13 травня, 2018
Фиксированная комбинация тафлупроста и тимолола в лечении открытоугольной глаукомы и повышения внутриглазного давления: сравнение с другими фиксированными комбинациями
Относительно недавно разработана новая фиксированная комбинация (ФК) без консервантов, предназначенная для лечения открытоугольной глаукомы (ОУГ) и повышения внутриглазного давления (ВГД), содержащая тафлупрост (0,0015%) и тимолол (0,5%), – препарат Таптиком (производитель «Сантен»).
Цель данной статьи – сравнить эффективность терапии Таптикомом (0,0015% тафлупроста и 0,5% тимолола, производитель «Сантен») с другими оригинальными препаратами, содержащими ФК простагландина/тимолола, доступными в настоящее время на фармацевтическом рынке: Ксалакомом (0,005% латанопроста и 0,5% тимолола; фирма-производитель «Пфайзер», г. Нью Йорк, США), ДуоТравом (0,004% травопроста и 0,5% тимолола; фирма-производитель «Алкон», г. Форт-Уорт, США) и Ганфортом (0,03% биматопроста и 0,5% тимолола; фирма-производитель «Аллерган», г. Ирвайн, США). Сопоставление указанных препаратов проводилось на основании результатов уже опубликованных двойных слепых контролированных клинических исследований (ККИ) III фазы. В обзоре рассматривается способность перечисленных медикаментов снижать ВГД, а также резюмируется профиль побочных действий с учетом фармакологических свойств каждого компонента и наличия/отсутствия консервантов.
Методы
Данная статья основывается на обзоре результатов двойных слепых ККИ с применением четырех ФК простагландина и тимола: Ксалакома, ДуоТрава, Ганфорта и Таптикома. Основное внимание уделяется сведениям, полученным при использовании указанных комбинаций лекарственных средств; исследования, проведенные с контрольными препаратами, в обзор не включались. Например, значительный интерес представляло установление взаимосвязи между исходными значениями ВГД и их изменениями на фоне лечения.
В начале июля 2014 г. проведен поиск в электронной базе данных PubMed по ключевым словам «латанопрост, травопрост, биматопрост, фиксированная комбинация с тимололом». Обязательным условием для включения исследований в обзор являлось наличие периода вымывания лекарственного средства, использовавшегося ранее для снижения ВГД, перед началом лечения комбинированным препаратом. Поэтому исследования с перекрестным дизайном или активной вводной фазой до начала терапии исследуемым препаратом не использовались при сравнении гипотензивных свойств перечисленных ФК. Например, в эту категорию попали несколько исследований с препаратом Ксалаком. Кроме того, в обзор не включали исследования, проведенные с преимущественным участием пациентов азиатского происхождения. Исследования с открытым дизайном или использованием маскирования только для исследователя (односторонние слепые) в обзор не включали по причине потенциального наличия систематической ошибки. Требовалось также учитывать такие факторы, как длительность лечения (она варьировала в исследованиях) и тип конечной точки. Именно поэтому мы сфокусировались на анализе динамики средних значений ВГД (сВГД) спустя 3 мес терапии (это стандартизированная длительность периода наблюдения, которая используется во многих исследованиях и позволяет достичь четких конечных точек). В дальнейшем оценивалась надежность первичных результатов с учетом всех отобранных для анализ исследований. Следует отметить, что динамику снижения ВГД (мм рт. ст.) определяли, преимущественно используя средние значения этого показателя, приведенные в публикациях, поскольку исходные первоначальные показатели ВГД указывались только в двух исследованиях Таптикома. Таким образом, полученные данные представляют собой приемлемую приблизительную оценку ВГД, а не точные значения.
