22 червня, 2018

Антилейкотриеновые препараты как неотъемлемый компонент терапии бронхиальной астмы

Автори:

Е.Н. Охотникова, Е.М. Дитятковская

17-19 апреля в Днепре прошел III Национальный конгресс по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации, посвященный 50-летию создания аллергологической службы в Днепропетровской области. На форуме украинские и зарубежные специалисты представили большое количество докладов, затронувших наиболее проблемные и актуальные аспекты аллергологии, в том числе вопросы лечения бронхиальной астмы (БА). Особое внимание было обращено на использование антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), а именно монтелукаста (Милукант) как наиболее известного представителя данной группы, который значительно повышает эффективность базисной терапии БА.

В рамках конгресса, в частности, прозвучал доклад «Бронхиальная астма на этапе постановки диагноза: критерии диагностики и особенности пробной терапии» заведующей кафедрой педиатрии № 1 Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины (г. Киев), доктора медицинских наук, профессора Елены Николаевны Охотниковой.

– В настоящее время отмечаются тенденция к гиподиагностике и обусловленное этим недостаточное лечение БА у детей, что стало реальной международной проблемой, включая и Украину. Причинами этого является значительный разрыв между пониманием (а часто и незнанием) основных положений современных международных и национальных рекомендательных документов по лечению БА и непосредственными назначениями врачей, прежде всего первичного контакта. Кроме того, повсеместно встречаются нежелание врачей ставить диагноз БА (фармакофобия) и одновременно боязнь такого диагноза со стороны родителей. Это особенно часто наблюдается у детей первых лет жизни на начальных этапах развития астмы в виде своеобразной клинической симптоматики – повторных эпизодов бронхообструкции или синдрома свистящего дыхания (визинг) на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ), а затем и без ОРВИ, что отражается в неправильном диагнозе «рецидивирующий обструктивный бронхит» и симптоматическом лечении только острых респираторных нарушений.

Вместе с тем БА уже давно считается наиболее частым хроническим заболеванием органов дыхания у детей (с дебютом иногда в грудном возрасте), обусловленным хроническим, постоянно текущим (персистирующим) активным воспалительным процессом в дыхательных путях и требующим длительной базисной терапии противовоспалительными препаратами. Однако именно их продолжительного применения (особенно ингаляционных кортикостероидов – ИКС) и боятся родители и многие врачи-педиатры (стероидофобия), что в конце концов приводит к необратимым изменениям в бронхах вследствие формирования ремоделинга – развитию фиброза, склероза и облитерации мелких бронхов. К сожалению, до сих пор мало кто знает о праве врача (прежде всего педиатра и семейного врача) на проведение пробной терапии (ex juvantibus) при подозрении на БА, задокументированном в действующем Унифицированном клиническом протоколе по ведению детей с БА (приказ от 8.10.2013 г. № 868). Указанный протокол регламентирует назначение пробной терапии в случае вероятной БА сроком не менее 2-3 мес, то есть врачу первичного контакта дано право без потери времени сразу назначить патогенетическую терапию, во время которой должна проводиться дифференциальная диагностика БА и других схожих с ней заболеваний.

Безусловно, диагностика БА у детей первых 5-6 лет жизни достаточно сложна, но и не невозможна, хотя и базируется на преимущественно клинических признаках. Важно определить вероятность формирования БА у детей; для этого рекомендуется использовать индекс API («asthma predictive index» – индекс вероятности астмы) (рис. 1).

Что касается диагностики БА, то одним из признаков вероятной астмы у детей младше 5 лет является кашель. В то же время это неотъемлемый симптом как БА, так и аллергического ринита (АР). Поэтому при наличии хронического непродуктивного кашля необходимо проводить диагностический поиск двух указанных заболеваний, особенно учитывая их очень частую (почти 100%) коморбидность. В пользу диагноза БА свидетельствует сочетание кашля, визинга и затрудненного дыхания, возникающих на фоне физической активности, смеха, плача, контакта с табачным дымом и т. д. Следующим важным моментом анамнеза является сниженная активность ребенка. Она должна вызвать обеспокоенность у родителей и врачей, поскольку может быть обусловлена «нехваткой» воздуха во время физической нагрузки. При постановке диагноза БА и АР следует учитывать отягощенность по аллергии (прежде всего на предмет БА) семейного и индивидуального анамнеза. Но решающим доводом, подтверждающим БА, остается клиническое улучшение в течение 3 мес и развитие обострения в случае прекращения пробной терапии низкими дозами ИКС или антилейкотриеновыми препаратами (АЛТП) и сальбутамолом по необходимости.

