4 червня, 2018

Особенности ведения пациентов с анемией и дефицитом железа на фоне онкологической патологии

Ведение пациентов с анемией при наличии солидных опухолей или гематологического злокачественного новообразования

Эритропоэтин-стимулирующее агенты

Эритропоэтин-стимулирующее агенты одобрены для лечения анемии, индуцированной ХТ, с 1993 г. Они позволяют увеличить уровень Hb и уменьшить потребность в трансфузии эритроцитарной массы у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих ХТ. Кроме того, метаанализ 23 исследований с участием 5584 пациентов показал статистически значимое различие между группой терапии ЭСА и контрольной группой в отношении качества жизни, выраженности симптомов, связанных с усталостью, а также симптомов, связанных с анемией. Однако авторы считают, что этот вывод не имеет клинического значения. Напротив, недавно опубликованный метаанализ 37 рандомизированных контролируемых исследований с участием 10 581 пациента указывает на небольшое, но клинически значимое уменьшение выраженности симптомов, связанных с анемией.

Поскольку ранние исследования по подбору дозы эпоэтина-β не показали разницы в Hb-ответе при дозах 5000 и 10 000 МЕ/день (что соответствует 500 и 1000 МЕ/кг в неделю на 70 кг) и нет ни одного исследования, подтверждающего преимущество эскалации дозы, у пациентов, у которых не выявлен ответ на лечение в течение 4-8 недель, увеличение дозы не рекомендуется (за исключением эпоэтина-θ, начальную дозу которого удваивают через 4 недели при Hb <1 г/дл). Напротив, если нет увеличения уровня Hb, лечение ЭСА следует прекратить. Не обнаружено отличий в эффективности различных ЭСА, нет рекомендаций относительно перехода от приема одного препарата к другому в случае недостаточного ответа.

Рис. Ведение пациентов с солидными или гематологическими злокачественными новообразованиями и анемией, индуцированной химиотерапией.

^а Другие параметры при оценке статуса железа: % гипохромных клеток (% HYPO) >5% и содержание Hb в ретикулоцитах (CHr) <28 пг.

^b Железо для внутривенного введения 1000 мг в виде разовой дозы или в нескольких инфузиях, эквивалентных общей дозе, согласно инструкции.

Пероральное введение железа следует рассматривать только у пациентов с уровнем ферритина <30 нг/мл и при отсутствии воспалительного процесса (С-реактивный белок <5 мг/л).

^с Доза ЭСА должна соответствовать утвержденным (то есть 450 МЕ/неделю/кг массы тела для эпоэтина-альфа, бета и зета, 6,75 мг/кг каждые 3 недели или 2,25 мг/кг в неделю для дарбэпоэтина-альфа; 20 000 МЕ один раз в неделю для эпоэтина-тета, доза которого может быть удвоена через 4 недели при недостаточном ответе). Повышение дозы ЭСА или его замена на другой препарат у пациентов, у которых не достигнут ответ в течение 4-8 недель, не рекомендуется; в этом случае терапию ЭСА следует прекратить.

Связан ли прием ЭСА с увеличением смертности и прогрессированием заболевания?

В конце 2000-х годов обсуждалась безопасность ЭСА, когда в метаанализах было установлено возможное влияние ЭСА на смертность пациентов с онкологической патологией, особенно при целевом уровне Hb 12 г/дл. Следовательно, рекомендуемый диапазон целевых значений Hb при лечении ЭСА составляет 10-12 г/дл, следует избегать увеличения уровня Hb >2 г/дл в течение 4-недельного периода.

В 2014 г. исследование среди пациентов с метастатическим раком грудной железы и анемией не показало преимущества добавления эритропоэтина (ЭПО) к стандартной терапии в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП) при целевом уровне Hb >12 г/дл.

