного складу жиру в гепатоцитах. Залежно від медіани значення індексу інсулінорезистентності (HOMA) учасники були розділені на дві рівні групи: пацієнти з метаболічною НАЖХП та хворі з неметаболічною НАЖХП. Крім того, на основі даних генетичного аналізу були виділені групи PNPLA3 НАЖХП (носії генного варіанта I148M) та не-PNPLA3 НАЖХП (за відсутності генного варіанта I148M). Як показав аналіз отриманих результатів, рівень печінкових ТГ був аналогічно підвищеним при метаболічній НАЖХП та при PNPLA3 НАЖХП порівняно з відповідними показниками в контрольних групах. При цьому НАСГ однаково часто зустрічався в групі метаболічної НАЖХП (29% порівняно з 11% у контрольній групі) та в групі PNPLA3 НАЖХП (28% порівняно з 12%). Печінкові ТГ при метаболічній НАЖХП були збагачені насиченими та мононенасиченими ТГ, тоді як при PNPLA3 НАЖХП – поліненасиченими ТГ. Вміст у гепатоцитах церамідів (клас сфінголіпідів), які викликають інсулінорезистентність та утворюються з насичених жирних кислот, був помітно підвищеним у пацієнтів з метаболічною НАЖХП, але не в пацієнтів з PNPLA3 НАЖХП. Таке підвищення рівня церамідів було зумовлено їх синтезом de novo, про що свідчило підвищення вмісту дегідроцерамідів, але не інших синтетичних прекурсорів. Ці дані показують, що склад печінкових ТГ у людини залежить від етіології НАЖХП. При метаболічній НАЖХП печінка збагачена насиченими ТГ і церамідами, що містять ацильні бічні ланцюги насичених жирних кислот. Ці дані разом з даними 5 останніх проспективних досліджень, що ідентифікували цераміди як незалежні предиктори розвитку серцево-судинних захворювань, дозволяють припустити, що вони також можуть відповідати за схильність пацієнтів з метаболічною НАЖХП не тільки до інсулінорезистентності, а й до спричинених нею проблем із серцево-судинною системою.
Відома фармаколог Лотте Б. Кнудсен (Данія), яка спеціалізується на вивченні агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1), продемонструвала великий потенціал цієї групи препаратів не тільки в лікуванні цукрового діабету (ЦД), а й у терапії ожиріння та НАСГ. Як відомо, GLP-1 спочатку був описаний як інкретиновий гормон. Агоністи рецепторів GLP-1 були розроблені для лікування пацієнтів з ЦД 2 типу, при цьому механізм дії цих препаратів включає підвищення секреції інсуліну та зниження секреції глюкагону.
Рецептори GLP-1 відіграють фізіологічну роль як у гомеостазі глюкози, так і в регулюванні апетиту. Клас агоністів рецепторів GLP-1 на сьогодні включає 6 різних препаратів, які можна розділити на підкласи засобів короткої та довготривалої дії. Різниця в ефективності та механізмі дії між ними полягає в тому, що короткодіючі препарати характеризуються меншою загальною ефективністю щодо впливу на рівень глікованого гемоглобіну (HbA1c), але чинять більш специфічну дію у відповідь на поступове постпрандіальне навантаження глюкозою. Проведені масштабні рандомізовані контрольовані клінічні дослідження показали ефективність агоніста рецепторів GLP-1 довготривалої дії ліраглутиду у лікуванні ожиріння. При прийомі цього препарату відзначалося більш істотне зниження маси тіла, ніж при застосуванні інших агоністів рецепторів GLP-1, що характеризуються довготривалою дією. Механізм зниження маси тіла на тлі терапії ліраглутидом опосередкований його впливом на рецептори GLP-1 у головному мозку і полягає у зменшенні споживання енергії через зміну харчових уподобань.
Доповідач також представила інший інноваційний препарат класу агоністів GLP-1, щодо якого щойно завершилися клінічні випробування ІІІ фази за участю пацієнтів з ЦД – семаглутид. Він був розроблений за такою ж базовою технологією, як і ліраглутид, але характеризується більш міцним та специфічним зв’язуванням з альбуміном, більш високою активністю та кращим захопленням у головному мозку, що підвищує його клінічну ефективність, про яку повідомляють за результатами кількох великих рандомізованих контрольованих клінічних випробувань. Крім лікування ЦД 2 типу, зараз у клінічних дослідженнях вивчається ефективність семаглутиду в лікуванні ожиріння та НАСГ, і він уже продемонстрував свій позитивний ефект при цих захворюваннях. Як ліраглутид, так і семаглутид показали здатність знижувати серцево-судинний ризик у хворих на ЦД 2 типу в ході двох рандомізованих контрольованих досліджень, що включали 9340 і 3297 пацієнтів відповідно. Вважається, що механізм зниження серцево-судинного ризику на тлі застосування цих препаратів зумовлений антиатеросклеротичним ефектом, опосередкованим зниженням рівнів ліпідів плазми, особливо в постпрандіальному періоді, коли було зафіксовано значне зниження рівня ТГ та ApoB48 у поєднанні зі зниженням рівнів маркерів оксидативного стресу й запалення.
