Венозная тромбоэмболия: определение безопасности применения низкомолекулярных гепаринов

Продолжая обзор наиболее интересных докладов, представленных на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы репродуктивной медицины в Украине», которая состоялась 22-23 марта этого года в г. Днепр, в этой статье расскажем о таком серьезном состоянии, как венозная тромбоэмболия (ВТЭ).

Понятие «венозная тромбоэмболия» является общепринятым современным определением, объединяющим три патологические состояния: тромбоз глубоких вен (ТГВ), поверхностный тромбофлебит, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) или ее ветвей. Каждое из этих состояний, в частности в акушерско-гинекологической практике, ассоциировано с угрозой жизни и здоровью, поэтому вопрос о наиболее рациональных и, что самое важное, безопасных схемах ведения данной группы пациенток все еще актуален.

Предлагаем нашим читателям ­ознакомиться с практическими аспектами профилактики тромбо­эм­болии в акушерстве и гинеко­логии, освещенными в докладе ­заведующего кафедрой «Сестрин­ское дело» Житомирского медицин­с­кого института, доктора медицин­ских наук, профессора Виталия Александровича Заболотнова.

– Известно, что риск развития ВТЭ повышается с возрастом пациента. Заболеваемость в возрастной группе 20-35 лет редко превышает 25 случаев на 100 000 населения, эту категорию составляют преи­мущественно женщины. У мужчин этого же воз­раста ВТЭ диагностируется в 1-10 случаев на 100 000. С позиций хирургии в гинекологии, наиболее частыми и серьезными патологическими состояниями являются ТГВ и ТЭЛА.

При этом наличие ТГВ ассоциируется с риском развития одного из самых тяжелых и опасных осложнений – ​ТЭЛА, летальность при которой составляет 30-70%. Кроме того, не стоит забывать, что в послеоперационный период ТГВ в большинстве случаев (80%) протекает без каких-либо симптомов и проявляется лишь при развитии ТЭЛА (В.А. Потапов, 2016).

Всегда следует помнить и учитывать на практике особенности каждой клинической формы ТЭЛА:

• молниеносная – ​в клинической картине преобладают: асфиксия, болевой синдром, резкое снижение артериального давления; смерть наступает в течение 10-15 мин, патолого-анатомические изменения в легких отсутствуют;
• быстрая – ​такая же клиническая картина; смерть наступает в течение нескольких часов, в легких отмечаются застойные явления;
• замедленная – ​сходная клиническая картина; смерть наступает через несколько часов, в легких наблюдаются ранние признаки геморрагического инфаркта;
• стертая – ​преобладает пневмоническая сердечная недостаточность, в легких – ​развитие инфаркт-пневмонии; смерть может наступить в отдаленный период.

Исходя из общеизвестных данных о распространенности состояний, входящих в определение ВТЭ, и летальности при них, определяется острая необходимость разработки стандартов профилактики, диагностики и терапии пациентов с этими состояниями и их осложнениями при хирургических вмешательствах.

Наиболее рациональный подход при этом должен основываться на оценке риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) и их адекватной профилактике (В.А. Потапов, 2016). Алгоритм определения риска ТЭО в гинекологии с учетом факторов, связанных с оперативным вмешательством и особенностями пациенток, приведен в таблице.

За последнее десятилетие низкомолекулярные гепарины (НМГ) благодаря своей высокой эффективности и безопасности стали золотым стандартом профилактики ТЭО в хирургической практике. Основ­ными представителями данной категории лекарственных средств являются препараты, содержащие надропарин кальций, дальтепарин натрий, эноксапарин натрий, ревипарин натрий, цертопарин натрий и пр. Все представители класса НМГ отличаются друг от друга несколькими критериями, а именно молекулярной массой и соотношением антикоагулянтной (анти-IIa- и анти-Ха) активности.

Так, например, бемипарин натрий, имея самую низкую молекулярную массу (3600 Да), характеризуется самым высоким соотношением анти-IIa- и анти-Ха-активности – ​8; у дальтепарина натрия этот показатель составляет 1,8-3,2 при молекулярной массе 6000 Да. Следует отметить, что мониторинг анти­коагулянтной активности НМГ не рекомендуется для рутинного применения при профилактике ТЭО, исключение составляют пациенты с выраженным ожирением и почечной недостаточностью (H. Bounameauk, 2004). При этом связь между показателями анти-Ха-активности и профилем безопасности НМГ в отношении развития больших кровотечений на сегодняшний день все еще не доказана (A. Planes, 2003).

