8 червня, 2018
Лионский консенсус: оценка возможностей современной диагностики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Сегодня гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) находится в центре внимания гастроэнтерологов всего мира. Согласно данным статистики, распространенность ГЭРБ в мире колеблется от 8 до 33%, охватывая все возрастные группы обоих полов. Расходы на диагностику и лечение заболевания (в основном за счет применения ингибиторов протонной помпы – ИПП) в США оцениваются в 9-10 млрд долларов в год. Современная парадигма диагностики ГЭРБ зависит от идентификации диспептических симптомов врачом или повреждений слизистой оболочки пищевода, вызванных гастроэзофагеальным рефлюксом.
В клинической практике ГЭРБ диагностируется, как правило, на основании оценки врачом симптомов (изжога и/или отрыжка), беспокоящих пациента. Предполагаемый диагноз подтверждается позитивным ответом на терапию ИПП. Выбор варианта ведения пациента с ГЭРБ, будь то ИПП, антирефлюксная хирургия или когнитивная психотерапия, может также базироваться на данных различных инструментальных тестов. Показания к проведению дополнительных исследований включают неудовлетворительные результаты лечения, диагностическую неопределенность, оптимизацию лечения и/или профилактику осложнений ГЭРБ.
Основным фактором повреждения пищевода долгие годы считали чрезмерное воздействие соляной кислоты, попадающей в него в результате анатомо-физиологических нарушений в области эзофагогастрального перехода (ЭГП) и изменений перистальтики. Однако на клинические проявления ГЭРБ влияют множество других составляющих, связанных с дисмоторикой, включая количество эпизодов рефлюкса, высоту заброса в пищевод рефлюксата, показатели его рН, а также индивидуальные характеристики пациента – гиперчувствительность пищевода или особенности восприятия. Следовательно, клинические проявления ГЭРБ зависят от особенностей функционального статуса или патологических изменений, имеющих место у пациента.
Инструментальная диагностика ГЭРБ была сосредоточена на обнаружении рефлюкса кислого содержимого желудка. Традиционно изменения показателей суточной рН-метрии в сторону закисления пытались связать с наличием рефлюкс-эзофагита. Тем не менее, оказалось, что связь кислотного воздействия и проявления симптомов у пациентов слабая.
Расширение в современных условиях спектра исследований с включением импеданса слизистой оболочки пищевода, манометрии, гистопатологических методов и психометрии дает возможность идентифицировать отдельные фенотипы ГЭРБ с выбором адекватного направления лечения.
Итак, быстрое развитие клинической медицины влечет за собой изменения наших представлений о механизмах формирования и прогрессирования ГЭРБ. И в этой связи возникает ряд вопросов. Какова же достоверность диагноза ГЭРБ, основанного на симптомах?
Какими показаниями следует руководствоваться при назначении инструментальных исследований для подтверждения этого заболевания? Какие из этих тестов целесообразнее выбирать? Насколько активно можно использовать различные методы диагностики ГЭРБ в повседневной практике?
Обсуждению этой темы на основе принципов доказательной медицины посвящен Лионский консенсус. Дело в том, что дополнительное исследование не всегда может подтвердить первоначальный диагноз, поскольку критерии определения ГЭРБ являются специфическими для каждого метода ее диагностики. Лионский консенсус представляет результаты работы, начатой в 2014 г. международной группой экспертов в области гастроэнтерологии. В этом документе все исследования для диагностики ГЭРБ классифицированы либо как адекватные для установления/опровержения диагноза, либо как требующие подтверждающих доказательств их пользы в диагностике заболевания. Основные положения консенсуса были сформулированы в ноябре 2017 г. на совещании в Лионе и впервые опубликованы в начале этого года на сайте журнала Gut в рубрике Recent advances in clinical practice (http://gut.bmj.com/content/early/2018/02/09/gutjnl‑2017-314722.long). Давайте же пройдем с экспертами консенсуса этот путь.
Клиническая картина и анкетирование
Эксперты подчеркивают значение клинических проявлений для диагностики ГЭРБ. Так, по их мнению, для ГЭРБ более характерны диспептические явления в виде изжоги и/или отрыжки кислым, изменяющиеся на фоне лечения, чем атипичные симптомы (боль в грудной клетке, хронический кашель, ларингит и т.д.), также «реагирующие» на терапию. В то же время показано, что диагностическая ценность учета симптомов даже у опытных гастроэнтерологов имеет чувствительность 70% и специфичность 67% по сравнению с объективными доказательствами ГЭРБ по результатам рН-метрии или эндоскопии пищевода.
