β-адреноблокаторы в лечении хронической сердечно-сосудистой патологии: место карведилола

Статья в формате PDF

В 1988 году, через 40 лет после описания α- и β-адренорецепторов R.P. Ahlquist, создателям β-адреноблокаторов (БАБ) была присуждена Нобелевская премия. БАБ кардинально расширили возможности фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний и не только. Они оказались эффективными в лечении портальной гипертензии при циррозе печени, глаукоме, эссенциальном треморе, тиреотоксикозе.

Современную кардиологию невозможно представить без БАБ: наряду с тиазидными диуретиками они позволили улучшить прогноз при наиболее распространенных и значимых видах кардиальной пато­логии, демонстрируя несомненную эффективность на всех этапах сердечно-сосудистого континуума. Вместе с тем группа БАБ разно­родна, и отдельные ее представители значительно различаются между собой по механизмам действия, области применения, безопасности и переносимости. БАБ третьего поколения – ​карведилол и небиволол – ​отличает наличие вазо­дилатирующего эффекта.

Их способность улучшать чувствительность тканей к инсулину, снижать уровень липо­протеинов низкой плотности (ЛПНП), повышать – ​высокой плотности (ЛПВП), смягчать коронарный вазоспазм, улучшать периферическое и почечное крово­обращение, обеспечивать превенцию в отношении эректильной дисфункции определяют наилучший среди БАБ профиль клинической эффективности и безопасности, наи­большую область применения (F.Y. Fisker et al., 2015).

Карведилол – ​конкурентный ингибитор β₁-, β₂- и α₁-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности. Его метаболит ВМ 910228 обладает антиоксидантным действием («ловушка радикалов»). Антиадренергическая, вазо­дилатирующая и антиоксидантная активность карведилола определяют его многочисленные фармакодинамические эффекты: влияние на системную и регио­нарную гемодинамику, ремоделирование сердца и сосудов, кардио- и вазопротективное, антиаритмическое действие.

Карведилол в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН)

Наибольшая доказательная база карведилола (как и других БАБ) наработана в отношении ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ): речь идет как о небольших, так и о широкомасштабных исследованиях, включивших более 15 тыс. пациентов (F.Y. Fisker et al., 2015). Первые исследования в рамках US Carvedilol Heart Failure Program у пациентов с ХСН II-IV функциональных классов (ФК) по NYHA ишемического и неишемического генеза показали снижение в сравнении с плацебо смертности на 65%, госпитализации по любой сердечно-сосудистой причине – ​на 27% (M. Packer et al., 1996). В австралийско-новозеландском исследовании карведилол у пациентов с ХСН ишемической этио­логии снижал частоту наступления комбинированной конечной точки «смерть + госпитализация» на 26% (Australia – ​New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group, 1997).

В исследовании COPERNICUS (2289 пациентов) карведилол у больных с тяжелой ХСН (ФВ ЛЖ <25%) снижал общую смертность на 35%, частоту наступления ­комбинированной точки ­«смерть + госпитализация по любой причине» – ​на 24%, значимо уменьшал длительность госпитализаций вне зависимости от расы, наличия сахарного диабета (СД), параллельного использования спиронолактона (M.B. Fowler, 2004). Благотворный эффект препарата реализовался и у больных с недавним или рецидивирующим ухудшением функции сердца, а также при ФВ ЛЖ ≤15%. Прием карведилола приводил к снижению ФК по NYHA, повышению ФВ ЛЖ и толерантности к физической нагрузке – ​ФН (M. Packer et al., 2002). Последующий анализ результатов исследования COPERNICUS показал, что карведилол уменьшает прогрессирование и даже способствует частичному обратному развитию кахексии у пациентов с тяжелой ХСН, что предполагает значимость длительной симпатической активации в генезе саркопении у этой категории больных (A.L. Clark et al., 2017).