Дослідження, проведені на тваринах, засвідчили зменшення вираженості атеросклерозу, а також позитивний вплив вказаних агоністів рецепторів GLP-1 на перебіг НАСГ: зменшення запалення відзначалося як у тканині аортальної атеросклеротичної бляшки, так і в печінці. При цьому рецептори GLP-1 не експресуються ні в атеросклеротичних бляшках, ні в стінці судин, ні в печінці, тому зменшення запалення могло бути опосередковано через рецептори GLP-1 в кишечнику та поліпшення функції інтестинального бар’єру. Отже, запропонований механізм ефективності агоністів рецепторів GLP-1 при НАСГ включає зменшення запалення, зниження маси тіла та рівня ліпідів крові, а також потенційне зниження рівня глюкози в пацієнтів із ЦД. Таким чином, препарати цієї групи мають великий потенціал у лікуванні НАЖХП.
Наступний доповідач, професор Ярон Ілан з Медичного центру Єрусалимського університету (Ізраїль), зазначив, що, незважаючи на значний прогрес у розумінні патофізіології, діагностики та природного перебігу НАСГ, на шляху розробки лікарських засобів для терапії цього захворювання виникли численні перешкоди. Зокрема, досі не існує медикаментів, здатних одночасно впливати на різні патогенетичні механізми розвитку НАСГ, а також специфічних препаратів з високими профілями безпеки для забезпечення довготривалої терапії і засобів, націлених на весь спектр проявів захворювання – від простого стеатозу до цирозу печінки. У своєму виступі професор Ярон Ілан представив нову концепцію пероральної імунотерапії НАСГ, яка чинить вплив на імунну систему кишечнику. Він підкреслив, що, згідно із сучасними уявленнями, системна імунна відповідь відіграє важливу роль у процесах запалення та фіброгенезу, асоційованих з НАСГ, і саме тому стала потенційною мішенню для розробки нових лікарських засобів. Так, метаболічний запальний стан, що отримав назву «метазапалення» (metaflammation), визначається як хронічне запалення з низьким ступенем активності, яке уражає печінку, жирову тканину, підшлункову залозу та м’язи. При цьому воно пов’язано з порушенням метаболічного гомеостазу. Подальшому прогресуванню НАСГ сприяють і такі фактори, як дисбаланс між прозапальними та протизапальними цитокінами, зміни відповіді на інсулін, β-окислення, зберігання і транспортування ліпідів, процесів аутофагії та передачі сигналів з ядерних рецепторів.
У порушенні гомеостазу ліпідів і глюкози за наявності стеатогенезу, ініціюванні запалення та фіброгенезу при НАСГ значна роль належить печінково-кишковому гомеостазу. Активація системи вродженого імунного захисту в кишечнику, що супроводжується стимуляцією системної адаптивної ланки імунної системи, може призвести до стеатозу, запалення печінки й фіброзу. Концепція пероральної імунотерапії НАЖХП ґрунтується на припущенні, що цілеспрямований вплив на різні компоненти кишкового бар’єру може бути засобом для зміни імунного сигналу, що надходить з кишечнику до загальної імунної системи, таким чином впливаючи на імуноопосередковане ураження органів-мішеней. Місцем, де генеруються ці імунні сигнали, є мезентеріальні лімфатичні вузли. Речовини, що використовуються для проведення пероральної імунотерапії, чинять цілеспрямований вплив на систему вродженого імунного захисту в кишечнику та/або на мікробіом і генерують імунний сигнал, який індукує активацію регуляторних Т-клітин (Tregs).
Останнім часом досліджуються декілька методів цільового впливу на імунну систему кишечнику, спрямованих на генерацію протизапальних сигналів, які переорієнтовують системну імунну відповідь. Деякі з них продемонстрували свою ефективність у доклінічних дослідженнях, а деякі – і в клінічних випробуваннях І та ІІ фази за участю пацієнтів з НАСГ. Ці методи включають пероральне введення білків, виділених з ураженої стеатозом печінки (fatty-liver-derived proteins), анти-CD3-антитіл, гібридного білка з антитіл до фактора некрозу пухлини, антитіл до ліпополісахариду, бета-глюкозилцераміду, меркаптопурину зі сповільненим вивільненням та соєвих екстрактів. Усі ці сполуки чинять вплив на імунну систему кишечнику.