Однако позднее разделение кривых ВБП и OВ вряд ли можно объяснить несколькими неделями воздействия ЭПО. В обзоре Кокрановской базы данных было продемонстрировано статистически значимое увеличение смертности у пациентов с исходным уровнем Hb >12 г/дл, но не <10 г/дл и в диапазоне 10-12 г/дл, которые соответствуют утвержденным в настоящее время показаниям к началу терапии ЭСА и целевому диапазону. Если исключить одно исследование с целевым диапазоном Hb выше намеченных значений (BEST, целевой уровень Hb 12-14 г/дл), эффект теряет статистическую значимость (отношение шансов 1,09; 95% доверительный интервал 0,97-1,23). Данные крупных исследований и других метаанализов после изменения целевого порога свидетельствуют об отсутствии влияния ЭСА на риск прогрессирования заболевания. Ретроспективный анализ данных 47 342 получавших ХТ пациентов из базы SEER-Medicare (1991-2002 годы, в том числе 12 522 пациента, получивших ЭСА) показал аналогичные значения ОВ при терапии ЭСА и без них. Благодаря этим данным в ноябре 2014 г. Национальный институт здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE) утвердил ЭСА (эпоэтин и дарбэпоэтин-α) как один из вариантов лечения анемии у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих ХТ. Если различные ЭСА одинаково подходят, следует использовать продукт с наименьшей стоимостью для курса лечения. В целом в настоящее время нет клинических данных о влиянии ЭСА на прогрессирование заболевания или риск возникновения рецидива при использовании в целевом диапазоне в рамках рекомендаций по лечению анемии, вызванной ХТ (I, A).

Рецептор ЭПО и рост опухоли

В некоторых публикациях высказывалось предположение о потенциальной роли рецептора ЭПО на опухолевых клетках в прогрессировании опухоли, но был спорным вопрос о специфичности тестов и функциональной активности рецепторов ЭПО (например, активация STAT5). В частности, первые исследования, предлагающие экспрессию рецептора ЭПО в линиях раковых клеток, использовали поликлональное антитело, тогда как в более поздних публикациях использовалось моноклональное (более специфическое) антитело против рецептора ЭПО. Результаты, свидетельствующие о возможном влиянии ЭПО на эффективность анти-HER2 терапии при раке грудной железы через опосредованную Jak2 сигнализацию, требуют дальнейшего изучения. В недавних исследованиях in vitro блокирование рецептора ЭПО уменьшало пролиферацию различных линий опухолевых клеток, но многие линии опухолевых клеток и первичные клетки рака почки экспрессировали фосфорилированный (активный) рецептор ЭПО. В моделях опухолей животных ЭПО не увеличивал пролиферацию линий опухолевых клеток и не влиял на смертность.

Риск развития и профилактика тромбоэмболических событий на фоне терапии ЭСА

Венозный тромбоэмболизм (ВТЭ) является частым осложнением на фоне терапии ЭСА, при этом риск ВТЭ увеличивается в 1,5 раза. Основными факторами риска развития ВТЭ являются высокие значения гематокрита, пожилой возраст, длительная иммобилизация, злокачественное новообразование, обширное оперативное вмешательство, политравма, ВТЭ в анамнезе и хроническая сердечная недостаточность. Тип опухоли (например, рак поджелудочной железы) и схема лечения (например, применение ЭСА и/или иммуномодулирующие препараты при множественной миеломе) могут быть связаны с повышенным риском развития ВТЭ.

Доказательство того, что лечение ЭСА дополнительно увеличивает риск развития ВТЭ при добавлении к леналидомиду или талидомиду у пациентов с множественной миеломой, не является окончательным и может зависеть от используемых методов лечения или дизайна исследования. В отсутствие проспективных рандомизированных исследований, показывающих, что антитромботическая терапия снижает риск развития ВТЭ у пациентов, получавших ЭСА, профилактическое антитромботическое лечение не рекомендуется. Развитие ВТЭ может быть частично связано с тромбоцитозом, который коррелирует с дефицитом железа вследствие быстрого потребления доступного железа при повышенном синтезе эритроцитов после терапии ЭСА, но это еще предстоит изучить. Отдельные риски и вред должны быть взвешены, выбор следует обсуждать с пациентом [V].

