17 грудня, 2018
Антибіотикорезистентність: головна небезпека ХХІ століття
Антибіотики (АБ) – це протимікробні препарати, що спричинили революцію в сучасній медицині й дали можливість зберегти мільйони життів (O’Neill J., 2016; Martіnez J. L., Baquero F., 2014; Zaman S. B. et al., 2017). Їх вважають чарівними ліками, які створили враження, що незабаром інфекційні захворювання остаточно залишаться в минулому (Zaman S. B. et al., 2017). Однак ця надія не справдилась, оскільки ефективність АБ різко знизив розвиток резистентності бактерій (Davies J.; Davies D., 2010).
Небезпеки антибіотикорезистентності
Уже в першому звіті з нагляду за антибіотикорезистентністю (АР) ВООЗ повідомила, що резистентність актуальна для багатьох інфекційних агентів та усіх регіонів світу (WHO, Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance; 2014). У 2014 р. кількість випадків мультирезистентного туберкульозу становила приблизно 480 тис., 10% з яких характеризувалися резистентністю до абсолютної більшості наявних препаратів (Organisation Mondiale de la Santе, 2017). Ще одним прикладом екстенсивного росту поширеності АР є те, що рівень стійкості мікроорганізмів до ципрофлоксацину лише протягом 10 років зріс з 1,8 до 15,9% (Blaettler L. et al., 2007).
Розрізняють 5 основних механізмів розвитку набутої АР: модифікація мішені дії препарату, інактивація антибактеріального засобу, активне виведення АБ з мікробної клітини (ефлюкс), порушення проникності зовнішніх структур мікробної клітини, формування так званого метаболічного шунта. АР може забезпечуватися як одним механізмом, так і їх сполученням (Гуменюк М. І. і співавт., 2010). Загалом резистентність бактерій до лікарських препаратів є природним еволюційним феноменом, однак формування АР прискорюється внаслідок надмірного застосування АБ як у медицині, так і у ветеринарії (O’Neill J., 2016; Salm F. et al., 2018; Smith D. R. et al., 2018; Lee C. R. et al., 2013). У значній кількості країн АБ продаються без рецепта, що збільшує кількість випадків прийому цих засобів без належних показань (O’Neill J., 2016; Kotwani A., Holloway K., 2011; Chem E. D. et al., 2018; Organisation Mondiale de la Santе, 2010; Massele A. et al., 2017). Факторами ризику розвитку резистентності патогенів є також низька прихильність до лікування, порушення терапевтичного режиму, самопризначення АБ, що рекламуються в засобах масової інформації (Donyai P. et al., 2013; Zaman S. B. et al., 2017). Остання проблема є дуже актуальною: E. Pavyde та співавт. (2015) в огляді літератури різних європейських країн стверджують, що частка самостійного призначення АБ собі чи своїм дітям становить 5-45%.
У настановчому документі ВООЗ наголошується, що раціональна антибіотикотерапія передбачає адекватні показання до антибактеріального лікування, правильний вибір препарату та дозування, орієнтацію на медикаменти першої лінії, відповідну тривалість терапії, оптимізацію фінансових витрат шляхом підбору найбільш економічно доцільного засобу (WHO The World Medicines Situation Report, 2015). Як стверджують R. Maciulaitis і співавт. (2006), лише 9,5% пацієнтів приймають АБ відповідно до зазначених правил. Крім того, лише в 42,9% проаналізованих авторами випадків лікарі призначали АБ відповідно до рекомендаційних документів, що свідчить про потребу в освіті та навчанні не лише пацієнтів, а й лікарів-клініцистів.
