4 червня, 2018
Імунотерапія при уротеліальній карциномі пізніх стадій
.jpg)
Уротеліальна карцинома є онкологічним захворюванням, яке дуже важко піддається лікуванню. Донедавна пацієнти з протипоказаннями до застосування цисплатину або ті, в яких хвороба прогресувала після першої лінії хіміотерапії, практично не мали ефективних опцій для подальшого лікування. Справжньою революцією у веденні таких хворих стало впровадження імунотерапевтичних протипухлинних препаратів – інгібіторів контрольних точок. На актуальні питання стосовно імунотерапії при уротеліальній карциномі пізніх стадій відповів завідувач відділення хіміотерапії КЗ ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр», кандидат медичних наук Ярослав Васильович Шпарик.
? Які епідеміологічні тенденції характерні для уротеліальної карциноми?
– Сьогодні уротеліальна карцинома посідає 7-ме місце серед найпоширеніших злоякісних новоутворень у чоловіків і 17-те місце – у жінок. Протягом двох останніх десятиліть у розвинених країнах спостерігається зростання захворюваності на уротеліальну карциному та водночас зниження смертності, натомість у країнах Східної Європи обидва ці показники збільшуються.
Головним і беззаперечним фактором ризику є куріння. Воно асоціюється приблизно з половиною випадків уротеліальної карциноми в чоловіків та третиною випадків у жінок. Між тривалістю куріння, пачко-роками та ризиком розвитку раку сечового міхура (РСМ; переважна локалізація уротеліальної карциноми) існує майже лінійна кореляція. Іншими важливими факторами ризику є деякі хімічні канцерогени: продукти переробки нафти, агрохімікати й анілінові барвники (13% пацієнтів), а також генетична схильність та ожиріння. Нещодавно з’явилися цікаві дані, які свідчать, що ризик розвитку РСМ знижується при підвищеному вживанні рідини.
? Яке системне лікування застосовували при уротеліальній карциномі пізніх стадій до появи сучасних імунотерапевтичних препаратів?
– З 1970-х років як системне лікування місцево-поширених і метастатичних форм уротеліальної карциноми призначали хіміотерапію (ХТ) на основі цисплатину, зокрема схему MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин). Пізніше в схеми ХТ включено паклітаксел, гемцитабін і вінфлунін.
Неоад’юванта ХТ може покращувати виживаність пацієнтів після цистектомії. Наприклад, у дослідженні Grossman і співавт. (2003) у пацієнтів з РСМ T2-T4а, яким проводили радикальну цистектомію, загальна виживаність при застосуванні неоад’ювантної терапії подовжувалася з 46 до 77 міс. Метааналіз 11 досліджень за участі 3005 пацієнтів показав, що неоад’ювантна ХТ на основі препаратів платини на 14% збільшує 5-річну виживаність пацієнтів з РСМ пізніх стадій.
Однак близько 50% пацієнтів мають протипоказання до призначення цисплатину, як-от швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв, зниження слуху, периферична полінейропатія ≥2 ступеня, тяжка серцева недостатність або соматичний статус за шкалою ECOG ≥2. У таких хворих замість цисплатину може застосовуватися карбоплатин, проте він є менш дієвим.
Загалом результати цитотоксичного лікування при поширених уротеліальних пухлинах залишаються незадовільними. Крім того, старечий вік, поганий соматичний статус і наявність тяжких супутніх захворювань нерідко істотно ускладнюють або унеможливлюють проведення ХТ через розвиток тяжкої токсичності.
? Чому при уротеліальній карциномі імунотерапія може бути ефективною?
– Уротеліальна карцинома характеризується високим мутаційним навантаженням, що свідчить про виражену імуногенність пухлини. Вище мутаційне навантаження мають лише меланома та деякі типи раку легені. Уротеліальній карциномі також властива висока експресія PD-L1, яка прямо корелює зі стадією захворювання і ступенем диференціювання пухлини. Білок PD‑1 – це мембранний рецептор, що відіграє важливу роль у зниженні активності імунної системи й індукуванні аутотолерантності шляхом пригнічення запальної активності Т-лімфоцитів. При зв’язуванні PD‑1 з лігандом PD-L1 відзначається зменшення протипухлинної відповіді, натомість медикаментозна блокада PD‑1 або PD-L1 сприяє відновленню цієї відповіді. Ці факти обґрунтовують потенційну ефективність анти-PD‑1/PD-L1 інгібіторів контрольних точок при поширеному уротеліальному раку.