Более четкие показания к назначению пробной терапии указанными лечебными средствами отдельно для детей дошкольного и школьного возраста определены международными рекомендациями GINA-2016-2017 (Global Strategy for Asthma Management and Prevention – Глобальная стратегия по управлению и профилактике БА). Для дошкольников это:

вероятность БА и отсутствие контроля респираторных симптомов и/или частые эпизоды визинга (>3 за сезон);
нечастые, но более тяжелые вирус-индуцированные эпизоды бронхообструктивного синдрома;
сомнительность диагноза БА на фоне высокой потребности в β₂-агонистах короткого действия (каждые 6-8 нед).

У детей школьного возраста пробное лечение проводится при наличии:

симптомов ≥2 раза в неделю и ≤2 раза в месяц;
ночных пробуждений из-за симптомов ≥1 раз в месяц;
≥1 фактора риска обострений.

В соответствии с последними рекомендациям GINA-2018 у детей младше 5 лет медикаментозная терапия в качестве базисной предусматривает назначение суточных низких доз ИКС, АЛТП и короткодействующих β₂-агонистов по необходимости. У тех детей, которые по разным причинам не могут получать ИКС, препаратами первой линии являются антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР). Комбинированная терапия ИКС и АЛТР (монтелукаст) влияет на несколько механизмов воспаления при БА (рис. 2), позволяя предотвратить ремоделирование дыхательных путей. Следует отметить, что в ремоделировании главная роль принадлежит именно цистеинил-лейкотриенам (Cys-ЛТ). Они секретируются большинством иммунных клеток и, как ключевые медиаторы воспаления, имеют значительный прямой бронхоконстрикторный и провоспалительный эффекты. Монтелукаст блокирует воздействие Cys-ЛТ, тогда как ИКС не имеют на них прямого воздействия. ИКС действуют опосредованно – путем стабилизации мембран и блокирования стероид-чувствительных медиаторов.

Наиболее доступным и эффективным АЛТП на рынке Украины является препарат Милукант (монтелукаст), выпускаемый в таблетированной форме, в том числе в виде жевательных таблеток. Милукант показан детям с 2-летнего возраста как дополнительное лечение легкой и персистирующей БА, недостаточно контролированной ИКС и β₂-агонистами короткого действия. Милукант в качестве монотерапии является альтернативой в случае невозможности применения ИКС и может использоваться вместо низких доз ИКС на фоне легкой персистирующей БА, если у пациента в недавнем прошлом отсутствовали серьезные приступы БА, требующие приема оральных КС. Дополнительные эффекты Милуканта – облегчение симптомов АР и профилактика БА с доминирующим бронхоспазмом вследствие физической нагрузки. В исследовании по изучению динамики клинических проявлений БА у детей на фоне терапии Милукантом позитивный эффект наблюдался уже после первого месяца лечения в отношении приступов удушья, ночных симптомов и потребности в β₂-агонистах. Также продемонстрирована меньшая выраженность симптомов коморбидных аллергических патологий.

В заключение следует подчеркнуть, что пробное лечение – это не только задокументированная возможность своевременного начала патогенетической терапии БА, а следовательно, и профилактика необратимых изменений в дыхательных путях – предупреждение формирования ремоделинга бронхов, но и реальная возможность для врача подтвердить диагноз БА у детей с высоким риском ее развития. Оценивать результаты пробного лечения необходимо в течение не менее чем 3 месяцев. При эффективности пробной терапии необходимо ее продолжить в том же объеме таким курсом, который будет достаточен не только для достижения контроля течения БА, но и для стабильного его поддержания.

Дополнительные аспекты ведения пациентов с БА озвучила в своем докладе «Антилейкотриеновая терапия в лечении бронхиальной астмы и аллергического ринита» координатор МЗ Украины по вопросам клинической аллергологии, вице-президент Ассоциации аллергологов Украины, главный аллерголог г. Днепр и Днепропетровской области, заведующая городским аллергологическим центром, доктор медицинских наук, профессор Евгения Михайловна Дитятковская.

– Бронхиальная астма – одно из наиболее частых хронических заболеваний в мире, а среди детей она признана самой распространенной неинфекционной болезнью. Известно, что существуют различные фенотипы БА. Учитывая согласованность симптомов и выраженность эозинофильного воспаления, можно выделить: раннее доминирование симптомов, БА с ожирением, БА с благоприятным течением, ранний дебют атопической БА, а также БА с доминированием воспаления (рис. 3). Таким образом, у БА «множество лиц», и в зависимости от преобладания тех или иных признаков необходимы дифференцированные подходы к ее лечению.

В базисной терапии БА важное место занимают АЛТП, которые редуцируют выраженность симптомов БА в разное время суток и позволяют предупреждать приступы БА, вызванные различными антигенами, аспирином, физической нагрузкой и холодным воздухом.