Дефицит железа у пациентов с солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями

Дефицит железа – недостаточная доступность железа для клеточных функций, наиболее значимым из которых является синтез гема для эритропоэза. Абсолютный дефицит означает истощение запасов железа, тогда как функциональный дефицит отражает сниженную доступность железа, несмотря на его достаточные запасы. Это может быть связано либо с улавливанием железа из депо, либо с повышенными потребностями в железе во время терапии эритропоэтином. У пациентов онкологического профиля абсолютный дефицит обусловлен главным образом кровотечением, тогда как другие причины (недостаточная кишечная резорбция железа, к примеру, вследствие плохого питания) обычно имеют второстепенное значение. Самое главное, что гомеостаз железа у пациентов с онкологической патологией часто нарушается за счет выброса провоспалительных цитокинов и повышения активности гепсидина – основного регулятора поглощения и выделения железа. Увеличение уровня гепсидина приводит к недостаточному снабжению железом и функциональному дефициту из-за интернализации ферропорта, самого важного трансмембранного канала для экспорта железа из энтероцитов и макрофагов в кровоток. В соответствии с рекомендациями EORTC за 2006 г., лечение препаратами железа для коррекции железодефицита следует проводить до начала терапии ЭСА. Согласно рекомендациям 2007 г. преимущественным является внутривенный путь введения железа у пациентов с абсолютным или функциональным дефицитом. Однако никаких подробностей относительно оценки статуса железа или дозирования препаратов железа не было получено из-за ограниченных данных того времени.

Оценка статуса железа

Дефицит железа характеризуется низким насыщением трансферрина (TSAT <20%), дополнительно выделяют абсолютный (истощение запасов железа, ферритин сыворотки <30 нг/мл) или функциональный дефицит (достаточные запасы железа с нормальным или повышенным уровнем сывороточного ферритина). Хотя определение запасов железа в костном мозге по-прежнему считается стандартным исследованием, уровень циркулирующего ферритина используется для дифференциальной диагностики абсолютного и функционального дефицита железа в клинической практике. В отсутствие воспалительного процесса уровень ферритина в сыворотке <30 нг/мл указывает на абсолютный дефицит, тогда как более высокие уровни обычно указывают на достаточные запасы железа. Однако при онкологических заболеваниях и других состояниях с активированным воспалительным каскадом ферритин следует по пути воспалительных цитокинов.

Соответственно, верхние границы уровня ферритина должны быть увеличены до 100 нг/мл у пациентов с воспалением или онкологическим заболеванием. Другие биологические маркеры железодефицита включают наличие гипохромных, микроцитарных эритроцитов, низкое содержание клеточного Hb в ретикулоцитах (CHr <28 пг) и повышенный процент гипохромных эритроцитов (% HYPO >5%). Уровни растворимого рецептора трансферрина (sTfR) и протопорфирина цинка увеличены у пациентов с абсолютным дефицитом железа, но при функциональном дефиците уровень sTfR может быть нормальным или сниженным, за исключением терапии ЭСА. Примечательно, что уровень sTfR может снижаться после ХТ, тогда как у пациентов с повышенной эритропоэтической активностью (или при лечении ЭСА) и сопутствующей ХТ они увеличиваются, что ограничивает применение sTfR в качестве показателя статуса железа. В клинических исследованиях внутривенные формы препаратов железа значительно улучшали гематологический ответ по сравнению с терапией одним лишь ЭСА. Некоторые исследования также показали дополнительные преимущества внутривенных форм препаратов железа, такие как улучшение качества жизни, сокращение количества трансфузий эритроцитарной массы и доз ЭСА. В одном из исследований не было установлено преимуществ внутривенных форм препаратов железа, а также сообщалось о более высокой частоте нежелательных явлений, но в этом исследовании использовалось необычное дозирование препаратов железа, и оно было прекращено досрочно. В отличие от внутривенных форм препаратов железа, терапия пероральным железом не приводила к улучшению результатов при сравнении с контрольной группой. И наоборот, преимущества внутривенных форм препаратов железа были более существенными в плане гематологического ответа, чем на фоне перорального приема железа.