На сьогодні розроблені моноклональні антитіла проти PD‑1 (ніволумаб і пембролізумаб), а також моноклональні антитіла проти PD-L1 (атезолізумаб, дурвалумаб і авелумаб). У першій лінії терапії уротеліального раку (якщо не можна призначати ХТ препаратами платини) застосовують атезолізумаб і пембролізумаб.
Іншим класом інгібіторів контрольних точок, ефективність застосування яких вивчається при уротеліальній карциномі, є моноклональні антитіла проти CTLA‑4, наприклад іпілімумаб. CTLA‑4 (асоційований із цитотоксичними Т-лімфоцитами антиген 4) – це білковий рецептор, який експресується лише на Т-лімфоцитах. CTLA‑4 гальмують ранню активацію Т-лімфоцитів і, відповідно, силу імунної відповіді. Інгібітори CTLA‑4 показали ефективність при пухлинах багатьох локалізацій, зокрема при РСМ.
? Які результати продемонструвала імунотерапія при поширеному уротеліальному раку в пацієнтів з протипоказаннями до ХТ на основі цисплатину?
– Уведення пембролізумабу в першій лінії терапії при поширеній уротеліальній карциномі вивчали у дослідженні II фази KEYNOTE‑052. Об’єктивна відповідь на лікування була зареєстрована у 89 (24%) з 370 пацієнтів, при цьому гіперекспресія PD-L1 (>10%) асоціювалася з підвищенням частоти об’єктивної відповіді. Ефективність терапії пембролізумабом також залежала від локалізації метастатичних вогнищ: при ураженні лише лімфатичних вузлів частота відповіді становила 47%, при вісцеральних метастазах – 23%.
У дослідженні IMvigor210 атезолізумаб, що призначався в першій лінії терапії в подібній популяції пацієнтів, забезпечив об’єктивну відповідь у 23%, повну відповідь – у 9% хворих. При медіані спостереження 17,2 міс медіана тривалості відповіді не була досягнута.
Отже, імунотерапія пембролізумабом або атезолізумабом є варіантом першої лінії терапії для пацієнтів, які не можуть отримувати цисплатин. Наразі тривають дослідження, в яких пембролізумаб та атезолізумаб у першій лінії терапії вивчаються в комбінації з ХТ або таргетною терапією.
? Які можливості імунотерапії у хворих на уротеліальну карциному пізніх стадій з прогресуванням після ХТ?
– У дослідженні KEYNOTE‑045 порівнювали ефективність пембролізумабу і традиційної ХТ як другої лінії системної терапії у пацієнтів з уротеліальною карциномою пізніх стадій. При спостереженні в середньому 18,5 міс пембролізумаб подовжував загальну виживаність порівняно з ХТ незалежно від експресії PD-L1. Медіана загальної виживаності в групах пембролізумабу становила 10,3 і 7,4 міс, 18-місячна загальна виживаність – 36,1 і 20,5% відповідно. Виживаність без прогресування достовірно не відрізнялась (медіана – 2,1 міс vs 3,3 міс, 12-місячна – 16,8% vs 6,2%; р=0,32).
IMvigor211 – рандомізоване дослідження III фази, в якому порівнювати ефективність атезолізумабу і ХТ у пацієнтів з місцевопоширеною і метастатичною уротеліальною карциномою, яка прогресувала після ХТ на основі препарату платини. Після 17,3 міс спостереження загальна виживаність становила 8,6 міс в групі атезолізумабу та 8,0 міс у групі ХТ (зниження ризику смерті на 15%, р=0,038). Медіана тривалості відповіді у пацієнтів, які отримували атезолізумаб, дорівнювала 21,7 міс порівняно з 7,4 міс у хворих групи ХТ. На момент закінчення збору даних у більшості (63%) пацієнтів з відповіддю на лікування атезолізумабом ця відповідь зберігалася, натомість у групі ХТ таких хворих було лише 21%.
