8 жовтня, 2018
Лечение инфекций мочевыводящих путей у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем: проблемы и решения
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одним из самых распространенных заболеваний у лиц с нейрогенной дисфункцией нижних отделов мочевых путей (НДНМП). Примерно 1 из 5 пациентов с НДНМП страдает от рецидивирующих ИМП, которые ассоциированы с высокой заболеваемостью, смертностью и оказывают значительное влияние на качество жизни.
ИМП являются основной причиной развития септицемии у пациентов с повреждением спинного мозга и сопровождаются устойчивым увеличением смертности. Кроме того, клинически проявляющиеся ИМП оказывают негативное влияние на пациентов, поэтому провоцируют снижение качества жизни, связанного с состоянием здоровья. Поскольку ИМП часто рецидивируют, а бактериальные штаммы становятся все более резистентными к антибиотикотерапии, ИМП представляют собой клинически значимую проблему как для пациентов, так и для персонала, ухаживающего за больными.
Увеличение риска возникновения ИМП у лиц с НДНМП обусловлено различными причинами. В частности, факторами риска ИМП считаются нарушения накопительной и эвакуаторной функции мочевого пузыря, возникающие либо вследствие его собственной дисфункции (например, гиперактивности детрузора), либо – применения некоторых методик лечения (полостных катетеров, прерывистой катетеризации). Кроме того, морфологические причины, такие как конкременты или инородные тела мочевого пузыря, увеличение количества остаточной мочи, также способствуют развитию ИМП.
Таким образом, контроль над ИМП у лиц с НДНМП заключается в оптимизации лечения мочевого пузыря и элиминации источников инфекции, таких как конкременты или инородные тела. К сожалению, несмотря на эти меры, рецидивы ИМП возникают достаточно часто у большого количества инфицированных пациентов.
Поэтому разработаны различные превентивные и протективные мероприятия, но до сих пор не существует метода профилактики, эффективность которого была бы подтверждена данными доказательной медицины. Как следствие, в настоящее время применяются разнообразные способы профилактики ИМП. В данном обзоре мы стремимся кратко изложить современные стратегии лечения и профилактики ИМП, их недостатки, а также рассмотреть возможные новые способы.
Определение ИМП
Определение ИМП имеет первостепенное значение, т. к. широкое распространение получило следующее мнение: лечить следует только клинически проявляющиеся ИМП, тогда как бактериурия не является показанием для терапии. Фактически определение ИМП у лиц с НДНМП не отличается от такового у лиц без НДНМП. В соответствии с положениями недавно опубликованных руководств ИМП определяются как сочетание бактериурии, лейкоцитурии и клинических симптомов. К сожалению, вследствие наличия основного неврологического расстройства симптомы ИМП не так легко заметить, т. к. сенсорные функции нижних отделов мочевыводящих путей часто ухудшаются.
Следовательно, положения, разработанные Международным обществом поражения спинного мозга (International Spinal Cord Injury Society) для определения ИМП, значительно облегчают оценку и регистрацию признаков и симптомов заболевания в данной группе пациентов. В отношении анализа мочи: изолированное использование тест-полосок оказалось недостаточно чувствительным и специфичным. Таким образом, культуральный анализ мочи является обязательным, а для оценки лейкоцитурии следует прибегнуть к определению активности лейкоцитарной эстеразы или выполнить микроскопическое исследование мочи.
В отношении количественной оценки: отсутствуют пограничные значения, подтвержденные данными доказательной медицины. Наиболее часто используются следующие пограничные значения значимой бактериурии: >102 КОЕ/мл, если образец мочи получен в ходе катетеризации, >104 КОЕ/мл для асептического образца, для надлобкового аспирата – любая обнаруживаемая концентрация бактерий. В отношении лейкоцитурии: часто в качестве пограничного значения используется значение 100 лейкоцитов/мл. Поскольку лечить следует только ИМП, скрининг мочи для диагностики бессимптомной бактериурии не рекомендуется.
Лечение ИМП
Многочисленные рекомендации подчеркивают, что бессимптомную бактериурию лечить не следует. Клинические проявления ИМП у больных с НДНМП могут значительно отличаться от таковых у пациентов без нейрогенной дисфункции. Как правило, такие типичные симптомы, как дизурия, боль, частое мочеиспускание, отсутствуют. Классические симптомы включают недержание, увеличение спастичности, снижение емкости мочевого пузыря, недомогание, лихорадку, автономную дисрегуляцию.
