8 жовтня, 2018
Фармакокінетична і фармакодинамічна лікарська взаємодія між розувастатином і валсартаном у здорових осіб
Валсартан є одним з найбільш застосовуваних блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) при лікуванні артеріальної гіпертензії. Препарат призначають у стартовій дозі 80 або 160 мг 1 раз на день з подальшою титрацією до 320 мг/день за необхідності. Після перорального прийому валсартану пікова концентрація в плазмі (Сmax) досягається через 2-4 год, середня абсолютна біодоступність дорівнює 23%. Валсартан виводиться переважно в незміненому вигляді шляхом екскреції з жовчю і сечею. При застосуванні в стандартних дозах препарат демонструє лінійну фармакокінетику.
Після багаторазового прийому акумуляція валсартану в плазмі є незначною (індекс акумуляції 1,2). У чоловіків і жінок фармакокінетика препарату є подібною, у пацієнтів похилого віку корекція дози не потрібна.
Розувастатин – сучасний представник інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів), що застосовується в лікуванні гіперліпідемії та змішаної дисліпідемії. Стартова доза препарату зазвичай становить 10-20 мг 1 раз/день; залежно від рівнів ліпідів дозу можна збільшувати до 40 мг/день.
Показник Cmax у плазмі досягається приблизно через 3-5 год після перорального прийому, час напіввиведення варіює в межах 13-21 год. Розувастатин майже не метаболізується в печінці і виводиться переважно з калом (90%). Після багаторазового прийому акумуляція розувастатину є незначною (індекс акумуляції 1,05 у здорових добровольців і 1,37 у пацієнтів з термінальною стадією хвороби нирок). Фармакокінетика препарату не залежить від статі, віку та часу призначення.
Гіпертензія і гіперліпідемія – це важливі фактори кардіоваскулярного ризику, що часто співіснують. У пацієнтів з таким поєднанням доцільним є одночасний прийом валсартану і розувастатину.
Під час будь-якої комбінованої терапії необхідно враховувати можливу взаємодію між окремими препаратами. Раніше було встановлено, що комбінування розувастатину й іншого БРА телмісартану підвищує їхні Cmax у 2,01 та 1,35 раза відповідно.
Метою цього дослідження було вивчити потенціал лікарської взаємодії між валсартаном і розувастатином при їх одночасному багаторазовому прийомі в стандартних дозах.
Методи
Для дослідження відбирали здорових добровольців – чоловіків віком 20-50 років з індексом маси тіла 19-27 кг/м2.
Дослідження складалося з 3 періодів, під час яких пацієнти 1 раз на день отримували розувастатин 20 мг, валсартан 160 мг або комбінацію цих двох препаратів. Між лікувальними періодами дотримувалися 1-тижневого періоду вимивання.
Після 4 днів прийому і досягнення рівноважного стану вимірювали плазмові концентрації розувастатину, валсартану і його активного метаболіту N-деметилвалсартану. Головними фармакокінетичними показниками вважали AUC (площу під кривою «концентрація – час») і Cmax. Крім того, визначали час до досягнення Cmax (Tmax), період напіввиведення (t1/2) і мінімальну концентрацію в плазмі (Cmin).
Фармакодинамічні ефекти препаратів оцінювали за показниками ліпідного профілю (загальний холестерин (ЗХС); холестерин ліпопротеїнів високої і низької щільності (ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ); аполіпопротеїни (Aпo) А1 та В), систолічого і діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ) та частоти серцевих скорочень (ЧСС).
Оцінку профілю безпеки проводили на підставі фізикального обстеження, моніторингу життєвих функцій, ЕКГ, небажаних подій і клініко-лабораторних тестів.
Результати
У дослідження включили 30 здорових чоловіків (середній вік – 32±7 років, середній індекс маси тіла – 23,0±2,0 кг/м2.
Як і передбачалося, рівноважний стан двох досліджуваних препаратів досягався після 4 днів прийому. Середні плазмові концентрації валсартану і розувастатину при окремому та комбінованому прийомі представлені на рисунках 1 і 2.
У разі одночасного прийому валсартану і розувастину показники Tmax, Cmin та t1/2 не змінювалися. Пікова експозиція розувастатину і валсартану була відповідно на 12 і 7% нижчою в разі комбінованого застосування порівняно з монотерапією, але це зниження не є клінічно значимим. Порівняно з монотерапією при комбінованому прийомі показники AUC та Cmax розувастатину становили 88,09% (95% довірчий інтервал – ДІ – 78,73-98,57) та 91,51% (95% ДІ 86,32-97,01) відподвідно, валсартану – 93,0% (95% ДІ 79,46-108,84) та 100,72% (95% ДІ 88,93-1,14) відповідно. Співвідношення AUC N-десметилвалсартану до AUC валсартану при монотерапії та комбінованому лікуванні було зіставним.
Після прийому валсартану вихідні показники САТ, ДАТ і ЧСС значно знижувалися порівняно з прийомом розувастатину та були подібними до таких після комбінованої терапії (табл. 1). Показники АТ поверталися до вихідних через 24-48 год після прийому останньої дози.
Рівні ЗХС, ХС ЛПНЩ та АпоВ/АпоА1 значно знижувалися після поєднаного застосування валсартану та розувастатину порівняно з монотерапією валсартаном (р<0,001), проте різниця між монотерапією розувастатином та його комбінацією з валсартаном була статистично не значимою (табл. 2).
Комбінована терапія валсартаном і розувастатином добре переносилася, серйозних небажаних подій не зафіксовано.
Частота небажаних подій, потенційно пов’язаних з лікуванням, була зіставною після прийому розувастатину, валсартану та їх комбінації.
Серед таких подій найчастіше спостерігалися зниження рівня гемоглобіну (16,7%), астенія (10,0%) та гіпотензія (10,0%). Інші побічні реакції (втома, назофарингіт, підвищення рівня креатинфосфокінази або білірубіну в крові, головний біль, свербіж) відзначалися лише в 1 або 2 осіб (<10%). Усі небажані події мали легкий характер і минали самостійно.
Висновки
У здорових добровольців фармакокінетичні профілі розувастатину і валсартану в разі одночасного прийому були подібними до таких при окремому застосуванні препаратів. Це вказує на відсутність значимої фармакокінетичної взаємодії між валсартаном і розувастатином, які зберігають свої корисні фармакодинамічні ефекти при одночасному прийомі.
Список літератури знаходиться в редакції.
Стаття друкується в скороченні.
Jung J. A., Lee S. Y., Kim J. R. et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic drug interaction between rosuvastatin and valsartan in healthy subjects. Drug Des Devel Ther. 2015 Mar 2; 9: 745-52.
Переклав з англ. Олексій Терещенко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (438), вересень 2018 р.