23 листопада, 2018
Пути преодоления антибиотикорезистентности при лечении вагинальных инфекций
Поиск эффективных путей сдерживания стремительно растущей распространенности антибиотикорезистентности патогенных микроорганизмов находится в фокусе пристального внимания Организации объединенных наций, Всемирной организации здравоохранения, глав ведущих мировых государств, а также профильных медицинских ассоциаций. Вопросы, связанные с антибиотикорезистентностью, сегодня обсуждаются практически на каждом крупном форуме специалистов здравоохранения, в практике которых встречаются те или иные инфекции.
Предлагаем нашим читателям более подробно ознакомиться с современными подходами к преодолению антибиотикорезистентности возбудителей вагинальных инфекций и эффективному лечению пациентов с данной патологией, а также узнать экспертное мнение по этому поводу заведующего кафедрой акушерства и гинекологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», доктора медицинских наук, профессора Валентина Александровича Потапова.
– Вагинальный микробиоценоз составляет огромное количество микроорганизмов, но у здоровых женщин в нем превалируют лактобациллы (Lactobacillus spp.). Двумя ключевыми проблемами, непосредственно связанными с нарушением микробиоценоза влагалища, являются его дисбиоз и вагинальная инфекция.
При этом в структуре вагинальных инфекций доминируют бактериальный вагиноз (вызванный анаэробной флорой – Atopobium vaginae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Bacteroides spp., Peptostreptococcus, Mobiluncus, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis), неспецифические бактериальные вагинальные инфекции (вызванные различными аэробными и анаэробными возбудителями), а также кандидоз. К наиболее часто выявляемым специфическим инфекциям, передающимся половым путем, относятся трихомониаз и гонорея.
«Классикой» этиотропной терапии вагинальных инфекций, бесспорно, является применение антибиотиков, которое должно обеспечить элиминацию причинно-значимых возбудителей. Выбор противомикробных и противогрибковых препаратов, использующихся в лечении вагинальных инфекций, регламентировался приказом Министерства здравоохранения Украины от 15.12.2003 № 582 «Об утверждении клинических протоколов по акушерской и гинекологической помощи» (раздел «Инфекции, передающиеся половым путем»). Согласно этому документу препаратами выбора при бактериальном вагинозе являются клиндамицин и метронидазол.
При вагинальном кандидозе рекомендуется назначать азолы для системного либо для местного применения (флуконазол, итраконазол, клотримазол, миконазол), а также восстанавливать нормальный биоценоз влагалища с помощью препаратов, которые содержат пробиотические штаммы лактобактерий и стрептококков (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bifidus, Lactobacillus bulgaricus, Streptococcus thermophilus). При трихомониазе препаратом первого выбора остается метронидазол, назначаемый перорально либо в форме вагинальных суппозиториев.
Вместе с тем значимой проблемой в гинекологической практике остаются неспецифические бактериальные вагинальные инфекции, прежде всего ввиду высокой частоты их рецидивов, возникающих в 30-67% случаев. Можно выделить следующие основные причины недостаточной эффективности лечения неспецифических бактериальных вагинальных инфекций и их рецидивирования:
- изначально неверный выбор антибактериального препарата;
- отсутствие данных бактериологического исследования о полном спектре этиопатогенов и их чувствительности к антибактериальным препаратам;
- недооценка необходимости коррекции микробиоценоза влагалища после проведенной терапии либо выбор с этой целью неэффективного пробиотика;
- антибиотикорезистентность причинно-значимых возбудителей вагинальных инфекций к назначаемым антибактериальным препаратам;
- формирование патогенными бактериями биопленок, в матриксе которых они становятся недоступными для воздействия антибиотиков.
В последние годы возрастает значимость именно последних двух факторов, которые заслуживают особого рассмотрения. Антибиотикорезистентность патогенных бактерий является без преувеличения мировой проблемой, поэтому необходимо максимально ограничить нерациональное использование антибиотиков, причем не только в медицине, но и в сельском хозяйстве, животноводстве, пищевой промышленности и др.
Как известно, антибиотики представляют собой продуцируемые микроорганизмами низкомолекулярные соединения, вызывающие гибель или подавление роста других микроорганизмов. Специфическими бактериальными мишенями для антибиотиков являются:
- синтез компонентов клеточной стенки бактерий (в частности, синтез пептидогликана);
- синтез белка (бактериальные 70S-рибосомы);
- синтез нуклеиновых кислот (В-субъединица ДНК-гиразы);
- метаболизм ферментов.