Аналогичную оценку получили и опросники, касающиеся диагностики ГЭРБ, среди которых – анкеты RDQ и GERDQ. Хотя, как мы видим, клиническая картина не имеет высокой чувствительности и специфичности для объективизации ГЭРБ, на практике диагностика и лечение ГЭРБ, основанные на ее типичных симптомах, являются прагматичными и одобрены с социальных позиций.
Тест с ИПП
Необходимо заметить, что позитивный тест с ИПП не приравнивается к диагнозу ГЭРБ. В среднем 69% пациентов с эзофагитом, 49% пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью и 35% пациентов с нормальной эндоскопической картиной отмечают облегчение симптомов на фоне применения ИПП, что связано с изменением кислотообразования. У пациентов с изжогой в качестве диагностического ИПП-тест имеет чувствительность 71% и специфичность только 44% по сравнению с данными рН-метрии или эндоскопии пищевода. При атипичных симптомах (боль в грудной клетке, хронический кашель, ларингит и т.д.) показатели ответа на прием ИПП намного ниже, чем при изжоге, что уменьшает возможности этого подхода к диагностике.
Основным ограничением теста с ИПП является значительная вариативность симптомов при гиперчувствительности пищевода. Существует также зависимость результатов ответа на терапию от дозировки препарата и продолжительности теста. Тем не менее, несмотря на низкую специфичность и высокий плацебо-ответ, эмпирический подход к лечению ИПП является менее дорогостоящим, чем диагностическое тестирование, и одобрен с социальных позиций. Однако эксперты подчеркивают, что этот подход, несомненно, ведет к гипердиагностике ГЭРБ и злоупотреблению ИПП.
Эндоскопия пищевода с биопсией слизистой оболочки
В случае отсутствия ответа на эмпирическую терапию ИПП при предполагаемой ГЭРБ показана верхняя эндоскопия. Это исследование рекомендуется с целью подтверждения ГЭРБ и ее осложнений, а также для выявления возможных альтернативных диагнозов, которые могут потребовать изменений в терапии. Наличие эзофагита класса С или D (здесь и далее приведена градация эзофагитов согласно Лос-Анджелесской классификации), пищевода Барретта или стриктур пищевода относят к доказательствам, подтверждающим ГЭРБ.
В то же время эрозивный эзофагит выявляется у 30% пациентов с изжогой при отсутствии эффекта от лечения и у 10% на фоне постоянного приема ИПП. У большинства таких пациентов имеет место слабая степень эзофагита, в частности класс А, что в настоящее время рассматривают как неспецифические изменения слизистой оболочки пищевода, которые обнаруживают у 5,0-7,5% лиц из группы контроля, не имеющих никаких симптомов.
Выявление при эндоскопии эзофагита класса B дает достаточные основания для начала медикаментозного лечения ГЭРБ. Однако при планировании любого варианта антирефлюксного хирургического вмешательства необходимо получение дополнительных доказательств наличия ГЭРБ с помощью pH-метрии. Что касается пищевода Барретта, этот феномен наблюдается у 5-15% пациентов с хроническим течением ГЭРБ, при этом гистологическое подтверждение зафиксировано только в 50% случаев.
Таким образом, результаты эндоскопического исследования пищевода могут быть клинически важными и специфичными для ГЭРБ, и все же имеют низкую чувствительность для безупречной диагностики.
В IV Римском консенсусе для исключения эозинофильного поражения при проведении эндоскопии пищевода рекомендовано взятие биоптатов его слизистой оболочки. При положительной рН-метрии биопсия может также иметь значение в дифференциальной диагностике ГЭРБ от гиперчувствительности пищевода, функциональной изжоги и в протокольном морфологическом контроле с регистрацией особенностей изменений гистоструктуры слизистой оболочки пищевода в виде удлинения сосочков, гиперплазии базальных клеток, расширения межклеточных пространств, межэпителиальной инфильтрации воспалительными клетками, наличия зон некроза и эрозий.
Морфологический контроль важен для регистрации восстановления гистоструктуры слизистой оболочки пищевода после адекватной терапии ГЭРБ. Тем не менее, гистологические данные характеризуются значительной вариабельностью и поэтому тоже не могут быть приняты как критерий окончательного диагноза ГЭРБ.
