4 червня, 2018
Нове дослідження поставило під сумнів доказовість і неупередженість настанов NCCN
Національна онкологічна мережа США (NCCN) – неприбуткове об'єднання 27 онкологічних центрів, більшість з яких належать до Національного інституту раку (NCI). NCCN створює і постійно оновлює клініко-практичні настанови з діагностики та лікування раку, якими користуються лікарі в усьому світі. Міністерство охорони здоров'я України також пропонує українським лікарям застосовувати їх [1]. NCCN декларує, що її настанови базуються на принципах доказової медицини. Проте нещодавнє дослідження [2], опубліковане в British Medical Journal, ставить це під сумнів.
У США дозвіл на маркетинг нових онкопрепаратів або розширення показань до застосування вже наявних на ринку протипухлинних агентів надає Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів (FDA). Проте сучасна онкологічна допомога також передбачає призначення препаратів або комбінацій, не схвалених офіційно (off-label use; застосування поза показаннями).
За деякими підрахунками, у США на off-label use припадає майже половина всіх витрат на онкологічну службу в цілому. Аналіз 10 найчастіше застосовуваних протипухлинних препаратів показав, що у 30% випадків вони призначалися поза показаннями з відповідними витратами 4,5 млрд доларів (2010 р.). Серед призначень поза показаннями 46% (витрати 2 млрд доларів) підтримувалися настановами NCCN.
Цими настановами керуються приватні страхові компанії й федеральні служби Medicare та Medicaid, визначаючи, чи буде реімбурсоване те чи інше лікування, зокрема, призначене поза показаннями. З огляду на безпосередній і значний вплив настанов NCCN на охорону здоров’я, дослідники з Орегонського університету здоров’я та науки (м. Портленд, США) вивчили докази, на яких ґрунтувалися додаткові рекомендації NCCN, а також визначили, як вони узгоджувалися з офіційно схваленими показаннями.
В аналіз включили всі нові молекули, схвалені FDA для лікування гематологічних або солідних злоякісних новоутворень у період з 1 січня 2011 р. по 31 грудня 2015 р., тобто протягом 5 повних років до початку дослідження. Крім того, автори завантажили pdf-копії настанов NCCN з лікування всіх типів раку станом на 25 березня 2016 р. Загальний обсяг настанов у форматі pdf на той час становив 3991 сторінку.
19 грудня 2017 р., приблизно через 21 міс після проведення первинного аналізу, автори перевірили схвалені FDA показання до застосування препаратів, які раніше згадувалися в додаткових (off-label) рекомендаціях NCCN.
Загалом було проаналізовано 47 протипухлинних препаратів (нових молекул). Станом на 25 березня 2016 р. ці 47 препаратів були схвалені FDA для застосування за 69 показаннями.
NCCN рекомендувала ці препарати за 113 показаннями, з яких 69 (61%) відповідали показанням, схваленим FDA, а 44 (39%) виходили за їх межі. Двадцять один з 47 препаратів (45%) не мав додаткових рекомендацій, натомість 26 (55%) препаратів мали одну або більше додаткову рекомендацію.
Отже, NCCN зробила 44 рекомендації щодо призначення нових протипухлинних препаратів за показаннями, не схваленими FDA. Серед цих рекомендацій 14 (32%) стосувалися застосування 12 препаратів для лікування іншого типу раку (табл. 1). Одинадцять (92%) з цих препаратів належали до таргетних агентів.
Примітно, що лише 10 (23%) додаткових рекомендацій ґрунтувалися на доказах, отриманих у рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД), і лише 7 (16%) – на результатах досліджень III фази (табл. 2).
Через 21 міс після аналізу лише 6 із 44 (14%) додаткових рекомендацій отримали схвалення FDA, зокрема 4 рекомендації – на підставі даних РКД III фази та 2 – за результатами досліджень II фази за участю понад 50 пацієнтів.
Автори зазначають, що оновлення рекомендації NCCN найчастіше являє собою виключення раніше застосованих схем або розширення показань на інші типи раку. При цьому ці рекомендації зазвичай ґрунтуються на доказах низької якості або взагалі не мають доказової бази.
Існує багато прикладів, коли лікування, яке спочатку здавалось ефективним, при більш ретельному вивченні виявлялося не кращим порівняно з попереднім стандартом. Так, застосування високодозової хіміотерапії з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин у жінок з раком грудної залози демонструвало визначну ефективність у неконтрольованих дослідженнях II фази, але 6-місячні РКД спростували це [3]. Наявні докази також свідчать, що показник активності препарату, а саме частота відповіді, є стабільно вищим у дослідженнях II фази порівняно з РКД III фази. Отже, базування рекомендацій NCCN на доказах низької якості може призвести до хибних висновків щодо ефективності токсичних і високовартісних протипухлинних препаратів або ступеня користі від їх застосування.
