Антитромбоцитарная терапия и сахарный диабет: как преодолеть барьер истинной резистентности?
По материалам научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии в Украине» (30 мая – 1 июня, г. Одесса)
В настоящее время не вызывает сомнения, что высокий уровень смертности у пациентов с сахарным диабетом (СД) в основном обусловлен макрососудистыми осложнениями – инфарктом миокарда (ИМ) и мозговым инсультом. Наличие СД в разы повышает риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф, что не в последнюю очередь обусловлено повышенной склонностью к тромбообразованию. Вместе с тем известно, что эффективность основного компонента антитромбоцитарной терапии – ацетилсалициловой кислоты (АСК) – снижена у пациентов с диабетом. Особенностям фармакодинамики антиагрегантов при диабете, а также возможным способам повышения эффективности антитромбоцитарной терапии у таких пациентов посвятил свое выступление член-корреспондент НАМН Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко.
Профессор А.Н. Пархоменко подробно рассмотрел причины ухудшения тромбогенного статуса пациентов с СД на клеточном уровне, отметив, что тромбоциты – не просто клетки, которые формируют тромб. Тромбоциты выделяют цитокины, влияющие на активность моноцитов и полиморфноядерных нейтрофилов, обусловливая в значительной мере возникновение воспалительного процесса в сосудистой стенке и формирование эндотелиальной дисфункции. При СД происходит увеличение объема и массы тромбоцитов без изменения их количества, а внутри клеток усиливается метаболизм арахидоновой кислоты и синтез тромбоксана А2 (TxA2). Процесс активации тромбоцитов сопровождается также увеличением внутриклеточной концентрации ионов кальция и уменьшением – магния; повышается активность простагландинсинтетазы и протеинкиназы С, снижается синтез и биодоступность оксида азота. Таким образом, активация тромбоцитов является одним из ключевых звеньев в патогенезе прогрессирования сосудистых поражений у пациентов с СД и, заблокировав этот процесс, можно снизить риск многих сердечно-сосудистых осложнений.
Основой антитромбоцитарной терапии в настоящее время остается АСК, эффективность которой в кардиологических дозах убедительно доказана в серии классических исследований и метаанализов, проведенных сообществом исследователей антитромботической терапии (Antithrombotic Trialists’ Collaboration). Если целесообразность назначения АСК в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых событий пациентам без установленного атеросклеротического заболевания (ишемической болезни сердца – ИБС, цереброваскулярного заболевания или заболевания периферических артерий) еще обсуждается экспертными обществами и зависит от баланса расчетного индивидуального сердечно-сосудистого риска и риска кровотечений, то роль АСК во вторичной профилактике у лиц, перенесших коронарные события или инсульт, не вызывает сомнений. Рекомендуемые в настоящее время кардиологические дозы АСК для профилактики сосудистых катастроф – 75-162 мг/сут в американских и 75-150 мг/сут в европейских клинических руководствах.
Однако при СД проблема заключается в том, что патофизиологические процессы, происходящие на фоне этого заболевания, препятствуют полной реализации антиагрегантного эффекта АСК, что отражается на клинических исходах. Так, по данным метаанализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration, опубликованного в 2002 г., снижение риска сердечно-сосудистых событий при вторичной профилактике в общей популяции пациентов составило 22%, а в подгруппе пациентов с СД – только 7% без статистической достоверности.
Феномен истинной резистентности к терапии АСК у пациентов с СД, безусловно, заслуживает внимания как исследователей, так и клиницистов, ведь именно в этой популяции сердечно-сосудистые риски максимальны и неполноценность антитромбоцитарного действия АСК может оказаться фатальной. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) по профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом и предиабетом в 2013 г. впервые появилось официальное патогенетическое объяснение ослабленного антитромбоцитарного эффекта АСК при СД. Суть объяснения сводится к тому, что прием АСК в низких дозах 1 р/сут может быть ассоциирован с неполным подавлением активности фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов и сохранением их повышенной активности (обусловленной TxA2). Предполагается, что это происходит вследствие ускоренного обновления популяции тромбоцитов при СД. Другими словами, в 24-часовых интервалах между приемами доз АСК активность ЦОГ-1 может восстанавливаться в достаточной степени, что существенно ослабляет антиагрегантный эффект.
