Перша лінія терапії метастатичного раку нирки

Стаття у форматі PDF

19 квітня в рамках науково-практичної конференції «Від урології до онкоурології: досягнення і перспективи» провідний науковий співробітник відділення пластичної та реконструктивної онкоурології Національного інституту раку, кандидат медичних наук Олег Анатолійович Войленко розповів про можливості першої лінії терапії пацієнтів з метастатичним раком нирки. У доповіді були представлені результати основних досліджень, сучасні рекомендації щодо першої лінії терапії пацієнтів з метастатичним нирковоклітинним раком (мНКР), а також перспективні напрями лікування таких пацієнтів.

Доповідач зазначив, що, згідно з даними Globocan за 2012 р., у ­світі налічувалося близько 337 000 хворих на нирковоклітинний рак (НКР), з них померло 143 000, тобто 40% від усіх хворих. При цьому метастатична форма захворювання діагностувалася у 30% випадків, і у 30% випадків у хворих на неметастатичний рак після нефректомії захворювання прогресувало. За даними Європейського канцер-реєстру за 2018 р., НКР залишається найбільш агресивною пухлиною серед усіх онкологічних патологій. Смертність від НКР, за даними Американської онкологічної асоціації (AUA) за 2018 р., становила 22,9%. Навіть на стадії Т1 імовірність розвитку метастазів може досягати 17%, однорічна виживаність при мНКР становить 36% (S. Patli et al., 2012), а 5-річна – ​всього 12% (National Cancer Institute, 2017).

Основними проблемами в лікуванні мНКР є рефрактерність до хіміо- та променевої терапії, а також мінімальна відповідь на лікування цитокінами. До появи таргетних препаратів медіана загальної виживаності (ЗВ) становила 13-18 міс, в еру таргетної терапії вона зросла у 1,5-2 рази, а з появою нових препаратів цієї групи може сягнути 43 міс при гарному прогнозі (D.Y. Heng et al., 2013). Одним із перспективних напрямів є поєднання таргетної та імунотерапії, наразі очікуються результати досліджень.

О.А. Войленко зауважив, що у 2017 р. відбулися досить значні зміни в стандартах лікування першої лінії таргетної терапії мНКР. На жаль, лікування цитокінами приводить до стабілізації хвороби лише в незначної кількості пацієнтів. Водночас призначення таргетних препаратів дає обнадійливі й перспективні результати в пацієнтів з мНКР. Циторедуктивна нефректомія, яка сама по собі підвищує медіану виживаності пацієнтів до проведення системної терапії, загалом рекомендована пацієнтам з потенційно операбельною первинною пухлиною. Найбільш ефективним є проведення циторедуктивної нефректомії перед системною терапією у хворих з легеневими метастазами, сприятливим прогнозом та задовільним функціональним статусом.

Таргетна терапія із застосуванням інгібіторів тирозинкінази та анти-VEGF-антитіл широко застосовується в першій та другій лініях терапії. Наразі Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США схвалило 9 таких препаратів для лікування пацієнтів з поширеним НКР: кабозантиніб, сунітиніб, сорафеніб, пазопаніб, акситиніб, темсиролімус, еверолімус, бевацизумаб у комбінації з інтерфероном (ІФН) та алдеслейкін.

Важливу роль у виборі таргетної терапії відіграють гістологічний тип пухлини та стратифікація хворих на групи ризику. Гістологічний тип нирковоклітинної карциноми встановлюється після видалення пухлини або проведення біопсії. З часу розробки критеріїв Motzer (MSKCC) в еру цитокінів Міжнародним консорціумом щодо метастатичного нирковоклітинного раку (IMDC) розроблено модель прогностичних факторів виживаності, яка сприяє більш точному прогнозу пацієнтів з мНКР, що отримують лікування в еру таргетної терапії. Чотири з п’яти несприятливих прогностичних факторів раніше визначалися у MSKCC як незалежні предиктори меншої виживаності: рівень гемо­глобіну менше нижньої межі норми, рівень коригованого кальцію сироватки крові перевищує верхню межу норми, статус за шкалою Карновського <80%, час від установлення діагнозу до ­початку терапії <1 року. Додаткові несприятливі ­прогностичні фактори, підтверджені в цій моделі, – ​­абсолютне число нейтрофілів і тромбоцитів, що перевищує верхню межу норми. Пацієнтів, у яких немає жодного з перерахованих вище факторів, відносять до сприятливої за ризиком групи, хворих з 1-2 факторами – ​до групи проміжного ризику, з 3 і більше факторами – ​до групи несприятливого прогнозу. З урахуванням цього визначається подальша тактика таргетної терапії мНКР.

У першій лінії при світлоклітинному мНКР може застосовуватись сунітиніб, який також ефективний у пацієнтів з несприятливим прогнозом. Сунітиніб – ​це пероральний мультикіназний інгібітор, орієнтований на декілька рецепторних тирозинкіназ, включаючи PDGFR-α і β, рецептори VEGF (VEGFR‑1, 2 і 3), c-Kit, FMS-подібну тирозинкіназу (FLT‑3), рецептори фактора колонієутворення (CSF‑1R) та рецептор нейротрофічного фактора (RET). За даними доклінічних досліджень, протипухлинна активність сунітинібу зумовлена пригніченням ангіогенезу і клітинної проліферації.