Сравнительный анализ эффективности карведилола и метопролола тартрата у 3209 пациентов с умеренной и тяжелой ХСН в исследовании COMET показал преимущество карведилола: дополнительное снижение общей смертности составило 17% (К. Pool-Wilson et al., 2003). В мета­анализе 19 прямых сравнительных исследований карведилола и метопролола показано значительное повышение ФВ ЛЖ в группе карведилола – ​на 6,5 против 3,8% (M. Packer et al., 2001). Продемонстрирована большая эффективность карведилола по сравнению с метопрололом при ресинхронизирующей терапии (M.H. Ruwald, 2013). Мета­анализ, в ходе которого сравнивали эффективность карведилола, атенолола, метопролола, бусиндолола, бисопролола и небиволола, продемонстрировал наибольшее снижение смертности при приеме карведилола: для предотвращения 1 смерти требовалось пролечить 15 пациентов с систолической ХСН (S. Chatterjee et al., 2013). Более того, карведилол лучше переносился пациентами, чем другие БАБ. Карведилол оказался действеннее метопролола и в отношении увеличения продолжительности жизни: необходимо 9,2 человеко-года лечения, чтобы увеличить срок жизни на 1 год (W.C. Levy et al., 2009). В то же время в японской популяции больных ХСН (MAIN-CHF II) различий во влиянии карведилола и бисопролола на смертность и частоту гос­питализаций не выявлено (M. Hori et al., 2014). Недавний анализ данных трех регистров Норвегии, включавший более 6 тыс. пациентов с ХСН, не установил значимых различий между карведилолом, метопрололом сукцинатом и бисопрололом во влиянии на общую смертность (H. Frohlich et al., 2017).

В отличие от ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, немного исследований было проведено в отношении ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ с анализом исходов. В японском исследовании J-DHF результаты применения карведилола оказались нейтральными: не было различий во влиянии на сердечно-сосудистую смертность и гос­питализацию (K. Yamamoto et al., 2013). В последующем субанализ показал дозозависимый эффект: применение карведилола в стандартной, но не в низкой дозе ассоциировалось со снижением как сердечно-сосудистой смертности, так и незапланированных госпитализаций по поводу ХСН (К. Yamamoto, 2017).

Карведилол в лечении ишемической болезни сердца (ИБС)

Что касается стабильной стено­кардии, то доказательная база в отношении влияния как карведилола, так и БАБ в целом на сердечно-сосудистые события и смертность отсутствует. В основном исследовалась его антиангинальная и анти­ишемическая активность. В 3-месячном многоцентровом сравнительном исследовании карведилол в большей мере, чем метопролол, увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при ФН и демонстрировал хорошую переносимость в условиях увеличения дозы (R. Van der Does et al., 1999). Установлены значимо большая действенность карведилола по сравнению с верапамилом в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического артериального давления (САД) и двойного произведения в условиях проб с ФН, а также лучший профиль переносимости (U. Hauf-Zachariou et al., 1997). Высокую антиишемическую эффективность карведилола у больных со стабильной стенокардией объясняют наличием α1-блокирующей активности, способствующей дилатации венечных сосудов и коллатералей постстенотической области, доказанным антиоксидантным эффектом, обеспечивающим его кардио­протекторное действие (R. Feuerstein, T.L. Yue, 1994). Благодаря спектру уникальных фармакологических свойств карведилол эффективен в улучшении перфузии миокарда и сохранении его сократительной функции (P. Gupta еt al., 1990).

Более существенной представляется доказательная база касательно острого инфаркта миокарда (ИМ). Карведилол в дополнение к антиишемическому действию, вторичному по отношению к его гемо­динамическим эффектам, наряду с антиоксидантным оказывает другие положительные влияния: уменьшает нейтро­фильную инфильтрацию, апоптоз, миграцию гладкомышечных клеток. Торможение карведилолом пост­инфарктного ремоделирования сердца установлено в пилотном исследовании CHAPS, в котором карведилол снижал частоту развития серьезных кардиальных событий на 49%, а в субгруппе пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (<45%) значительно повышал ее (R. Abrencillo et al., 2012). В крупно­масштабном исследовании CAPRICORN было впервые продемонстрировано, что в комбинации с ингибиторами ангио­тензинпревращающего фермента (ИАПФ) карведилол по сравнению с плацебо способен снизить общую смертность на 23%, риск внезапной сердечной смерти – ​на 26%, рецидива ИМ – ​на 41%, частоту комбинированной конечной точки «общая смертность + несмертельный ИМ» – ​на 29%, частоту желудочковых аритмий – ​на 76%, суправентрикулярных – ​на 52% (H.J. Dargie, 2001).