При анализе безопасности терапии основное внимание уделялось диагностике гиперемии и раздражению глаза (дискомфорту) как наиболее частым побочным эффектам при применении простагландинов. Такие признаки, как усиление пигментации радужки, гиперпигментация кожи, избыточный рост ресниц, не оценивались, поскольку в большинстве исследований длительность лечения составляла ≤3 мес. Распространенность нежелательных явлений (%) оценивали путем суммирования частоты возникновения индивидуальных побочных реакций в определенной категории. Например, субъективные симптомы различных видов дискомфорта (жжение, резь, зуд, ощущение дискомфорта, сухости или инородного тела в глазу) объединяли в одну группу и характеризовали как «раздражение» глаза. В большинстве публикаций нежелательные явления, связанные с приемом лекарственных средств, указывались в таблицах или упоминались в тексте только в том случае, если их распространенность превышала 2%.
Настоящая статья основывается на анализе результатов ранее опубликованных исследований и не содержит данных каких-либо новых исследований с участием людей / лабораторных животных или выполненных любыми другими авторами.
Результаты
ВГД
Первичные результаты, под которыми подразумевали динамику изменений сВГД по истечении 3 мес терапии различными ФК простагландина/тимолола по сравнению с исходными сВГД, представлены на рисунке 1 в виде диаграммы рассеяния.
Нижние и верхние границы исходных сВГД фиксировались в исследованиях, проведенных с препаратом ДуоТрав: Hughes и соавт., Schuman и соавт. сообщили, что сВГД составили приблизительно 24 мм рт. ст., а Barnebey и соавт. – около 29 мм рт. ст. Интересен тот факт, что минимальное снижение сВГД зафиксировано в первых двух исследованиях (около 8 мм рт. ст.), максимальное – в третьем исследовании (около 10 мм рт. ст.). Другими словами, исходные сВГД могли повлиять на величину снижения данного показателя в динамике лечения. Фактически выполненный нами регрессионный анализ подтвердил эти данные: в 10 исследованиях ФК простагландин/тимолол отмечена статистически значимая линейная взаимосвязь между исходными сВГД и динамикой снижения ВГД на фоне проводимой терапии.
Рассчитав скорректированный коэффициент детерминации для этой регрессии, мы установили, что 96% случаев среднего снижения ВГД объяснялись исключительно вариациями исходных средних значений ВГД. Результаты, полученные в ходе регрессионного анализа, соответствовали ранее опубликованным данным: например, среднее снижение ВГД на 8 мм рт. ст. (32%) прогнозировалось при исходных сВГД, равных 24 мм рт. ст., а среднее снижение на 10 мм рт. ст. (36%) – при исходном сВГД 29 мм рт. ст. Естественно, гетерогенность результатов значительно увеличилась при включении в анализ исследований с различной продолжительностью и разными конечными точками (16 исследований); тем не менее этот дополнительный регрессионный анализ подтвердил надежность полученных нами первичных данных.
Комбинированный анализ двух ККИ III фазы с Таптикомом продемонстрировал подобную линейную взаимосвязь между исходными значениями ВГД и величиной его снижения в динамике лечения (рис. 2).
Необходимо подчеркнуть, что Таптиком обладал превосходной эффективностью в снижении ВГД при превышении вышеупомянутого диапазона первоначальных значений ВГД: зарегистрировано снижение ВГД до 40% (>13 мм рт. ст.), если исходные сВГД составляли ≥31 мм рт. ст.
Побочные эффекты
Наиболее выраженные отличия использованных ФК заключались в частоте возникновения побочных действий и переносимости лекарственных средств. Наиболее часто гиперемия конъюнктивы возникала при применении препарата Ганфорт: приблизительно у 20-25% пациентов устойчиво развивалась гиперемия. Удивительно, но между препаратами, содержащими консерванты (бензалкония хлорид, БАХ) или без таковых, не было зафиксировано различий в распространенности гиперемии, что подтверждает тем самым неотъемлемое свойство самого биматопроста провоцировать возникновение гиперемии.