Безумовно, АР – одна з найсерйозніших загроз здоров’ю світової спільноти (Lin M.-H. et al., 2018). На сьогодні АР призводить до 700 тис. смертей на рік, а згідно з розрахунками науковців до 2050 р. стійкість бактерій до АБ спричинятиме 10 млн смертей щороку (O’Neill J., 2016). Лише в США на антибіотикорезистентні інфекційні патології хворіють понад 2 млн людей на рік, і 23 тис. з них помирають. Враховуючи швидкість, з якою наростає АР сучасних бактерій, не викликає сумніву, що невдовзі лікарі усього світу зіштовхнуться з ситуацією, в якій навіть препарати резерву будуть безсилі (Blaettler L. et al., 2007). Відповідно до прогнозів експертів втрата ефективної антибіотикотерапії негативно позначиться на лікуванні найпоширеніших бактеріальних хвороб; такі процедури, як інкубація, катетеризація, заміна суглобів, трансплантація органів, протиракова терапія стануть набагато небезпечнішими; погіршиться лікування хронічних захворювань з частими ускладненнями (цукровий діабет, бронхіальна астма) (Centers for Diseases Control and Prevention, 2013). Підрахунки спеціалістів Світового банку стверджують, що через витрати, пов’язані з антибіотикорезистентними інфекціями, у 2050 р. 28 млн жителів Землі опиняться за межею бідності (World Bank Group, 2016).
Повністю усвідомлюючи таку небезпечну поточну ситуацію, ВООЗ розробила глобальний план запобігання та контролю АР (Organisation Mondiale de la Santе, 2016). Цей план структурований навколо п’яти основних стратегічних цілей: 1) покращення усвідомлення та розуміння проблеми АР шляхом ефективного спілкування, навчання та тренування; 2) зміцнення знань та доказової бази за допомогою спостережень і досліджень; 3) зниження частоти інфекційних захворювань через ефективне оздоровлення, гігієнічні та профілактичні заходи; 4) оптимізація застосування антимікробних препаратів як у медицині, так і у ветеринарії; 5) створення економічних умов для збільшення інвестицій у розроблення нових ліків, діагностичних засобів, вакцин тощо у всіх країнах світу.
Починаючи з 2002 р. у країнах СНД, Близького Сходу, Африки, Латинської Америки, Азіатсько-Тихоокеанського регіону проводиться дослідження SOAR (Survey of Antibiotic Resistance) щодо АР основних респіраторних патогенів. Україна була учасником SOAR у 2011-2013 рр., коли у 8 клінічних центрах було зібрано 134 штами Streptococcus рneumoniae та 67 штамів Haemophilus influenzae, виділених з промивних бронхоальвеолярних вод, випоту середнього вуха, плеврального та трахеального аспірату, мокротиння, аспірату із синусів. Хоча отримані у вітчизняній частині дослідження SOAR результати вказують на досить низький рівень резистентності респіраторних патогенів до АБ в Україні порівняно з іншими регіонами Східної Європи та країнами світу, не слід нехтувати можливим розвитком АР через не відповідне сучасним рекомендаціям застосування АБ.
Переваги макролідів та їхня позиція серед інших АБ
Достатньо високі показники чутливості до макролідів свідчать, що ці засоби можуть займати тверду позицію в терапії основних респіраторних захворювань. Зазначена група препаратів має низку вагомих переваг. Зокрема, макроліди протидіють ефектам пневмолізину, що синтезується інвазивними штамами пневмокока та реалізує деякі несприятливі впливи (цитоліз, апоптоз макрофагів, порушення місцевого імунітету) (Marriott H. M. et al., 2008). Крім того, макролідам властиві унікальні неантибіотичні ефекти, зокрема гальмування продукції муцину та поліпшення мукоциліарного транспорту слизових оболонок дихальних шляхів; гальмування експресії вивільнення фактора некрозу пухлин α та прозапальних інтерлейкінів (Kaneko Y. et al., 2003; Morikawa K. et al., 2002). Іншими сприятливими ефектами макролідів є підвищення захисної функції миготливого епітелію бронхіального дерева, запобігання адгезії та колонізації патогенних мікроорганізмів, прискорення апоптозу еозинофілів та протидія синтезу ними адгезивних молекул (Шиленкова В. В., 2016). Ще одна важлива перевага цього класу АБ – належність до найменш токсичних антимікробних засобів. АБ-асоційована діарея розвивається лише у 6% випадків застосування макролідів, зазвичай легко минає і не потребує відміни лікарського засобу (Gotfried M. H., 2003).