В метаанализе исходов у больных с острым ИМ (61 081 пациент) карведилол и метопролол в сравнении с плацебо снижали частоту кардиоваскулярных событий (на 37 и 22% соответственно), реинфаркта (на 43 и 23% соответственно), не влияя при этом на общую и сердечно-сосудистую смертность, реваскуляризацию и регоспитализацию. Поскольку достоверных различий, подтверждающих преимущества карведилола над метопрололом, не получено, акцентируется на необходимости проведения дальнейших исследований (J. Li et al., 2017).

Карведилол в лечении артериальной гипертензии (АГ)

Оба основных патогенетических механизма АГ – ​увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления – ​находятся под контролем симпатической нервной системы. В ранних контролируемых клинических исследованиях была доказана способность БАБ снижать сердечно-­сосудистую заболеваемость и смертность у больных АГ. В результате проведенных в дальнейшем метаанализов БАБ, которые долгие годы оставались препаратами первого ряда в лечении АГ, утратили свои позиции: стало очевидным, что БАБ не столь эффективны, как другие антигипер­тензивные препараты, в частности, в отношении снижения риска сердечно-сосудистой смерти и инсульта (L. Lindholm et al., 2005; C.S. Wiysonge et al., 2012; D. Ettehad et al., 2016). Однако включенные в мета­анализ исследования касались БАБ второго поколения – ​атенолола и метопролола. Вазо­дилатирующие БАБ лишены большинства негативных свойств традиционных БАБ и регламентированы для использования Европейским обществом кардиологов (2013).

Согласно результатам метаанализа, включившего данные более 2,5 тыс. пациентов с АГ, уровень АД снижается уже после однократного приема карведилола, максимальный гипотензивный эффект развивается через 1-2 нед. Карведилол одинаково эффективен у больных моложе и старше 60 лет (U. Steinem, 1992). Карведилол не только не снижает чувствительность тканей к инсулину, но даже повышает ее (S. Jacob et al., 1998). У больных СД 2 типа с АГ карведилол, в отличие от атенолола, снижает уровни тощаковых глюкозы, инсулина и триглицеридов (ТГ), повышает чувствительность тканей к инсулину, сывороточные концентрации ЛПВП, тормозит процессы перекисного окисления липидов и липо­протеинов (D. Giugliano et al., 1997). Положительное влияние карведилола на липидный профиль у больных АГ сопоставимо с таковым каптоприла (U. Hauf-Zahariou et al., 1993).

Отвечая на вопрос, какова реальная эффективность БАБ в лечении эссенциальной АГ, констатируют несомненные преимущества вазодилатирующих БАБ карведилола и небиволола с учетом плейо­тропной, анти­оксидантной и противо­воспалительной активности, которые, кроме предположительно большего влияния на развитие сердечно-сосудистых событий и смертности, определяют возможности его широкого применения у пациентов с АГ и коморбидной патологией (СД, метаболическим синдромом, хронической болезнью почек), у лиц пожилого возраста (C. Hecht et al., 2017).

Целью исследования, проведенного на базе отдела клинической и эпидемио­логической кардиологии Института геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины, была оценка клинической эффективности и безопасности карведилола (Карвиум, Alvogen, CША) у больных гипер­тонической болезнью среднего и пожилого возраста.

Материал и методы исследования

Обследовано 25 больных в возрасте 45-74 года (средний возраст – ​62±2 года) с нелеченной или неэффективно леченной АГ 1-2 степени. Длительность АГ – ​5,7±1,7 года. У 15 больных в анамнезе верифицирована ИБС, стабильная стено­кардия напряжения II ФК, у 5 – ​СД 2 типа, стадия компенсации.

Критерии исключения: ХСН ­III-IV ФК по NYHA, синоаурикулярная или атрио­вентрикулярная блокада, острый коронарный синдром, онкологические, эндокринные, инфекционные, ревматологические заболевания, печеночная и почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких.

Перед включением в исследование 8 пациентов не принимали антигипертензивных препаратов, 22 пациента длительно (не менее 3 мес) принимали ИАПФ, сартаны, кальциевые антагонисты или индапамид, 5 пациентов получали метформин, 16 – ​статины, 15 – ​ацетил­салициловую кислоту. Исходные клинические исследования проводились на 3-е сутки пребывания в стационаре, повторные – ​через 23-24 нед лечения. Начальная суточная доза карведилола – ​25 мг/сут – ​увеличивалась в случае необходимости через 1 нед на 12,5 мг. Эффективная доза у больных АГ 1 степени составила 25 мг/сут, АГ 2 степени – ​25-50 мг/сут. Двое больных дополнительно к карведилолу принимали гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг ежедневно.