Обсуждение
В основу данного обзора легли результаты двойных слепых ККИ III фазы с использованием препаратов, содержащих ФК простагландина/тимолола: Ксалаком, ДуоТрав, Ганфорт и Таптиком. Механизм снижения ВГД аналогичен у всех перечисленных препаратов; тимолол индуцирует снижение продукции водянистой влаги, а усиление ее оттока достигается путем активации рецепторов простаноида FP, вызванной другим компонентом – простагландином. Таким образом, результаты нашего обзора демонстрируют способность перечисленных выше препаратов снижать ВГД у пациентов с ОУГ/ВГД приблизительно на 32-36% при исходных средних значениях этого показателя около 24-29 мм рт. ст.
Регрессионный анализ также подтвердил, что перечисленные четыре ФК можно считать одинаково эффективными, поскольку различия в величине снижения ВГД четко объясняются вариациями исходных значений этого показателя. Несомненно, наш подход в виде анализа результатов двойных слепых ККИ III фазы в параллельных группах и надлежащим периодом вымывания снижал вероятность систематической ошибки, но в то же время уменьшал спектр доступных исследований и данных, соответствовавших критериям включения.
Наиболее очевидные отличия между комбинированными препаратами заключались в распространенности нежелательных явлений и переносимости лекарственных средств; как правило, применение Таптикома и Ксалакома ассоциировалось с минимальным количеством побочных действий.
Профиль безопасности тимолола хорошо изучен и не изменяется в ФК. Все аналоги простагландинов являются селективными агонистами рецепторов простаноида FP, также как и биматопрост после гидролиза амида. Однако существуют некоторые нюансы, которые могут объяснить выявленные отличия. Ниже мы рассмотрим данный вопрос, а также обсудим роль консервантов.
Предполагается, что возникновение гиперемии провоцируется именно аналогом простагландина; кроме того, доказано, что тимолол не вызывает появления либо индуцирует минимальную гиперемию (раздражение) глаза либо даже уменьшает выраженность гиперемии, вызванной другим компонентом ФК. Вазодилатация, опосредованная воздействием на FP-рецептор, представляет собой достаточно сложный процесс, который может сопровождаться выбросом вторичных медиаторов. Концентрация простагландина/простамида (компонента таких препаратов, как ДуоТрав, Ганфорт и Таптиком) достаточна высока в этих лекарственных средствах (с точки зрения значений ЕС50: 50% концентрации препарата, обеспечивающей максимально возможный эффект), что может привести к чрезмерной стимуляции FP-рецептора на поверхности глаза и провоцировать частое появление гиперемии по сравнению с Ксалакомом, который содержит менее сильный агонист FP-рецептора – латанопрост.
С другой стороны, Таптиком стимулирует ЕР3-рецепторы, вызывая сужение сосудов и противодействуя тем самым вазодилатации, индуцированной стимуляцией FP-рецепторов. Это объясняет тот факт, что гиперемия на фоне применения Таптикома возникает реже (и она менее выражена), чем при использовании Ганфорта и ДуоТрава.
Выводы
Таким образом, выполненный нами обзор результатов двойных слепых ККИ III фазы с ФК простагландина/тимолола продемонстрировал, что использованные препараты способствуют сопоставимому снижению ВГД приблизительно на 32-36% при не подвергшемся терапии исходном ВГД около 24-29 мм рт. ст.
Дальнейшее рассмотрение результатов исследований с применением Таптикома подтвердило, что более выраженное снижение ВГД ≥40% может быть достигнуто при не подвергшемся терапии исходном ВГД ≥31 мм рт. ст.
Таптиком и Ксалаком вызывают минимальное количество побочных эффектов, при этом Таптиком не содержит консервантов.
Hollo G. et al. Fixed-Dose Combination of Tafluprost and Timolol in the Treatment of Open-Angle Glaucoma and Ocular Hypertension: Comparison with Other Fixed-Combination Products, 2014.
DOI 10.1007/s12325-014-0151-7
Статья печатается в сокращении.
Перевела с англ. Татьяна Можина
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (429), квітень 2018 р.