Согласно рекомендациям GINA‑2018 АЛТР менее эффективны, чем ИКС. Однако комбинация этих препаратов позволяет достичь максимального результата от лечения с использованием меньших доз ИКС. Монотерапия АЛТР подходит для впервые выявленных пациентов с БА, которые не могут или не хотят принимать ИКС, а также при наличии серьезных побочных действий на фоне применения ИКС.

Наиболее известный АЛТР – это монтелукаст. Его отличает высокая эффективность, достигаемая за счет воздействия на многие биологические и патофизиологические механизмы БА, а также благоприятный профиль безопасности. Доказано, что определенные фенотипы БА особенно чувствительны к монтелукасту.

Очень важным аспектом является назначение монтелукаста пациентам с АР. Учитывая, что 85-95% больных БА страдают еще и АР, подобная терапия у них чрезвычайно эффективна.

Большое значение монтелукаст имеет в лечении БА физического усилия, поскольку ЛТ играют ведущую роль в ее патогенезе. У этой когорты пациентов монтелукаст позволяет быстро восстановить функцию легких после физической нагрузки.

Аспирин-индуцированное респираторное заболевание (АИРЗ) – еще одна патология, в терапии которой АЛТР должны использоваться как основные препараты. АИРЗ является распространенным фенотипом БА с дебютом во взрослом возрасте. Заболевание ассоциируется с хроническим гиперпластическим риносинуситом, назальными полипами и приступами астмы после приема аспирина и других неселективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ). Для предупреждения развития приступа АИРЗ принципиально важно тщательно собирать аллергологический анамнез пациента, но, к сожалению, избегание применения аспирина и других лекарств, блокирующих ЦОГ‑1, не препятствует прогрессированию болезни.

Ответ на медикаментозную терапию у пациентов с БА и ожирением, как правило, недостаточен. Как взрослые, так и дети с избыточной массой тела менее чувствительны к ИКС, поэтому у таких больных формируется трудноконтролируемый фенотип БА с проявлениями дозозависимости или резистентности к ИКС, при этом у них повышается синтез Cys-ЛТ. Таким образом, у отмеченной категории больных добавление к терапии АЛТР имеет преимущества благодаря оказанию общего иммуномодулирующего, противовоспалительного действия, а также влиянию на эозинофильный и нейтрофильный типы воспаления дыхательных путей.

Не стоит также забывать о пагубном влиянии курения на патогенез БА, поскольку оно усиливает синтез Cys-ЛТ, что ассоциируется с усугублением симптомов и ухудшением контроля БА. В одном из европейских исследований было продемонстрировано, что у пациентов с историей курения <11 пачка/лет наиболее эффективным являлся флутиказон, а в случае >11 пачка/лет – монтелукаст.

Поэтому больным БА, продолжающим курить, для достижения контроля заболевания необходимо назначать АЛТР.

У пожилых людей вследствие когнитивных нарушений часто наблюдаются трудности с соблюдением техники ингаляций, что приводит к ухудшению контроля астмы. Благодаря простому режиму приема, высокой эффективности и хорошей переносимости монтелукаст позволяет улучшить комплайенс у данной категории больных.

Как уже отмечалось, хорошо известным в нашей стране монтелукастом является препарат Милукант. Его эффективность продемонстрирована в лечении различных фенотипов (эндотипов) БА:

сочетание БА и АР;
сочетание БА и ожирения;
респираторное заболевание, отягощенное БА;
БА с вовлеченным бронхитом;
бронхоконстрикция, индуцированная физической нагрузкой;
БА и курение (активное и пассивное);
БА и свистящее дыхание у детей школьного возраста;
БА в пожилом возрасте.

Милукант имеет 3 формы выпуска, что важно при назначении препарата пациентам различных возрастных групп: 4 мг – с 2 до 5 лет, 5 мг – с 6 до 14 лет, 10 мг – с 15 лет. Удобство применения Милуканта заключается в пероральном употреблении таблетки 1 раз в сутки.

Лечение больного БА нужно рассматривать с учетом всех факторов, которые могут снижать результативность терапии. Область применения АЛТР постепенно расширяется, и эти препараты оказываются эффективными в комплексной терапии различных фенотипов БА. Однако вряд ли можно считать, что роль АЛТР в аллергологии и иммунологии уже четко обозначена.

Как можно убедиться, АЛТР имеют ряд преимуществ в терапии БА, поэтому использование Милуканта является обоснованным, эффективным, безопасным, а во многих случаях и необходимым для лечения БА у детей и взрослых.

Подготовила Татьяна Радионова

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (43), травень 2018 р.

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (43), травень 2018 р.