Однако микроорганизмы достаточно быстро выработали эффективные механизмы противодействия антибактериальным средствам. К ним прежде всего относятся нарушение проницаемости бактериальной клетки для антибиотиков (модификация мишеней, точечные мутации), активный выброс антибиотиков из бактериальной клетки (механизм эффлюкса), ферментативная инактивация антибиотиков (например, выработка β-лактамаз).
Селекции антибиотикорезистентных штаммов способствует применение антибиотиков не по показаниям, несоблюдение пациентами режима дозирования и длительности назначенных врачом курсов антибиотикотерапии, а также широкая доступность противомикробных средств – их фактически безрецептурный отпуск в аптечных учреждениях и практикуемое пациентами самолечение антибиотиками.
Среди известных в настоящее время причин неэффективности терапии инфекций (в том числе вагинальных) особого внимания заслуживает способность патогенных и условно-патогенных микроорганизмов формировать патологические микробные биопленки – микробные сообщества, окруженные внеклеточным матриксом из полимерных веществ (ДНК, белков, полисахаридов).
Формирование биопленок – это идеальный способ для микроорганизмов выжить в агрессивной среде. Именно внеклеточный матрикс ограничивает доступ антибиотиков к колониям микроорганизмов, персистирующих в биопленках (Hall-Stoodley, 2014). Кроме того, находясь в составе микробных биопленок, микроорганизмы обмениваются друг с другом генами антибиотикорезистентности, конъюгативными плазмидами или фагами. Все это в конечном счете обусловливает неэффективность проводимой антибактериальной терапии.
Согласно современным представлениям именно биопленки имеют решающее значение в патогенезе и частых рецидивах бактериального вагиноза – они обнаруживаются у 90-99% пациенток с этой патологией. Ключевой составляющей биопленок, формирующихся у пациенток с бактериальным вагинозом, является Atopobium vaginae – относительно недавно идентифицированный вид анаэробных бактерий семейства Corinobacteriaceae. Atopobium vaginae считается высокоспецифичным маркером бактериального вагиноза и присутствует в биопленках в ассоциации с Gardnerella vaginalis.
Кроме того, персистенция во влагалище Atopobium vaginae рассматривается как частая причина ряда осложнений, возникающих у женщин с бактериальным вагинозом во время беременности (таких как преждевременные роды, выкидыш, преждевременное излитие околоплодных вод, хориоамнионит, послеродовой эндометрит, сепсис и т.д.). Atopobium vaginae устойчив к метронидазолу, что существенно затрудняет лечение бактериального вагиноза и требует применения препаратов, подавляющих его рост, в том числе при нахождении в составе биопленок.
В этом контексте привлекательной альтернативой системной терапии представляется местное применение препарата Флуомизин, выпускающегося фармацевтической компанией «Мединова» и широко применяющегося в странах Европы. Действующим веществом препарата Флуомизин является четвертичное соединение аммония – деквалиния хлорид. Он обладает широким спектром бактерицидной активности в отношении многих аэробных и анаэробных, грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов и простейших (Trichomonas vaginalis).
Механизм действия деквалиния хлорида, относящегося к группе поверхностно-активных веществ, основан на нарушении проницаемости клеточной оболочки с последующей утратой ферментативной активности микробной клетки, что закономерно вызывает ее гибель.
Ключевыми преимуществами деквалиния хлорида является его способность создавать высокие локальные концентрации во влагалище (в 2-4 раза превышающие минимальную подавляющую концентрацию для 90% основных патогенов – МПК90), крайне незначительное вагинальное всасывание и отсутствие системных нежелательных эффектов.
С учетом значимости проблемы антибиотикорезистентности возбудителей вагинальных инфекций важным является то, что в настоящее время не зарегистрировано ни одного случая развития устойчивости патогенных микроорганизмов к деквалиния хлориду. Согласно результатам недавнего исследования (G.L. Santiago еt al., 2012), деквалиния хлорид высокоактивен в отношении 28 изученных штаммов Atopobium vaginae и по показателю МПК90 не уступает клиндамицину.