Однократное введение всей расчетной дозы железа является столь же эффективным, как и множественные низкодозовые инфузии, в то же время однократное введение 1000 мг железа может быть более удобным для пациентов. Передозировка железа маловероятна у пациентов с анемией, индуцированной ХТ, и обсуждается для пациентов с МДС. Ранее опубликованные результаты исследований у пациентов с онкогинекологическими заболеваниями или с лимфоидными злокачественными новообразованиями и проспективных обсервационных исследований показали, что у некоторых пациентов терапия внутривенными формами препаратов железа может быть эффективна даже без сопутствующей терапии ЭСА (увеличение концентрации Hb, снижение потребности в переливании эритроцитарной массы), но это еще предстоит подтвердить в более крупных рандомизированных исследованиях. Хотя дальнейшее изучение применения одних лишь внутривенных форм препаратов железа можно рассматривать у определенных пациентов с функциональным дефицитом железа, этот подход не может быть рекомендован на основе имеющихся в настоящее время данных (III, C).

На фоне терапии внутривенными формами препаратов железа не наблюдалось повышенного риска заражения или развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако такое лечение противопоказано пациентам с активной инфекцией. Следует избегать сопутствующего внутривенного введения железа и кардиотоксической ХТ. Препараты железа целесообразно назначать до или после проведения ХТ или в конце цикла лечения. EMA больше не рекомендует вводить тестовую дозу для прогнозирования/предотвращения аллергических реакций (в основном ассоциированных с декстранами железа); однако рекомендует проводить инфузии внутривенных форм железа только персоналу, который ознакомлен с клиническими проявлениями анафилактических и анафилактоидных реакций, а также может оказать помощь при их возникновении и при доступности реанимационных средств. Следует внимательно следить за развитием симптомов реакции гиперчувствительности в течение не менее 30 мин после каждой инфузии препаратов железа.

Потенциальная роль железа в прогрессировании опухоли

Ни одно из исследований не продемонстрировало стимуляцию или увеличение прогрессирования опухолей на фоне применения внутривенных форм железа в комбинации с ЭСА. Однако периоды наблюдения этих исследований были довольно короткими, и существует неопределенность в отношении возможных поздних эффектов лечения железом у пациентов с онкологической патологией.

Одно проспективное рандомизированное контролируемое исследование с более длительным наблюдением не выявило никакого отрицательного эффекта внутривенных форм железа на ВБП (медиана наблюдения – 1,4 года, 89 дней – 9,5 лет) при сравнении группы пациентов, получавших железо, и контрольной группы у ограниченного числа больных с лимфоидными злокачественными новообразованиями и аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Результаты доступных эпидемиологических и неклинических исследований часто противоречивы, и в большинстве экспериментальных образцов использовалось внутримышечное или интраперитонеальное введение, высокие концентрации железа и/или неклинические препараты железа, такие как нитрилотриацетат железа.

Эти данные не отражают клиническую ситуацию у пациентов онкологического профиля с дефицитом железа, получавших одобренные препараты железа для внутривенного введения с целью нормализации уровня Hb. Побочные эффекты, скорее всего, связаны с высоким уровнем неустойчивого железа, которое катализирует образование активных форм кислорода, что приводит к окислительному повреждению клеточных компонентов, включая ДНК. Установлена связь между перегрузкой железом гепатоцитов с развитием цирроза у пациентов с наследственным гемохроматозом и развитием рака печени. Похоже, существует связь между чрезмерной концентрацией железа в рационе и развитием колоректального рака. Примечательно, что при изучении железа как потенциального промотора роста опухоли на моделях не установлено влияние одного лишь железа. В некоторых исследованиях на животных моделях было предположено, что прогрессирование опухоли происходит при большой концентрации железа, однако в настоящее время нет клинических доказательств этого эффекта. Этот вопрос был прицельно изучен только в одном исследовании и требует дальнейших разработок.

Переливание эритроцитарной массы

Переливание эритроцитарной массы имеет долгую историю использования и является полезной опцией у пациентов с симптомами тяжелой анемии или кровотечениями с потребностью в быстром увеличении уровня Hb и гематокрита до нормальных лабораторных значений. Данные о переливаниях эритроцитарной массы в популяции пациентов с онкологической патологией в основном касаются перенесших операцию. Доступной литературы о пациентах, получающих ХТ, не так много. Рандомизированных исследований по оценке преимуществ трансфузии эритроцитарной массы у этих пациентов или сравнению ЭСА с трансфузиями эритроцитарной массы не проводилось. Пациенты онкологического профиля с анемией, не угрожающей жизни, часто получают переливание эритроцитарной массы в рутинной практике, несмотря на ограниченные данные о высокой эффективности этого метода.