На початку 1990-х рр. майже всі протипухлинні препарати являли собою відносно недорогі цитотоксичні агенти, які на підставі тих чи інших доказів застосовувались у лікуванні багатьох типів раку. З того часу більшість цих препаратів втратили патентний захист, через що кількість подань у FDA на схвалення нових показань значно зменшилася. Натомість практично всі додаткові рекомендації NCCN, проаналізовані в дослідженні, стосуються таргетних препаратів – брендованих молекул з типовою вартістю лікування понад 100 тис. доларів на рік.
Нещодавнє дослідження [4] привернуло увагу до ролі фінансового конфлікту інтересів у розробці настанов. Зокрема, було встановлено, що 86% експертів NCCN, залучених до створення настанов, мають фінансові зв’язки з фармацевтичними компаніями, при цьому 84% отримують персональні грошові винагороди та 47% – винагороду за участь у дослідженнях. З огляду на результати проведеного аналізу постає питання про природу рекомендацій, пропонованих цими експертами.
Література
- Наказ МОЗ України від 29.12.2016 № 1422 «Про внесення змін до наказу Міністерства охорони здоров’я України від 28 вересня 2012 року № 751».
- Wagner J. et al. Frequency and level of evidence used in recommendations by the National Comprehensive Cancer Network guidelines beyond approvals of the US Food and Drug Administration: retrospective observational study. BMJ 2018; 360: k668.
- Prasad V.C.A. Ending Medical Reversal: Improving Outcomes, Saving Lives. Johns Hopkins University, 2015.
- Tillman K. et al. Compendia and anticancer therapy under Medicare. Ann Intern Med 2009; 150: 348-50.
Коментар експерта
Олена Михайлівна Ліщишина, директор департаменту стандартизації медичних послуг Державного експертного центру МОЗ України
– З середини 2000 р. завдяки проектам, що виконувалися на замовлення Міністерства охорони здоров’я (МОЗ) України за програмою TACIS, ми глибоко вивчали методологію розробки настанов з найкращої медичної практики.
У більшості розвинених країн Європи настанови з громадського здоров’я та клінічних питань розробляють уповноважені організації, незалежні від міністерств охорони здоров’я. При цьому стандарти медичної допомоги, що розробляються на основі доказів, сконцентрованих у таких настановах, є сферою відповідальності держав через міністерства або департаменти, що опікуються охороною здоров’я.
У США також широко використовують клінічні настанови. У складі Департаменту з охорони здоров’я та соціальних служб є спеціальний орган – Агенція з досліджень і якості в охороні здоров’я (AHRQ). Частиною агенції є Національний координаційний центр настанов (NGC), на сайті якого настанови доступні у вигляді резюме доказів для клінічної практики (www.guideline.gov). У NGC можна знайти резюме клінічних настанов, розроблених американськими організаціями, та документів з багатьох інших країн. Відбір настанов для використання на рівні федерального уряду США відбувається за дотримання методології Clinical Practice Guidelines We Can Trust і відповідності вимогам до організацій-розробників. Зокрема, станом на 02.04.2018 сайт NGC містив резюме з посиланнями на 347 клінічних настанов з онкології, 198 з них були розроблені безпосередньо в США, значна частина клінічних рекомендацій походить із Великобританії. Водночас там немає жодної клінічної настанови NCCN, очевидно, з методологічних міркувань.
Алла Василівна Степаненко, професор кафедри медичного забезпечення Збройних сил Української військово-медичної академії
– Додаток 4 до наказу МОЗ України «Про створення та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги в системі Міністерства охорони здоров’я України» № 751 від 28.09.2012 містив 53 джерела розроблених на засадах доказової медицини клінічних настанов, які відповідають суворим методологічним критеріям і, отже, можуть використовуватися лікарями в їх медичній практиці та розробниками клінічних протоколів. Перелік створювали експерти з Великобританії, інших країн у рамках проекту Євросоюзу.
Наказом МОЗ України № 1422 від 29.12.2017 цей додаток виклали у новій редакції. Його майже удвічі скоротили (30 джерел) та погіршили якісний вміст, оскільки дуже важливі пріоритетні наукові джерела були виключені, наприклад, Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), що на суворо наукових засадах розробляє настанови і є засновником золотого стандарту рекомендацій з розробки клінічних настанов (SIGN-50). Натомість запропоновано посилання на сайти організацій, на яких відсутні клінічні настанови, наприклад UpToDate (www.uptodate.com), Clinical Knowledge Summaries (www.prodigy.charity.co.uk), Medscape (www.medscape.com), The Cochrane Library (www.cochranelibrary.com), а також організацій, які не дотримуються суворих наукових засад у своїх рекомендаціях, зокрема NCCN та ін. Медичні та юридичні наслідки такого «оновлення» переліку джерел доказової медицини є надзвичайно серйозними, і лікарям слід дуже обережно користуватись окремими посиланнями.
Підготувала Наталія Терещенко
Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.