Клиническая эффективность деквалиния хлорида при бактериальном вагинозе была убедительно подтверждена в ходе многоцентрового (15 центров) рандомизированного клинического исследования с участием 321 пациентки. Было показано, что по частоте излечения терапия деквалиния хлоридом не уступает применению клиндамицина в форме вагинального крема и при этом характеризуется хорошей переносимостью и отсутствием системных нежелательных явлений (E.R. Weissenbacher et al., 2012).
По данным наших собственных исследований, терапия препаратом Флуомизин сопровождается гораздо меньшей частотой последующего возникновения вагинального кандидоза, чем применение других препаратов, рекомендованных при бактериальном вагинозе согласно действующему клиническому протоколу (3% в сравнении с 17,3%; В.А. Потапов и соавт., 2010).
Продолжительность курса лечения препаратом Флуомизин составляет 6 дней. Препарат удобен в применении – он вводится по 1 вагинальной таблетке глубоко во влагалище вечером перед сном.
Вместе с тем, даже имея в своем распоряжении столь эффективное и не вызывающее резистентности противомикробное средство, как Флуомизин, нельзя забывать о том, что одной из важных причин рецидивирования вагинальных инфекций является нарушение микробиоценоза влагалища, сохраняющееся и после элиминации их возбудителей (М.А. Царькова, 2005).
Кроме того, применение антибиотиков и антисептиков само по себе приводит к сокращению популяции резидентной влагалищной лактофлоры, что повышает риск развития вульвовагинального кандидоза и также связано с риском рецидива вагинальной инфекции.
Поэтому после успешной эрадикации возбудителя решающее значение для долгосрочного успеха лечения в целом приобретает последующая восстановительная терапия пробиотиками, направленная на коррекцию дисбиоза влагалища. При выборе пробиотика для местной терапии предпочтение необходимо отдавать препаратам, содержащим естественные резиденты влагалища – лактобациллы.
Хорошо известно, что лактобациллы продуцируют молочную кислоту, перекись водорода и ряд антибиотикоподобных веществ, благодаря чему препятствуют размножению ацидофобных бактерий и росту условно-патогенной флоры. Проведенные in vitro исследования (A. McMillan et al., 2011) продемонстрировали, что лактобациллы способны разрушать биопленки, сформированные Atopobium vaginae и Gardnerella vaginalis.
В этом контексте внимания практикующих гинекологов заслуживает высококачественный швейцарский препарат Гинофлор, одна вагинальная таблетка которого содержит 100 000 000 жизнеспособных пробиотических бактерий Lactobacillus acidophilus и 0,03 мг эстриола. Lactobacillus acidophilus прикрепляются к клеткам влагалищного эпителия, конкурентно блокируя адгезию к ним патогенных микроорганизмов.
Показано, что в течение 12 ч после введения во влагалище 1 таблетки препарата Гинофлор популяция лактобацилл увеличивается примерно в 1000 раз. Необходимость включения в состав препарата Гинофлор эстриола в низкой дозе обусловлена доказанным регулирующим эффектом, который оказывают эстрогены на состав вагинального микробиоценоза.
Эстриол стимулирует пролиферацию эпителия слизистой оболочки с накоплением в клетках гликогена, который метаболизируется лактобациллами в лактат, способствующий сдвигу pH в кислую сторону и тем самым – сдерживанию избыточного размножения другой микрофлоры.
Таким образом, Гинофлор оказывает двойное воздействие: антисептическое (за счет продукции лактобациллами лактата и других естественных антисептиков) и стимулирующее пролиферацию поверхностного гликогенсодержащего эпителия влагалища (за счет эстриола).
Как свидетельствуют результаты проведенного нами клинического исследования (А.В. Потапов и соавт., 2010), терапия препаратом Гинофлор должна проводиться до полного восстановления нормоценоза: применение таблеток в течение 24 дней обеспечивало нормализацию количества лактобацилл во влагалище у 83,6% женщин.
Количественная оценка состояния вагинального микробиоценоза в динамике и достижение его нормализации должны рассматриваться как ключевой этап профилактики рецидивов вагинальной инфекции. Повторные курсы лечения с применением препаратов, содержащих пробиотические культуры лактобацилл, таких как Гинофлор, способствуют снижению риска развития рецидивов вагинальных инфекций (Larsson et al., 2008).
Подготовили Марина Титомир и Елена Терещенко