Для подальшої оцінки ефективності препарату в раніше нелікованих хворих з мНКР було проведено міжнародне рандомізоване клінічне дослідження III фази. У ньому взяли участь 750 пацієнтів зі світлоклітинним мНКР, які отримували сунітиніб (n=375) або ІФН-α (n=375). У дослідження були включені хворі з високим функціональним статусом і вимірюваною пухлиною, які раніше не отримували системного лікування. Основним досліджуваним показником була тривалість життя без прогресування, додатково оцінювалися частота об’єктивної відповіді, ЗВ, частота відповіді і безпечність терапії. Групи були добре збалансовані, середній вік хворих становив 60 років, 90% хворих перенесли нефректомію. Приблизно 90% пацієнтів були віднесені до групи низького або проміжного ризику за критеріями MSKCC. Використання препарату в першій лінії монотерапії сприяло більш тривалому періоду безрецидивної виживаності порівняно із застосуванням ІФН-α, медіана тривалості життя без прогресування становила 11 і 5 міс відповідно.

Частота об’єктивної відповіді при лікуванні сунітинібом і ІФН-α була відповідно 31 і 6%. У хворих, які отримували сунітиніб, ЗВ була вищою (26,4 і 21,81 міс). Сунітиніб безпечний і ефективний у хворих з метастазами в головному мозку, несвітлоклітинним раком і низьким функціональним статусом (R.J. Motzer et al., 2007).

Згідно з настановами Європейської асоціації урологів (EAU) та Національної онкологічної мережі США (NCCN) за 2017 р., на підставі результатів досліджень і сприятливого профілю безпеки сунітиніб рекомендований в першій лінії терапії пацієнтів з рецидивом або неоперабельним, переважно світлоклітинним НКР IV стадії (категорія 1).

За результатами дослідження COMPARZ, сунітиніб та пазопаніб мають подібну ефективність. Серед 1110 хворих зі світлоклітинним мНКР пацієнти, які ­отримували пазопаніб, досягли медіани ВБП 8,4 міс порівняно з 9,5 міс на тлі терапії сунітинібом (відносний ризик 1,047; рис.). Прийом пазопанібу був пов’язаний з меншою вираженістю таких побічних явищ, як астенізація, долонно-підошовний синдром, зміна смаку та тромбоцитопенія. Але це може бути пов’язано з тим, що дослідники COMPARZ не врахували інтермітивний режим прийому сунітинібу й оцінювали його ефек­тивність та безпеку в найбільш несприятливий час, що може поставити під сумнів окремі результати цього дослідження. Водночас пазопаніб був пов’язаний з більш вираженим підвищенням рівня трансаміназ. Також був проведений підгруповий аналіз залежно від групи ризику. У пацієнтів зі сприятливим прогнозом медіана ЗВ становила 42,5 і 43,6 міс для пазопанібу і сунітинібу відповідно. У пацієнтів з проміжним ризиком медіана ЗВ була 26,1 і 26,9 міс, а у групі несприятливого прогнозу – ​9,9 і 7,7 міс для  пазопанібу та сунітинібу відповідно. Таким чином, за ­непереносимості сунітинібу препаратом першої лінії є пазопаніб, який може призначатися в групах сприятливого прогнозу і проміжного ризику (R.J. Motzer et al., 2013).

У квітні 2018 р. отримано результати дослідження ІІІ фази CheckMate 214, в якому ніволумаб в комбінації з іпілімумабом порівнювали із сунітинібом у першій лінії терапії. У дослідження було включено 1096 пацієнтів, з них 23% мали гарний прогноз, інші – ​проміжний та поганий. Дослідники не виявили достовірної різниці між препаратами в загальній когорті пацієнтів. У пацієнтів з нелікованим раніше поширеним НКР з проміжним та поганим прогнозом ЗВ та частота об’єктивної відповіді були вищими при застосуванні комбінації ніволумабу та іпілімумабу. Водночас у пацієнтів літнього віку не було виявлено статистично значимої різниці в цих показниках при застосуванні комбінованої імунотерапії. Що стосується побічних ­проявів, їх було менше в пацієнтів, які отримували імунотерапію, але 1,5% з них померли внаслідок імуноопосередкованих ускладнень, тому автори рекомендують проходити таке лікування лише в спеціалізованих центрах під наглядом мультидисциплінарної команди (R.J. Motzer et al., 2018).

За несприятливого прогнозу як перша лінія можуть застосовуватися бевацизумаб спільно з ІФН-α або темсиролімус.

У грудні 2017 р. отримано результати плацебо-конт­рольованого дослідження ІІІ фази, в якому вивчалась ефективність пазопанібу (800 мг, 75% пацієнтів потребували зниження дози до 600 мг) після нефректомії в пацієнтів з локальним або локальнопоширеним НКР. Первинний аналіз показника виживаності без прогресування не виявив переваг пазопанібу над плацебо.

Перспективи ад’ювантної терапії такими препаратами, як сорафеніб, акситиніб, пазопаніб тощо, наразі вивчаються в багатьох дослідженнях.

Таким чином, ера таргетної терапії дозволила досягти нових висот у боротьбі з мНКР. У першій лінії терапії пацієнтів зі сприятливим прогнозом, згідно з критеріями IMDC, рекомендовано застосування сунітинібу або пазопанібу, у пацієнтів з проміжним та поганим прогнозом – ​сунітинібу, пазопанібу, іпілімумабу в комбінації з ніволумабом, або кабозантинібу (EAU, 2017). Подальші розробки, спрямовані на подолання механізмів резистентності, дозволять поліпшити ЗВ пацієнтів. Вивчення нових агентів, спрямованих на ланку імунної відповіді, а також їх комбінацій, персоналізований підбір препаратів на підставі вивчення антигенного статусу пухлини дозволять поліпшити показники виживаності пацієнтів з мНКР.

Підготувала Катерина Марушко

Надруковано за підтримки «Пфайзер Експорт Бі.Ві.», що діє через своє Представництво в Україні.

Тематичний номер «Онкологія» № 2 (53), травень 2018 р.