Достижения в области молекулярного тестирования известных патогенов и потенциальной несовместимости доноров и реципиентов позволили сделать переливание эритроцитарной массы более безопасным. Тем не менее существует риск передачи неизвестных или новых патогенов, а также инфицирования вследствие иммуносупрессии, связанной с трансфузией. Кроме того, хранящаяся аллогенная кровь может вызывать протромботические, а также воспалительные реакции. В условиях онкологической хирургии крупные популяционные исследования и метаанализ предполагают независимые ассоциации между переливанием эритроцитарной массы и повышенным риском смерти, заболеваемости и рецидивов рака.

Метаанализ исследований, в которых сравнивались рестриктивная и либеральная стратегии переливания эритроцитарной массы, в основном у пациентов с ортопедическими, кардиоваскулярными нарушениями, а также у пациентов с кровотечением, показали значимое снижение доли пациентов, которым требовалось переливание, и количества единиц эритроцитраной массы без негативного влияния на смертность, заболеваемость и функциональный статус. Анализ исследований рестриктивной стратегии (Hb <7 г/дл) показал значительное снижение общей и внутрибольничной смертности, повторного кровотечения, острого коронарного синдрома, отека легких и бактериальных инфекций при рестриктивной стратегии по сравнению с более либеральной. Необходимо исследовать более высокий порог переливания у пациентов с конкретными состояниями (например, острый коронарный синдром). Американское общество гематологии и другие организации рекомендуют переливать только минимальное количество единиц эритроцитарной массы, необходимых для облегчения симптомов тяжелой анемии или нормализации уровня Hb до безопасных значений (например, 7-8 г/дл у стабильных пациентов без сердечной патологии). Переливание эритроцитарной массы рекомендовано, в первую очередь, пациентам с тяжелой симптоматической анемией, которые нуждаются в быстрой нормализации уровня Hb (II, В). Концепция принятия всех разумных мер для увеличения и поддержания эндогенной массы эритроцитов у пациента на ранней стадии и для защиты его на протяжении всего лечения была разработана в популяции неонкологических пациентов и называется «менеджмент крови пациентов» (МКП). Он основан на трех «столпах»: оптимизация собственной массы эритроцитов пациента, минимизация кровопотери и кровотечения и оценка физиологической толерантности к анемии. Он должен сопровождаться сопутствующей комплексной оценкой гематологического статуса пациента при первоначальном обследовании и во время терапии.

Коррекция анемии у больных с МДС

Коррекция МДС-ассоциированной анемии отличается по ряду аспектов от вышеуказанных рекомендаций для солидных опухолей или других гематологических злокачественных новообразований, таких как множественная миелома и лимфома. В 2017 г. EMA утвердило ЭСА эпоэтин-α для применения у определенной группы пациентов с МДС. Многие пациенты с МДС имеют нормальные или даже повышенные запасы железа из-за неэффективного эритропоэза. Кроме того, регулярные переливания эритроцитарной массы требуют хелатации железа для снижения перегрузки им.