При выборе наиболее безопасного НМГ среди ­доступных на сегодняшний день на рынке Украины антикоагулянтных средств особое внимание сле­дует уделить препарату надропарина кальция – ​Фраксипарин. Еще 1994 г. Фраксипарин получил премию Галлена (Prix Galien) – ​эквивалент Нобе­левской премии в фармацевтике, знак высшего признания в отрасли научных фармацевтических исследований.

При молекулярной массе 4300 Да и соот­ношении анти-IIa- и анти-Ха-активности 1:3,5 Фраксипарин оказывает немедленное и пролонгированное антитромботическое действие. Препарат характеризуется высокой биодоступностью, которая составляет 98%.

Фраксипарин выпускается в форме раствора для инъекций в безопасном, предвари­тельно заполненном шприце, готовом к использованию, и имеет 4 раз­личных дозировки действующего вещества: 0,3 и 0,4 мл. Средняя профилактическая суточная доза ­соответствует минимальной кон­центрации надропарина кальция в препарате (0,3 мл) и составляет 2850 МЕ.

Основными преимуществами препарата Фраксипарин являются: возможность амбула­тор­ного применения; получение суточной дозы достигается посредством однократной инъекции; отсутствие необходимости подбирать дозу или осуществлять лабораторный контроль на протяжении курса лечения.

Первые исследования безопасности применения препарата Фраксипарин с минимальной концентрацией надропарина кальция в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ) датированы еще 1988 г. (A. Encke, K. Breddin, 1988). В исследование были включены 1896 пациентов, перенесших операцию на органах брюшной полости, которые были разделены на 2 группы: получавшие анти-Ха (Фраксипарин) в дозе 7500 ед. 1 р/день подкожно и получавшие гепарин кальция в дозе 5000 ед. 3 р/день подкожно.

Терапевтическая эффективность назначенных схем лечения оценивалась по данным флебографии. Как показали результаты, венозный тромбоз был диагностирован у 28% пациентов, получавших Фраксипарин, и у 45% получавших гепарин кальция (p=0,034). Частота случаев проксимального ТГВ в группах Фраксипарина и гепарина кальция составила 0,4 и 1,4% (p<0,05), а ТЭЛА – ​0,2 и 0,5% соответственно.

В более поздних работах, в частности в метаанализе P. Mismetti и соавт. (2001), оценка терапевти­ческой эффективности назначаемого лечения в сравнении с плацебо или отсутствием такового подтвердила значительное снижение частоты случаев бессимптомного ТГВ при использовании препаратов НМГ (ОР 0,28; 95% ДИ 0,14-0,54).

Также было доказано, что применение НМГ позволяет достоверно снизить частоту случаев ТЭЛА (ОР 0,25; 95% ДИ 0,08-0,79), ВТЭ (ОР 0,29; 95% ДИ 0,11-0,73), что, в свою очередь, положительно сказывается на уменьшении общих показателей смертности. При этом было отмечено, что в сравнении с НФГ применение НМГ позволяет достичь лучшего эффекта (p=0,049) в отношении снижения количества случаев ВТЭ, в том числе при хирургических вмешательствах у пациентов онкологического профиля.

Безопасность применения надропарина кальция в гинекологической практике была продемонстрирована в исследовании A. Cyrkowitz (2002), согласно результатам которого Фраксипарин в дозе 0,3 мл позволяет значительно снизить риск развития ТГВ без повышения риска развития кровотечений.

Таким образом, препарат Фраксипарин, известный на фармацевтических рынках большинства стран мира на протяжении длительного времени, является высокоэффективным и безопасным антитромботичес­ким средством в профилактике ТЭО, которое характеризуется наименьшим риском развития геморрагических осложнений в сравнении с другими представителями группы НМГ.

Следует отметить, что исследования безопасности и эффективности низких и средних доз (0,4 мл) НМГ у беременных с ТЭО (венозной тромбоэмболией) в анамнезе проводятся по сей день. Одним из таких является исследование HighLow, основная цель которого – ​подтвердить или опровергнуть гипотезу о без­опасности и преимуществах применения средних доз НМГ в сравнении с низкими. С ходом исследования и его предварительными результатами можно ознакомиться на постоянно обновляемых интернет-ресурсах: www. highlowstudy.org, www.clinicaltrials.gov.

Подготовил Антон Вовчек

При назначении лекарственного средства следует ознакомиться 
с инструкцией для медицинского применения.

UA NAD-0718-0061

Тематичний номер «Акушерство, Гінекологія, Репродуктологія» № 3 (31), жовтень 2018 р.