Если диагноз ИМП подтвержден, то, в соответствии с широко распространенным мнением, следует назначить антибиотики узкого спектра действия; если возможно, то настолько кратковременно, насколько это клинически безопасно. Как следует из определения, ИМП у лиц с НДНМП считаются осложненными, поэтому однократный прием антибиотика или кратковременный (1-3 дня) курс антибиотикотерапии не рекомендуется.
Основываясь на данных метаанализа, при ИМП без лихорадки рекомендована 7-10-дневная терапия, пациентам с лихорадкой – 14-дневная. Кроме того, если инфекция распространилась в паренхиму органов (пиелонефрит, простатит), то длительность лечения необходимо увеличить. Больным с установленными на длительный термин полостными катетерами после завершения курса лечения следует заменить катетер.
Бактериальные штаммы, вызывающие ИМП у пациентов с НДНМП, и показатели антибиотикорезистентности этих штаммов часто отличаются от подобных у пациентов с неосложненными ИМП, поэтому лечение следует начинать только после получения результатов бактериологического исследования мочи. Это необходимо для подбора подходящего антибактериального препарата и предупреждения развития бактериальной резистентности.
У пациентов с неосложненным циститом и минимальными клиническими проявлениями ИМП наиболее предпочтительным препаратом является нитрофурантоин (при наличии чувствительности к нему) вследствие низкой к нему резистентности и незначительного влияния на кишечную флору. В случае тяжелого течения инфекции, когда необходимо незамедлительное лечение, рекомендуется терапия фторхинолонами. Как правило, даже пациентам с фебрильными ИМП достаточно монотерапии. Не зафиксированы значимые различия в эффективности лечения одним действующим веществом по сравнению с двойной терапией. +У стационарных больных с тяжелым течением инфекции при подозрении на инфицирование метициллин-резистентным золотистым стафилококком (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) препаратом выбора является ванкомицин. Обеспечить надлежащее лечение пациентов, инфицированных MRSA, в амбулаторных условиях можно при помощи триметоприм-сульфаметоксазола.
Если ИМП персистируют, несмотря на соответствующее лечение, факторами, потенциально поддерживающими их существование, являются, например, конкременты мочевого пузыря и почек, увеличение количества остаточной мочи или образование абсцесса – их необходимо диагностировать и лечить.
Анализ стратегий терапии ИМП, использующихся в центрах реабилитации после повреждений спинного мозга, продемонстрировал, что даже в специализированных отделениях лечение по поводу бессимптомной бактериурии назначалось в >50% учреждений, если количество бактерий и лейкоцитов казалось значительным. Таким образом, чрезмерно интенсивное лечение, вероятно, продолжает проводиться даже в экспертных центрах, что сопряжено с высоким риском селекции полирезистентных бактерий.
Профилактика ИМП
По сравнению с лечением ИМП, стратегия профилактики ИМП гораздо менее четкая: в настоящее время рекомендации, основанные на данных доказательной медицины, отсутствуют. Недостаток успешных профилактических мер в отношении ИМП обусловлен множеством факторов, связанных с их патогенезом. Помимо нарушения функций мочевого пузыря и морфологических причин, например, конкрементов, искусственные методики опорожнения мочевого пузыря считаются основными предикторами возникновения клинически проявляющихся ИМП у больных с НДНМП, тогда как особенности больного и характеристики травмы не имеют особого значения.
Анализ данных 1104 пациентов с хроническим (>1 года) повреждением спинного мозга продемонстрировал, что метод опорожнения мочевого пузыря являлся значимым предиктором (р<0,049) развития и рецидива ИМП. Вероятность возникновения рецидива ИМП у пациентов с трансуретральным полостным катетером возрастала в 5 раз, а частота ИМП в 10 раз превышала показатель пациентов, испускающих мочу самостоятельно.
Кроме того, у больных, пользующихся прерывистой или надлобковой катетеризацией, а также практикующих рефлекторное мочеиспускание после триггерного воздействия, риск ИМП возрастает достоверно, но менее значимо. Вдобавок повреждение спинного мозга индуцирует возникновение синдрома иммунодефицита, достаточного для развития клинически значимых инфекций у таких пациентов.
В настоящее время возможно эффективно повлиять только на незначительную часть первопричин, вызывающих ИМП. Поэтому если удалось оптимизировать лечение мочевого пузыря и ликвидировать морфологические причины ИМП, для профилактики прибегают к медицинским вмешательствам.