Клиническое обоснование применения ЭСА у пациентов с МДС

В трех метаанализах оценивалась эффективность рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО) и дарбэпоэтина у больных с МДС. Первый метаанализ (59 исследований, 1936 пациентов) оценивал контролируемые и несравнительные исследования отдельно. В контролируемые исследования включали преимущественно пациентов с низким и промежуточным риском по шкале IPSS, которые были рандомизированы на группы для получения рчЭПО с или без гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). В группе пациентов, получавших ЭСА, отмечено увеличение уровня Hb на 27,3%, тогда как в контрольной группе – на 6,7% (р <0,01). В несравнительных исследованиях общая частота ответа составила 32,1% для рчЭПО и 48,1% для дарбэпоэтина-α. В группах пациентов с низким начальным уровнем эндогенного ЭПО более длительный период лечения или добавление препаратов железа показали более высокую частоту ответа на терапию (увеличение уровня Hb). Во втором метаанализе (30 исследований, 1314 пациентов), в который вошли более поздние испытания с более высокой дозировкой рчЭПО, частота объективного ответа составила 57,6 и 59,4% для рчЭПО и дарбэпоэтина-α соответственно. Три фактора являются предикторами ответа на рчЭПО: базовый уровень ЭПО в сыворотке <500 МЕ/л, класс по франко-американо-британской классификации (FAB; рефрактерная анемия или рефрактерная анемия с избытком бластов), а также фиксированная доза, а не скорректированная на вес. Ни один из этих двух метаанализов не показал увеличение риска развития гематологических и сердечно-сосудистых событий или лейкемической трансформации у пациентов, получающих ЭСА. В третьем метаанализе (15 исследований, 741 пациент) определялся эквивалентный эритроидный ответ у пациентов, получавших один лишь рчЭПO-α (в стандартной дозе 30 000-40 000 ЕД в неделю), а также в комбинации с Г-КСФ или ГМ-КСФ. На фоне высокодозовой монотерапии рчЭПО-α (60 000-80 000 МЕ в неделю) отмечался более высокий ответ по сравнению с терапией рчЭПО в стандартной дозировке (64,5 против 49,0%). Достижение более высоких показателей ответа на фоне высокодозовой терапии ЭПO не зависело от класса FAB, а также проводимой трансфузии.

Проспективные исследования и исторический контроль не продемонстрировали негативное воздействие ЭСА на выживаемость или развитие острого миелоидного лейкоза (ОМЛ); однако ЭСА не следует использовать у пациентов с прогрессированием в ОМЛ. Проспективные рандомизированные исследования не показали преимущества ОВ на фоне лечения ЭСА у пациентов с МДС. В отличие от пациентов с солидными опухолями, по-видимому, нет связи между использованием ЭСА и развитием тромбоза у пациентов с МДС, хотя это также может быть связано с тем фактом, что пациенты с МДС редко получают ЭСА для достижения уровня Hb >12 г/дл.

В лечении симптоматической анемии, индуцированной ХТ, наибольшее количество доказательной информации доступно для ЭСА. Эритропоэтин-стимулирующее агенты относительно безопасны, за исключением повышенного риска развития ВТЭ и опосредованной антителами красноклеточной аплазии в очень редких случаях. Вне утвержденных показаний ЭСА были связаны с увеличением смертности. Внутривенное введение железа значительно повышает активность ЭСА, но долгосрочные результаты недоступны. В качестве монотерапии внутривенное введение железа уменьшает выраженность анемии у больных раком с дефицитом железа, но отсутствуют репрезентативные рандомизированные исследования и долгосрочные данные.

В отличие от большого количества исследований ЭСА у больных раком, ни в одном рандомизированном исследовании не изучалось использование трансфузий в этой популяции. Основываясь на результатах исследований в популяциях, не относящихся к онкологии, а также пациентов онкологического профиля, подвергающихся оперативному вмешательству, переливание эритроцитарной массы рекомендуется при Hb <7-8 г/дл и в ситуациях, когда требуется быстрая коррекция тяжелой симптоматической анемии (II, Б). При МДС с низким или средним уровнем риска (IPSS-R) или с переходом на низкий уровень (пересмотренный, IPSS-R) следует рассматривать возможность проведение терапии ЭСА, несмотря на тот факт, что ЭСА в настоящее время не одобрены EMA для использования у пациентов с МДС (I, A). Недавно FDA определило, что стратегия оценки рисков и смягчения последствий терапии ЭСА больше не является необходимой для того, чтобы преимущества перевешивали риски уменьшения ОВ и/или стимуляции прогрессирования или рецидива опухоли у пациентов с онкологической патологией.

Статья печатается в сокращении.

http://www.esmo.org

Перевела с англ. Екатерина Марушко

Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (53), травень 2018 р.

Рекомендации Европейского общества клинических онкологов 2018 года

Ведение пациентов с анемией при наличии солидных опухолей или гематологического злокачественного новообразования

Дефицит железа у пациентов с солидными опухолями и гематологическими злокачественными новообразованиями

Переливание эритроцитарной массы

Коррекция анемии у больных с МДС

Клиническое обоснование применения ЭСА у пациентов с МДС