На сьогодні вимоги до АБ значно зросли, і від сучасного препарату очікують не лише безпосередньої негайної дії, а й підвищеної її тривалості – так званого постантибіотичного ефекту. У цьому аспекті макроліди також продемонстрували відмінні показники: гальмування росту бактерій спостерігається ще протягом тривалого часу після прийому цих препаратів (Гаращенко Т. И., 2001). Важливо, що макроліди мають здатність створювати високі внутрішньоклітинні концентрації. Ця властивість особливо виражена у 16-членних макролідів (Хіміон Л. С. і співавт., 2015).
Є кілька суттєвих причин обирати саме макролідні АБ. Серед них: безпечність у разі сенсибілізації до АБ пеніцилінового ряду (оскільки між цими двома групами АБ не розвивається перехресна алергічна реакція); ефективність при інфекціях, зумовлених атиповими збудниками; виражені протизапальні властивості; протидія адгезії та формуванню біоплівок тощо (Шиленкова В. В., 2016). Останній ефект надзвичайно важливий, оскільки показано, що за умов росту в складі біоплівок метаболізм мікроорганізмів змінюється, зокрема збільшується ймовірність формування АР (Drenkard E., Ausubel F. M., 2002; Davies D., 2003).
Цікаво, що поширеність резистентності до макролідів менша в тих країнах, де застосовують макроліди короткотривалої дії (еритроміцин, спіраміцин), ніж у державах, де надають перевагу макролідам середньої (кларитроміцин, рокситроміцин) чи великої (азитроміцин) тривалості дії. З цього випливає, що для запобігання селекції резистентних штамів у широкій амбулаторній практиці слід застосовувати саме макролідні препарати короткотривалої дії, серед яких безперечними фармакокінетичними та клінічними перевагами володіє спіраміцин (Хіміон Л. С. і співавт., 2015).
Спіраміцин
Спіраміцин – це природний 16-членний макролід, отриманий з Streptomyces ambofaciens у 1954 р. Спіраміцину властивий широкий спектр дії (Bryskier A. et al., 2003). Спіраміцин, як і інші 16-членні макроліди, характеризується низьким потенціалом індукції метилаз. У зв’язку з цим вважається, що в цих АБ менш виражена здатність потенціювати метилазозалежний механізм формування АР (Kamimiya S., Weisblum B., 1997). Також слід зазначити, що АР до макролідів переважно зумовлена mef-генами, які спричиняють стійкість до 14- та 15-членних сполук, не формуючи резистентності до 16-членних, у тому числі спіраміцину (Страчунский Л. С., Веселов А. В., 2005). Важливо, що спіраміцин є одним з небагатьох макролідів, що здатні активувати хемотаксис поліморфноядерних нейтрофілів та підвищувати їхню фагоцитарну активність (Morikawa K. et al., 1996).
Препарат Роваміцин® («Санофі») містить в 1 таблетці 1,5 або 3,0 млн МО спіраміцину. Роваміцин® показаний при хворобах шкіри, слизових оболонок, урогенітальної системи, різноманітних отоларингологічних і респіраторних захворюваннях (тонзилофарингіт, синусит, гострий бронхіт, загострення хронічного бронхіту, негоспітальна пневмонія), зумовлених чутливими до спіраміцину мікроорганізмами. Слід зазначити, що в разі атипової пневмонії застосування макролідів, у тому числі препарату Роваміцин®, є доцільним незалежно від тяжкості захворювання та анамнезу.
Спіраміцин залишається одним з небагатьох природних антибактеріальних засобів, які витримали випробування часом і зберігають своє клінічне значення в новому тисячолітті на тлі росту резистентності мікроорганізмів та зниження швидкості появи нових препаратів (Страчунский Л. С., Веселов А. В., 2005).
Підготувала Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (439), вересень 2018 р.