Антибиотикопрофилактика
Для пациентов с НДНМП характерны хроническая бактериурия и рецидивы ИМП. В зависимости от основной причины заболевания и лечения мочевого пузыря, хроническая бактериурия может быть неизбежной. Поэтому необходимо информировать пациентов и врачей о том, что лечение бессимптомной бактериурии не является целесообразным у таких пациентов – данная информация является важным первым шагом в концепции эффективной профилактики ИМП. Рутинная антибиотикопрофилактика не рекомендуется, т. к. обусловлена недостаточной эффективностью и ростом бактериальной резистентности.
Современные научные данные не поддерживают рутинную антибиотикопрофилактику у пациентов с НДНМП, обусловленной повреждением спинного мозга. Доказательства, поддерживающие антибиотикопрофилактику с целью предупреждения клинически проявляющихся ИМП у пациентов, пользующихся прерывистой катетеризацией, также отсутствуют.
Недавний метаанализ продемонстрировал, что антибиотикопрофилактика не предупреждает возникновение ИМП, но сопровождается двукратным увеличением резистентности к антибиотикам. Поэтому рутинная антибиотикопрофилактика не рекомендуется.
Недавно были получены многообещающие результаты еженедельного перорального циклического приема антибиотиков. Этот режим предполагал поочередное введение одного из двух антибиотиков один раз в неделю на протяжении не менее 2 лет. Зафиксировано достоверное снижение распространенности ИМП с 9,4 эпизода на пациенто-год перед вмешательством до 1,8 эпизода на пациенто-год после него. Тяжелые нежелательные реакции или новые случаи колонизации полирезистентными бактериями зарегистрированы не были. Если данные результаты будут подтверждены в других группах пациентов, то еженедельный пероральный циклический прием антибиотиков может стать обоснованным способом профилактики.
Периинтервенционная профилактика при инвазивных урологических процедурах
Пациенты с НДНМП нуждаются в регулярных уродинамических исследованиях для контроля функции нижних отделов мочевыводящего тракта (например, видеоуродинамическое исследование). Также часто возникает потребность в эндоскопических исследованиях (инъекции онаботулотоксина, литотрипсия конкрементов мочевого пузыря, цистоскопия). Пациенты с хронической бессимптомной бактериурией подвержены риску развития бактериемии и последующей септицемии. К сожалению, данные, на основе которых можно было бы сформулировать рекомендации, достаточно скудны.
В пилотном исследовании не зафиксированы различия между однократным приемом антибиотика и 3-5-дневным курсом антибиотикотерапии перед проведением исследования. Авторы пришли к выводу, что однократный прием антибиотика перед исследованием является эффективным и безопасным в данной группе пациентов. В отношении уродинамических исследований, которые являются менее инвазивными по сравнению с хирургическими вмешательствами, продолжается активная дискуссия.
Во многих недавних исследованиях рутинная профилактика не рекомендовалось, но периинтервенционная профилактика может оказаться необходимой в некоторых подгруппах больных, имеющих дополнительные факторы риска, например, везико-ренальный рефлюкс, ранее перенесенные симптоматические ИМП после проведения уродинамического исследования, иммуносупрессия.
Профилактика без антибиотиков
Фитотерапия
Экстракт клюквы широко используется для профилактики ИМП. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании ни таблетки клюквы, ни метенамина гиппурат не оказались эффективными средствами профилактики ИМП у пациентов с повреждением спинного мозга. Однако период наблюдения в данном исследовании составил всего 6 месяцев, т. е. был достаточно небольшим. Кроме того, в исследование включались пациенты с ИМП, независимо от причин, вызвавших бактериурию.
Учитывая тот факт, что проантоцианидины клюквы обладают антиадгезивной активностью по отношению к уропатогенной Escherichia coli, имеющей Р-фимбрии, эффективность продуктов, содержащих клюкву, может отличаться среди различных бактерий, но исследования, оценивающие эту гипотезу, еще не проводились.
Другие лекарственные средства, использующиеся в качестве фитотерапии, например, комбинация настурции и хрена обыкновенного или экстракта толокнянки обыкновенной, продемонстрировали многообещающие результаты у пациентов с неосложненными ИМП, но не подвергались систематической оценке у больных с НДНМП.