Наиболее характерным повреждением слизистой оболочки пищевода при рефлюксе считают расширение межклеточных пространств, которое идентифицируют с помощью электронной микроскопии, но клиническое применение этого метода ограничено. Даже обычное гистологическое исследование биоптатов из пищевода трудоемко из-за необходимости описания объемного протокола. Кроме того, в клиниках, как правило, нет нужного количества высококвалифицированных специалистов, которые смогли бы выполнить этот протокол.
Мониторинг рефлюксов в амбулаторных условиях
Амбулаторный мониторинг рефлюксов может быть полезным в подтверждении ГЭРБ у пациентов, у которых не выявлены отклонения от нормы при эндоскопии пищевода, с атипичными симптомами или в случае необходимости выбора метода антирефлюксной хирургии. Основным методом мониторинга рефлюксов является суточная pH-метрия. В ходе мониторинга регистрируют частоту рефлюксных эпизодов и время воздействия желудочного рефлюксата на слизистую оболочку пищевода.
При этом используют простые соотношения и статистические тесты для определения ассоциации эпизодов рефлюкса с симптомами, имеющимися у пациента. Увеличение времени записи изменений рН на поверхности слизистой оболочки пищевода до 48 или 96 ч с помощью беспроводной системы pH-мониторинга показывает воспроизводимость рефлюкса и повышает достоверность диагноза.
Системы беспроводного pH-мониторинга особенно полезны, если пациент не переносит трансназальный катетер или при его постановке получен отрицательный результат, несмотря на высокую вероятность наличия ГЭРБ. Однако применение беспроводного рН-мониторинга ограничивает высокая стоимость этой процедуры.
Другим вариантом контроля рефлюксов является мониторинг pH-импеданса, который, кроме pH-электрода, характеризует события рефлюкса с помощью нескольких импедансных электродов. Поскольку pH-импеданс обнаруживает весь спектр рефлюксов (жидкостные, газовые или их сочетание) независимо от кислотности с определением направления рефлюксата, метод признается золотым стандартом. Однако опять-таки по ряду причин тест не является широко доступным.
Мониторинг рефлюкса может проводиться без или на фоне применения ИПП. Эксперты рекомендуют выполнять исследование до начала терапии при недоказанной ГЭРБ или планировании антирефлюксной коррекции хирургическим методом. Напротив, пациенты с доказанной ГЭРБ (эзофагиты классов C или D, длинный сегмент пищевода Барретта или исходная аномальная рН-метрия) должны проходить исследование на фоне терапии удвоенной дозой ИПП для установления корреляции между симптомами и эпизодами рефлюксов с целью исключения недостаточного подавления продукции соляной кислоты как механизма сохраняющихся симптомов. Такой анализ требует регистрации рН-импеданса, а не рН-мониторинга, поскольку в большинстве эпизодов на фоне ИПП-терапии рефлюкс является слабокислым (рН 4-7).
В последние годы были сделаны несколько попыток дать оценку проксимального пищеводного или глоточного рефлюкса, однако пока ни методология, ни интерпретация таких исследований не стандартизованы, что делает обсуждение каких-либо результатов невозможным. Создатели зонда для мониторинга рН глотки столкнулись с серьезной проблемой при регистрации заявленных показателей. Так, зонд, предназначенный для оценки как газового, так и жидкого кислотного рефлюкса, фиксирует изменения pH в глотке в отсутствие сопутствующих изменений рН-импеданса в пищеводе, что вызывает вопросы о точности получаемых данных.
Среди показателей рН-мониторинга наиболее воспроизводимой и значимой является продолжительность времени воздействия кислого рефлюксата на слизистую оболочку пищевода. Этот показатель легко поддается анализу, что используется для оценки эффективности результата при проведении медикаментозной и хирургической антирефлюксной терапии. По мнению экспертов, закисление слизистой оболочки пищевода продолжительностью менее 4% времени суток является физиологическим; продолжительность более 6% необходимо расценивать как патологическую; промежуточные значения между этими границами считаются неубедительными. Уточняющим для этого показателя является такой параметр суточного мониторинга pH-импеданса, как количество эпизодов рефлюкса (кислотного, слабокислого или слабощелочного).