Таким чином, у пацієнтів з місцевопоширеною або метастатичною уротеліальною карциномою, в яких захворювання прогресувало на тлі або після завершення ХТ на основі препарату платини, анти-PD‑1/PD-L1 препарати здатні подовжувати загальну виживаність і виживаність без прогресування, а також підвищувати частоту та тривалість відповіді.
? Який профіль безпеки має імунотерапія в пацієнтів з уротеліальною карциномою?
– Загалом імунотерапевтичні препарати мають кращий профіль безпеки порівняно з цитотоксичною ХТ. Якщо порівнювати імунотерапевтичні агенти, що застосовуються при уротеліальній карциномі, то найтоксичнішими є інгібітори CTLA‑4, які можуть викликати тяжкі й потенційно фатальні імунологічні ефекти внаслідок активації та проліферації Т-лімфоцитів. Атезолізумаб (блокатор PD-L1) має менший потенціал індукування небажаних імунних реакцій порівняно з пембролізумабом (блокатором PD‑1), оскільки не пригнічує інший ліганд PD‑1 (PD-L2).
У дослідженнях II і ІІІ фази основними побічними ефектами, асоційованими з прийомом пембролізумабу та атезолімабу, були втома, гастроінтестинальні розлади, висип і свербіж; ці ефекти зазвичай є нетяжкими і легко контролюються. Крім того, на відміну від ХТ при застосуванні анти-PD‑1/PD-L1 препаратів випадки смерті, пов’язані з лікуванням, спостерігаються дуже рідко.
? Які ще важливі моменти слід враховувати, призначаючи імунотерапію пацієнтам з уротеліальною карциномою?
– Імунотерапевтичні препарати відновлюють протипухлинний імунітет, і цей механізм дії кардинально відрізняється від такого цитотоксичних агентів. Через це у деяких пацієнтів на початкових етапах лікування анти-PD‑1/PD-L1 препаратами може спостерігатись псевдопрогресування – збільшення об’єму існуючих вогнищ (або поява нових вогнищ при зменшенні чи стабілізації наявних) унаслідок запальної інфільтрації та/або некрозу.
У дослідженнях, у яких порівнювали імунотерапію та ХТ, криві виживаності починали розходись через 6-12 міс, і з часом різниця на користь імунотерапії зростала. Це свідчить про доцільність підтримувального лікування імунотерапевтичними препаратами у разі збереження клінічної користі. Остання може проявлятися покращенням загального самопочуття і якості життя пацієнтів навіть за радіологічного прогресування. Важливо, що в разі припинення імунотерапії її позитивні ефекти зберігаються, на відміну від традиційної ХТ.
Хоча експресія PD-L1 корелює зі стадією та ступенем диференціювання уротеліальної карциноми, вона не впливає на частоту об’єктивної відповіді та виживаність. Отже, призначення анти-PD‑1/PD-L1 препаратів не потребує визначення PD-L1.
Висока ефективність пембролізумабу й атезолізумабу в поєднанні з хорошою переносимістю дозволила здійснювати тривале лікування пацієнтів з місцевопоширеною та метастатичною уротеліальною карциномою, які мають протипоказання до застосування препаратів платини, а також пацієнтів, у яких захворювання прогресувало після платиновмісної ХТ. Обидва препарати увійшли до стандартів лікування цієї тяжкої категорії хворих поряд зі схемами терапії на основі карбоплатину. Дослідження, що тривають, допоможуть визначити можливості різних комбінацій, оптимальні послідовність і тривалість лікування анти-PD‑1/PD-L1 препаратами при уротеліальній карциномі. Перспективними для вивчення напрямами є також застосування імунотерапії на більш ранніх стадіях захворювання, в ад’ювантній та неоад’ювантній терапії, подолання резистентності та пошук альтернативних предикторних біомаркерів.
Підготувала Наталія Терещенко
Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.