Закисление мочи
Что касается закисления мочи, то доказательства его эффективности немногочисленны. Проведено всего одно исследование, которое имело важный методологический недостаток: L-метионин (препарат, наиболее часто используемый для закисления мочи) может провоцировать увеличение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови, что является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
D-манноза
D-манноза представляет собой сахар, который экскретируется в мочу и связывается с фимбриями бактерий. В недавнем исследовании продемонстрировано, что ее назначение 22 пациентам с рассеянным склерозом и НДНМП является безопасным, а первые данные в отношении ее эффективности оказались весьма многообещающими. Однако для подтверждения результативности данного средства необходимы дальнейшие исследования.
Пробиотики
Пробиотики, особенно Lactobacillus reuteri RC‑14+ и Lactobacillus rhamnosus GR‑1, продемонстрировали эффективность в предотвращении неосложненных ИМП у женщин в постменопаузе. В настоящее время точно неизвестно, будут ли эти субстанции эффективными в профилактике ИМП у пациентов с травмой спинного мозга, но уже разработано широкомасштабное многоцентровое исследование и ожидается скорое получение ответов на данный вопрос.
Иммуностимуляция
Пероральная иммуностимуляция с помощью ОМ‑89S – лиофилизованного лизата 18 штаммов E. coli – доказала свою эффективность при неосложненных ИМП. Проведено только одно исследование у пациентов с НДНМП, в нем зафиксировано статистически значимое снижение степени бактериурии, но при ИМП оно оказалось статистически недостоверным.
В недавно опубликованном исследовании изучалась безопасность новой тетравалентной биоконъюгантной вакцины E. coli, предназначенной для внутримышечного введения. Первоначальные данные подтверждают безопасность лечения и демонстрируют предварительную тенденцию к неосложненному течению ИМП; в настоящее время проводятся дальнейшие исследования.
Взаимное бактериальное влияние
Целесообразность внедрения непатогенных бактерий, преимущественно E. coli, в мочевой пузырь изучалась в различных исследованиях с небольшим количеством участников. При условии достаточной колонизации введенных бактерий первоначальные результаты оказались многообещающими: наблюдалось достоверное уменьшение частоты ИМП. Однако в настоящее время проведено недостаточное количество долговременных исследований с достаточной мощностью. В недавнем испытании показано, что колонизация штаммом E. coli HU2117 не предупреждала возникновение ИМП у пациентов с хроническими полостными катетерами.
Орошение мочевого пузыря
Целесообразность орошения мочевого пузыря изучалась преимущественно у пациентов с полостными катетерами. В проспективном рандомизированном исследовании установлено, что ни стерильный физиологический раствор, ни уксусная кислота, ни раствор неомицина-полимиксина не оказывали достоверного влияния на степень бактериурии или пиурии у пациентов с травмой спинного мозга и полостным катетером. Кокрановский обзор пришел к такому же выводу: орошение мочевого пузыря не является эффективным способом профилактики ИМП.
Внутрипузырная инстилляция
Внутрипузырная инстилляция гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата направлена на восстановление слоя гликозаминогликанов в мочевом пузыре, который обладает защитной функцией в отношении ИМП и, как принято считать, разрушается при этой патологии. Результаты, полученные у больных с неосложненными ИМП, оказались обнадеживающими, но исследования у пациентов с НДНМП еще не проводились.
Дополнительная и альтернативная медицина
В связи с отсутствием доказательной базы по профилактике ИМП пациенты часто прибегают к дополнительной и альтернативной медицине (ДАМ). Три из четырех пациентов с хронической травмой спинного мозга используют ДАМ для купирования различных медицинских проблем, преимущественно – болевого синдрома и ИМП. Наибольшей популярностью пользуются гомеопатия и акупунктура. Удовлетворенность пациентов этими двумя методиками в отношении профилактики ИМП достаточно высока.
Акупунктура
Акупунктура часто используется у пациентов с травмой спинного мозга, но до настоящего времени исследования, проводившиеся в данной группе больных, фокусировались на купировании боли или спастичности. Мы не смогли найти данные в отношении эффективности акупунктуры в качестве профилактики ИМП у этих пациентов. В двух исследованиях у больных с неосложненными ИМП продемонстрировано, что акупунктура способствует значительному уменьшению ИМП, но это не означает, что данная процедура будет эффективной у пациентов с осложненными ИМП, а именно – у больных с НДНМП.
Гомеопатия
Относительно недавно в ряде исследований серии случаев доказана эффективность классической гомеопатии в качестве вспомогательного способа профилактики ИМП у пациентов с НДНМП, обусловленной травмой спинного мозга. Однако результаты проспективных исследований для оценки эффективности гомеопатического лечения с точки зрения доказательной медицины еще не доступны.