Это количество может быть завышено при автоматическом анализе, что требует просмотра записи регистрации вручную. При обсуждении показателей физиологической нормы количества рефлюксов в пищевод в течение суток эксперты пришли к следующим выводам: в норме оно составляет менее 40, более 80 эпизодов рефлюкса является патологией, промежуточные значения приняты как неубедительные. Мониторинг рН-импеданса помогает различить отрыжку и руминацию, которые могут имитировать ГЭРБ у пациентов с измененным психическим статусом. Определенный потенциал в качестве показателей рефлюкса имеют также дополнительные параметры мониторинга рН-импеданса: болюсная экспозиция, базовый рН-импеданс и пострефлюксная перистальтическая волна, но в настоящее время данные о возможностях их трактовки ограничены.
Ассоциация рефлюкса с клиническими симптомами
pH-мониторинг и мониторинг pH-импеданса позволяют определить временную связь между эпизодами рефлюкса и клиническими симптомами ГЭРБ (изжогой, отрыжкой, болью в груди, кашлем). Временное окно, применяемое для анализа ассоциации рефлюкс – симптом, составляет 2 мин. Под индексом симптома (ИС) понимают процент симптомов, возникших после эпизодов рефлюкса. ИС для изжоги составляет 50%.
Недостатком ИС является то, что при его расчете не учитывается количество эпизодов рефлюкса, это оставляет возможность для случайной ассоциации. Чтобы выразить вероятность связи эпизодов рефлюкса и клинических проявлений, используют более сложные статистические расчеты, в частности определение вероятности ассоциации симптомов и оценки вероятности Гильберта. Результаты считаются положительными, если вероятность (значение р) наблюдаемой ассоциации, возникающей случайно, составляет не менее 5%.
Эти два приведенные параметра дополняют друг друга, их положительные комбинации являются наилучшим доказательством клинически значимой ассоциации между эпизодами рефлюкса и симптомами, а также прогностическим критерием влияния медикаментозной терапии и/или антирефлюксного хирургического вмешательства.
Надежность анализа ассоциации рефлюкс – симптом во многом зависит от точности регистрации рефлюкса и симптома, представляющего интерес. Здесь важно участие пациента, который должен правильно фиксировать появление симптома на переносном приборе и точно заполнять дневник симптомов. Выводы анализа более надежны, когда во время теста отмечаются по меньшей мере три эпизода симптомов. Для некоторых симптомов используют специальные мониторы, например, акустический или манометрический монитор кашля. Результативность повышается с увеличением времени и точности исследования, что достигается с помощью беспроводного рН-мониторинга или мониторинга pH-импеданса с обнаружением эпизодов слабокислого рефлюкса.
Новые показатели, которые планируется использовать в диагностике ГЭРБ
Для применения с целью диагностики фенотипов ГЭРБ привлекают внимание два показателя мониторинга pH-импеданса – пострефлюксная перистальтическая волна и базовый рН-импеданс. Эти показатели могут повышать диагностическое значение тестирования импеданса и рН, особенно при распознавании ГЭРБ и функциональной изжоги.
В норме рефлюксные эпизоды активируют выработку слюны и первичную перистальтику пищевода для нейтрализации его подкисленной слизистой оболочки. Пострефлюксная перистальтическая волна отражает первичную перистальтику пищевода, стимулированную рефлюксными эпизодами, обладая отличными характеристиками для разграничения патологической кислотности и эрозивного эзофагита, функциональной изжоги и контроля (чувствительность 99-100%, специфичность 92%).
Базовые значения рН-импеданса у здоровых добровольцев отражают проницаемость слизистой оболочки пищевода, при этом более низкие показатели наблюдаются при эрозивной и неэрозивной ГЭРБ. Низкое базовое сопротивление слизистой оболочки пищевода связано с изменением межклеточного пространства и плотных соединений и ассоциируется с клиническими проявлениями рефлюкса.
Базовый рН-импеданс лучше всего измеряется во время сна, поэтому его называют средним ночным базовым импедансом при усреднении от трех 10-минутных периодов, фиксируемых через 1 ч. При ряде патологических состояний пищевода этот показатель ниже, чем в контроле, что позволяет составить определенный прогноз.