Можливість перорального застосування та відсутність всмоктування роблять ці сполуки легкими у використанні та зумовлюють їх добру переносимість. Пероральне введення цих сполук дає можливість імунної модуляції без імуносупресії, а їх додатковою перевагою є незалежність від якогось єдиного молекулярного/запального шляху. Сполуки для пероральної імунотерапії демонструють високий терапевтичний потенціал для застосування в пацієнтів з НАСГ усіх ступенів тяжкості. Цілком імовірно, що ці препарати можуть бути використані для індукції ремісії та її тривалого підтримання. Вони також забезпечують підґрунтя для лікування супутніх захворювань у пацієнтів з НАСГ, включно із ЦД та гіперліпідемією. Оскільки при їх застосуванні не потрібна абсорбція, для досягнення клінічно значимого ефекту достатньо відносно низьких доз; очікується, що засоби пероральної імунотерапії будуть доступними для довгострокового використання. Очевидно, що накопичення великої кількості клінічних даних протягом наступних кількох років дозволить використовувати цей новий клас ліків для терапії НАСГ.
Терапевтичне та прогностичне значення жовчних кислот (ЖК) та їх сигнальних систем при НАСГ докладно висвітлив у своєму виступі професор Віденського медичного університету (Австрія) Майкл Траунер. Він наголосив, що, окрім доведеної ролі як детергентів для перетравлення/всмоктування ліпідів і регуляції гомеостазу холестерину, ЖК також діють як метаболічно активні сигнальні молекули. Потік реабсорбованих ЖК, що піддається ентерогепатичній циркуляції, надходить у печінку з абсорбованими нутрієнтами (наприклад, глюкозою, ліпідами). Вони забезпечують формування сигналу, що координує рівень печінкових ТГ, глюкози та регулює енергетичний гомеостаз. Крім того, ЖК взаємодіють з кишковою мікробіотою та є важливими захисниками цілісності кишкового бар’єру. Більш того, ЖК мають протизапальну та імуномодулювальну дію, контролюють цілісність/проникність стінки кишечнику та модулюють кишкову мікробіоту, що має велике значення для функціонування осі «кишечник – печінка» та при захворюваннях печінки. Активація або модуляція рецепторів ЖК, таких як фарнезоїдний Х-рецептор (FXR) і TGR5, а також їх транспортерів, таких як ілеальний апікальний натрійзалежний транспортер ЖК (ASBT), можуть впливати на патогенез НАЖХП/НАСГ на декількох рівнях. Таким чином, зазначені ядерні рецептори та сигнальні шляхи, пов’язані з транспортом ЖК, є перспективними мішенями для терапевтичного впливу при НАЖХП/НАСГ.
FXR – це рецептор ядерної мембрани, переважно виражений у клітинах печінки, кишечнику та нирок, що розпізнає ендогенні ЖК. Залежна від ліганду активація FXR регулює метаболізм ЖК, ліпідів та глюкози. Крім того, активація FXR захищає печінку від холестатичного та фіброзного ушкодження, сприяє її регенерації, контролює ріст бактерій у кишечнику та гальмує запальні процеси. FXR також залучається на кількох етапах сигнальних шляхів інсуліну, що вказує на його потенціал при лікуванні як захворювань печінки, так і порушень обміну речовин. Дисрегуляція транспорту ЖК та порушення передачі сигналів від рецепторів ЖК беруть участь у патогенезі НАЖХП, тому ці процеси й сигнальні шляхи наразі розглядаються як перспективні терапевтичні мішені для розробки засобів лікування НАЖХП/НАСГ. Ліганди FXR та/або TGR5 продемонстрували вагомі результати в моделях на тваринах та в пілотних клінічних дослідженнях. Перший у своєму класі стероїдний ліганд FXR – обетихолева кислота (ОХК) – показав здатність знижувати рівень печінкових ферментів у крові та поліпшувати гістологічну картину НАСГ, проте довготривалі переваги та безпека ОХК потребують вивчення у подальших дослідженнях. У пілотному дослідженні нестероїдний агоніст FXR – PX-104 – підвищував чутливість до інсуліну та знижував рівень печінкових ферментів у крові пацієнтів з НАЖХП без ЦД. На цей час у клінічних дослідженнях II фази вивчається ефективність декількох нестероїдних лігандів FXR та міметиків FGF-19 при НАЖХП/НАСГ. Модуляція транспорту ЖК у межах ентерогепатичної циркуляції (зокрема, шляхом впливу на ASBT) також може модифікувати передачу сигналів в осі «кишечник – печінка». Інгібітори ASBT продемонстрували досить цікаві результати в доклінічних моделях, опосередковані зміною гомеостазу холестерину та зсуву складу ЖК і передачі сигналів від їх рецепторів у напрямі агоністичної взаємодії з FXR. Попри те що урсодезоксихолева кислота (УДХК) не може розглядатися як ліганд FXR та TGR5, було продемонстровано, що в пацієнтів з НАЖХП вона підвищує чутливість до інсуліну. Загалом наведені дані свідчать про те, що застосування ЖК і засобів, які впливають на їх рецептори та сигнальні шляхи, може являти собою перспективний підхід до лікування НАЖХП/НАСГ і тісно пов’язаних із цією патологією розладів та захворювань, як-от ожиріння, ЦД, дисліпідемія та атеросклероз.
Далі буде.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (428), квітень 2018 р.