Несмотря на то что точный механизм действия гомеопатии нуждается в дальнейшем изучении, известно, что она основывается на стимуляции ауторегуляции и процессах самовосстановления. Поскольку высокая частота ИМП у пациентов с травмой спинного мозга обусловлена не только инфицированием агрессивными бактериями, но также ухудшением защитных сил организма хозяина, стимуляция этих процессов может являться возможным способом гомеопатической профилактики.
Удовлетворенность пациентов обоими вышеупомянутыми видами ДАМ является достаточно высокой. Поэтому следует рассматривать целесообразность использования техник ДАМ у пациентов с травмой спинного мозга и рецидивирующими ИМП. По крайней мере, в отношении гомеопатии имеются доказательства того, что данный метод профилактики не только хорошо переносится, но и достаточно эффективен даже у пациентов с осложненными ИМП.
Восстановление контроля над функцией кишечника
Несмотря на то что точные механизмы действия еще не полностью изучены, восстановление контроля над функцией кишечника приводит к значительному уменьшению ИМП у пациентов с травмой спинного мозга. Считается, что нормализация функционирования кишечника, например, при помощи трансанальной ирригации, позволяет достичь пожизненного уменьшения ИМП на 29%. Поэтому следует оценить целесообразность оптимизации работы кишечника у каждого пациента с рецидивирующими ИМП.
Бактериофаги
На протяжении последних нескольких лет бактериофаги (или фаги), использующиеся в странах Восточной Европы еще с 1980-х гг., стали доступны для терапевтических целей. Фаги и вирусы могут реплицироваться внутри бактериальной клетки хозяина. Они вызывают лизис клеток, что, следовательно, приводит к высвобождению новых фагов, способных инфицировать соседние клетки.
Фаги являются потенциальными специфическими антибактериальными препаратами, т. к. они способны к самовоспроизведению в присутствии клеток хозяина, но элиминируются из организма человека в случае их отсутствия. Кроме того, фаги активны в отношении антибиотикорезистентных бактерий, и лекарственные средства, содержащие различные фаги (т. н. коктейль фагов), могут увеличивать их спектр активности.
В исследованиях in vitro доказано, что фаги развивают высокоспецифическую литическую активность в отношении бактерий, выделенных от пациентов с ИМП, вызванных повреждением спинного мозга. Кроме того, возможна оптимизация резистентности посредством прямой адаптации бактериофагов; фаги способны даже разрушать биопленки уропатогенной E. coli.
Недавно опубликованы первые результаты применения фагов у людей с целью лечения ИМП. Следовательно, фаги являются наиболее перспективным средством лечения и профилактики ИМП. В настоящее время их использование ограничено по причине некоторых проблем с безопасностью, но исследования с участием людей уже инициированы.
Выводы
Лечение ИМП у пациентов с НДНМП остается значительной проблемой. Прежде всего важно корректно диагностировать ИМП, так как следует строго избегать лечения бактериурии. В настоящее время антибиотикотерапия является методом выбора. До назначения лечения необходимо получить образец мочи для проведения культурального исследования.
При рецидивирующих ИМП следует оптимизировать лечение мочевого пузыря и исключить морфологические причины. Таким образом, диагностика включает исследование уродинамики, сонографию, визуализацию мочевыводящего тракта, эндоскопию. Важно не забывать о других возможных источниках инфекции. При необходимости следует оптимизировать функционирование кишечника и используемые техники катетеризации.
Если ИМП персистируют, то длительную антибиотикопрофилактику следует использовать только как крайнюю меру у небольшого количества пациентов. В настоящее время не существует способов профилактики, эффективность которых подтверждена доказательной медициной, поэтому профилактика остается методом проб и ошибок.
Среди различных способов, предложенных для предупреждения ИМП, бактериофаги, внутрипузырные инстилляции, ДАМ и пробиотики, вероятно, являются наиболее перспективными методами. Однако необходимо проведение хорошо спланированных исследований, чтобы найти действенное решение одной из самых частых и неприятных проблем у пациентов с НДНМП.
Pannek J. J. Management of urinary tract infections in patients
with neurogenic bladder: challenges and solutions.
Research and Reports in Urology 2017: 9: 121-127.
Перевела с англ. Лада Матвеева
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (438), вересень 2018 р.