Исходные значения сопротивления слизистой оболочки пищевода коррелируют с выраженностью воспалительного процесса, позволяют с лучшей специфичностью (95% против 64%) дифференцировать эрозивную и неэрозивную ГЭРБ от эозинофильного эзофагита. Кроме того, изменения показателей сопротивления имеют положительную прогностическую ценность (96% против 40%) по сравнению с рН-мониторингом. Значения базового рН-импеданса нормализуются после ИПП-терапии. Однако на сегодняшний день нормативные значения показателя еще не доступны, в этом направлении проводятся уточняющие исследования.
Манометрия пищевода высокого разрешения
Манометрия пищевода высокого разрешения (МПВР) используется для оценки перистальтики и выявления основных двигательных расстройств до антирефлюксного хирургического вмешательства или в случае отсутствия ослабления симптомов на фоне ИПП-терапии. Недавно на основании этого метода была описана патофизиологическая классификация дисмоторных нарушений при ГЭРБ.
В основе ГЭРБ лежат нарушения функции ЭГП как антирефлюксного барьера, что делает количественную оценку его состояния привлекательным биомаркером. Однако ЭГП представляет собой сложный сфинктер, состоящий из ножек диафрагмы (НД) и нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Давление в этой области зависит от фазы дыхания и фазы глотания. Морфологическая структура ЭГП со временем может меняться, что связано с возрастом и разнообразными патологическими процессами. Кроме того, некоторая степень некомпетентности ЭГП рассматривается как физиологическая. Это преходящие транзиторные расслабления НПС, облегчающие удаление воздуха из желудка.
Ни один показатель МПВР адекватно не отражает состояние ЭГП. В этой связи эксперты предлагают выделить 2 аспекта измерений: первый – выражающий анатомическую морфологию ЭГП, второй – суммирующий его сократительную силу. Морфологические особенности ЭГП определяются соотношением между НД и НПС. Принята их характеристика в виде трех подтипов: подтип 1 – с наложением сигналов давления НД и НПС; подтипы 2 и 3 – с аксиально разделенными сигналами каждой из структур, разделенными соответственно менее чем на 3 см и более чем на 3 см. Морфология 3-го подтипа ЭГП связана с уменьшением давления НПС, что коррелирует с тяжестью рефлюкса. Однако это соотношение не является линейным.
Еще один показатель МПВР для количественной оценки барьерной функции ЭГП представляет собой интеграл сокращения. Полагают, что этот параметр помогает найти большое количество пациентов с тяжелой дисфункцией ЭГП, ведущей к эндоскопическому эзофагиту. Методика представляется многообещающей, но пока нуждается в дальнейшей стандартизации.
Кроме того, эксперты оговаривают необходимость обязательного использования при проведении МПВР одного из провокационных тестов, например, приема 200 мл воды в течение 30 с.
МПВР, выполненная в течение постпрандиального периода, может представлять интерес для идентификации патофизиологических механизмов ГЭРБ, особенно эпизодов рефлюкса, которые, как правило, являются постпрандиальными. Эпизод рефлюкса может возникать во время преходящего транзиторного расслабления НПС (или в результате низкого давления НПС) в сочетании с руминацией или отрыжкой при измененном психическом статусе (глотание воздуха для инициации отрыжки). Постпрандиальная МПВР также может использоваться для оценки эффективности приема лекарственных препаратов. Однако существует несколько ограничений, в том числе отсутствие нормативных данных постпрандиальной МПВР, трудности со стандартизацией пищи для тестов и определением времени продолжительности периода записи.
***
Таким образом, в Лионском консенсусе определены современные показания к исследованиям пищевода разного типа и клинические критерии ГЭРБ. Общая схема интерпретации результатов исследования пищевода для диагностики ГЭРБ представлена на рисунке.
Сегодня ГЭРБ рассматривается как сложное заболевание с гетерогенными симптомами и многофакторным патогенезом. Эксперты признают, что ни один подход к диагностике заболевания не является совершенным.
Надежды возлагаются на новые методы, оценивающие устойчивость и клиренс слизистой оболочки пищевода, характеристики антирефлюксного барьера, периферическую и центральную нервную интеграцию, в частности психометрию. Все это должно найти выражение в формировании терапевтических направлений, включая фармакологическое лечение, хирургические/эндоскопические вмешательства и стратегии поведения, направленные на предотвращение патологических рефлюксов в пищевод и устранение их последствий. Предполагают, что выделение отдельных фенотипов ГЭРБ облегчит подбор индивидуального лечения для пациентов.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (48), травень 2018 р.