Общеклиническое исследование включало физикальный осмотр, электро­кардиографию (ЭКГ), ультразвуковое исследование внутренних органов, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи. Измерялось офисное АД – ​САД и диастолическое АД (ДАД) в положении сидя и лежа, рассчитывалось пульсовое АД (ПАД). Морфофункциональное состояние сердца и интра­кардиальная гемо­динамика изучались методом транс­торакальной допплерэхокардио­графии на аппарате Xario SSA‑660A (Toshiba, Япония) по стандартной методике. ­Определялись и рассчитывались: ­толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки (ЗС) ЛЖ, ­конечно-систолический (КСО) и ­конечно-диастолический (КДО) объемы ЛЖ, масса миокарда (ММ) ЛЖ, ФВ ЛЖ, диа­столический размер левого предсердия (ЛП), минутный (МОК) и ударный (УО) объемы крови, общее периферическое (ОПСС) и эластическое сопротивление артериальной системы (Ео), индекс жесткости (ИЖ) аорты, миокардиальный стресс (МС). Наличие и выраженность диастолической дисфункции оценивались согласно регламентированному диагностическому критерию – ​соотношению Е/Е’. Изучались параметры электрической негомогенности миокарда на основе регистрации поздних потенциалов предсердий (ППП) и желудочков (ППЖ), дис­персии интервалов Q-T и QRS методом ЭКГ высокого разрешения на аппарате Megacart (Siemens, Германия, программная версия – ​4,8). Регистрация биоэлектрической активности миокарда проводилась до и в течение первых 15 с восстановительного периода после пробы с ФН на велоэргометре фирмы Elema: мощность работы составляла 50 Вт в течение 5 мин, скорость педалирования – ​45-60 в 1 мин. ФН прекращали согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения. Рассчитывалась скорость клубочковой фильтрации (СКФ).

Статистическую обработку данных проводили на персональном компьютере с помощью пакета программ Statistics. Рассчитывали средние величины, их средние стандартные ошибки и 95% доверительный интервал, проведен корреляционный анализ. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента для связанных выборок.

Результаты и их обсуждение

Хорошая переносимость терапии карведилолом сочеталась с улучшением симп­томатики: уменьшение частоты и интенсивности головных болей, повышение пере­носимости ФН. Развитие брадикардии с появлением жалоб на слабость и утомляемость зарегистрированы у 1 больного. У всех пациентов с АГ 1 степени при монотерапии достигнут целевой уровень АД – ​<140/90 мм рт. ст., при комбинированной терапии у 20 пациентов с АГ 2 степени достигнуто целевое АД и у 2 пациентов отмечен удовлетворительный гипотензивный эффект – ​САД снижалось на 10-15 мм рт. ст. Различий в эффективности препарата у больных среднего и пожилого возраста не выявлено.

Применение карведилола приводило к достоверному снижению всех переменных АД (табл. 1). Количественно наиболее значимо снижались САД и ПАД, повышенные значения которых в связи с повышением жесткости аорты и артерий крупного калибра характерны для пациентов старших возрастных групп и которые являются независимыми факторами риска сердечно-сосу­дистых событий и смерти. Аналогичные данные, свидетельствующие о высокой анти­гипертензивной активности карведилола, получены в многочисленных клинических исследованиях (B. Kronig et al., 1990; M. Perocchio et al., 1996).

Антигипертензивное действие карведилола было обусловлено уменьшением как сердечного выброса за счет существенного замедления ЧСС, так и тенденции к снижению периферического сопротивления (табл. 1). Уменьшение ОПСС присуще карведилолу как вазодилатирующему БАБ (F.Y. Fisker et al., 2015). Об улучшении упруго-вязких свойств артерий свидетельствует уменьшение эластического сопротивления (Ео) и локальной аортальной жесткости (ИЖ).

Под влиянием лечения карведилолом отмечены положительные изменения со стороны морфофункционального состояния сердца (табл. 2). Снижение ММ ЛЖ объяснялось уменьшением как толщины МЖП и ЗС, так и объемов ЛЖ, что позволяет расценивать тип регрессии гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) как нормо­метрическое ремоделирование. Согласно литературным данным степень регресса ГЛЖ, утончения МЖП и ЗС при лечении карведилолом варьирует в широких пределах (H. Eichstaedt et al., 1992; H.J. Why, P.J. Richardson, 1992). Уменьшение ММ ЛЖ и размеров ЛП, камер ЛЖ, улучшение систолической функции ЛЖ уже через 12 нед применения карведилола наблюдалось у больных ХСН в украинском многоцентровом исследования КОРИОЛАН (Л.Г. Воронков и соавт., 2006).

На фоне проводимого лечения увеличилась ФВ ЛЖ. Наблюдаемое некоторое уменьшение диастолического размера ЛП, параметра Е/Е’ указывает на улучшение диастолического наполнения ЛЖ. О сопряженности процессов обратного развития ГЛЖ с уменьшением ­диастолической дисфункции ЛЖ свидетельствует корреляция между динамикой ММ ЛЖ и размера ЛП (r=0,40, p<0,05), параметром Е/Е’ (r=0,38, p<0,05). Улучшение как систолической, так и диастолической функции ЛЖ при терапии карведилолом отмечалось и в других исследованиях (H.J. Why, P.J. Richardson, 1992).

Антигипертензивный эффект карведилола – ​регресс ГЛЖ с уменьшением толщины стенок миокарда и размеров полости ЛЖ в систолу и диастолу – ​сопро­вождался уменьшением МС, главного стимула развития ГЛЖ.

Наряду с морфофункциональным, при лечении карведилолом установлено и обратное электрическое ремоделирование сердца – ​восстановление электрической гомогенности миокарда, что является важной мишенью антигипертензивной терапии (R. Uhliar et al., 1994). При анализе дисперсий интервалов Q-T – ​показателя, характеризующего негомогенность и разно­временность процесса реполяризации, достоверных сдвигов не обнаружено. Вместе с тем на фоне уменьшения диастолической дисфункции ЛЖ и размеров ЛП частота регистрации ППП снизилась с 40 до 5% (р<0,05). Если частота регистрации ППЖ в покое не изменилась (45% до и 35% после лечения), то в условиях ФН наблюдалась положительная динамика: число пациентов с ППЖ уменьшилось с 40 до 20% (р<0,1). Динамику ППЖ можно трактовать как значимость динамического компонента, связанного с антиишемической активностью карведилола. О последнем свидетельствует анализ антиангинальной активности карведилола. В субгруппе пациентов с коморбидной ИБС, стенокардией напряжения достоверно снизилось количество эпизодов стенокардии (с 4,8±0,2 до 1,1±0,1) и число потребляемых таблеток нитроглицерина (с 3,9±0,2 до 1,4±0,1).

При изучении биохимических показателей крови установлено достоверное снижение уровней холестерина (ХС) ЛПНП, ТГ. Метаболически благоприятный профиль карведилола, в частности повышение ­толерантности к углеводам, снижение атерогенности липидов и липопротеинов крови, – ​установленный в многочисленных исследованиях факт (D. Giugliano et al., 1997; F.Y. Fisker et al., 2015).

Таким образом, анализ данных рандомизированных клинических исследований, метаанализов, национальных и международных рекомендаций свидетельствует о высокой эффективности и безопасности вазодилатирующего БАБ карведилола при широком спектре хронической сердечно-­сосудистой патологии – ​АГ, ИБС, СН, нарушениях ритма сердца. У больных гипертонической болезнью среднего и пожилого возраста карведилол (Карвиум, Alvogen, CША) обеспечивает эффективный конт­роль повышенного АД: антигипертензивное действие препарата обеспечивается за счет снижения как сердечного выброса, так и общего периферического и эластического сопротивления артериальной сис­темы. Регресс ГЛЖ под влиянием карведилола сопровождается улучшением его систолической и диастолической функции, уменьшением явлений электрической негомогенности миокарда. Карвиум отличает не только благоприятный профиль безопасности, но и положительные метаболические эффекты – ​уменьшение атеро­генности липидного профиля крови.

Список литературы находится в редакции.

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 2 (56) Квітень 2018 р.