Поддерживающие эту позицию доказательства указывают на потенциально полезные эффекты применения АСК 2 р/сут у пациентов с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Проведены исследования, которые показывают, что удвоение дозы и кратности приема АСК у больных диабетом может обеспечить более эффективное ингибирование реактивности тромбоцитов и позволить преодолеть барьер истинной резистентности. Данную гипотезу проверяли в открытом исследовании D. Capodanno и соавт. (2011), в котором изучали эффективность альтернативных режимов дозирования АСК у пациентов с коронарным атеросклерозом и СД, оценивая индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. В соответствии с дизайном исследования, пациентов, которые принимали АСК в дозе 81 мг/сут в течение минимум 1 нед, переводили в одну из четырех групп: на прием препарата 81 мг 2 р/сут, 162 мг 1 р/сут, 162 мг 2 р/сут или 325 мг 1 р/сут.
Пациенты контрольной группы продолжали принимать АСК по 81 мг 1 р/сут. Антитромбоцитарный эффект оценивали через 1 нед лечения. Согласно полученным результатам удвоение кратности приема АСК ассоциировалось с достоверной редукцией реактивности тромбоцитов (рис. 1). Стоит отметить, что на сегодня это первое исследование, в котором подтверждено усиление фармакодинамического эффекта АСК при удвоении кратности приема препарата.
Целесообразность такого подхода продемонстрирована и в другом исследовании – AVOCADO, в которое включили 304 пациента с СД 2 типа, исходно принимавших стандартную дозу (75 мг) АСК. 90 (35,4%) пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов, определенной по коллаген/адреналин-индуцированному времени агрегации (CEPI-CT), рандомизировали к приему двойной дозы АСК (150 мг) или 75 мг клопидогреля. В результате показано, что удвоение дозы АСК привело к достоверной пролонгации времени агрегации и снижению уровня TxB2 в крови (рис. 2).
Возможно, результаты этих исследований будут учтены при составлении новых рекомендаций по антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД. На сегодняшний же день в инструкциях производителей АСК рекомендован ее прием 1 р/сут в диапазоне от 75 до 150 мг.
В ходе доклада были развенчаны два мифа относительно возможностей преодоления аспиринорезистентности.
Миф 1. Если пациент не чувствителен к АСК, его следует перевести на клопидогрель.
АСК и клопидогрель сопоставимы у пациентов со стабильной ИБС по эффективности, безопасности (в том числе по рискам развития любых кровотечений), а также по частоте развития истинной резистентности к молекуле. Но в соответствии с действующими рекомендациями ЕОК по ведению больных со стабильной ИБС (2013) и Национальным клиническим протоколом (2016) АСК в дозе 75-150 мг показана всем пациентам (класс рекомендации I, уровень доказательств A), а клопидогрель следует использовать в качестве альтернативного средства в случае непереносимости АСК (I, B). Кроме того, АСК является базисным компонентом двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) у больных с острым коронарным синдромом или после стентирования коронарных артерий, в то время как клопидогрель является дополнительным компонентом.
Миф 2. Лекарственная форма АСК с кишечнорастворимой оболочкой (КРО) уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений в большей степени из-за пролонгированного действия.
На самом деле замедленное высвобождение АСК и меньшая пиковая концентрация при приеме препарата с КРО препятствуют полной реализации эффекта препарата. Недавно в специальном исследовании было показано, что у пациентов с СД кишечнорастворимая форма АСК недостаточно эффективно подавляет TxB2 из-за сниженной биодоступности (рис. 3). Особенно опасным этот недостаток КРО может быть в острой ситуации – при нестабильной стенокардии, остром ИМ (ОИМ), инсульте, когда необходимо быстро подавить реактивность тромбоцитов.
Что говорят на этот счет рекомендации? В руководстве ЕОК по ведению пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST (2017) АСК рекомендуется всем пациентам без противопоказаний в первоначальной нагрузочной дозе 150-300 мг/сут и поддерживающей дозе 75-100 мг/сут долгосрочно, независимо от стратегии лечения (высший класс рекомендации и уровень доказательств – I, A).
ДАТ в составе АСК и тикагрелора или прасугреля (или клопидогреля, если тикагрелор или прасугрель недоступны или противопоказаны) рекомендуется в течение 12 мес после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), если нет противопоказаний, таких как повышенный риск кровотечения (I, A).
Рекомендации не содержат особых указаний относительно состава и дозировок антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД. В руководстве ЕОК по ведению пациентов с ОИМ без подъема сегмента ST (2015) рекомендованы одинаковые подходы к антитромбоцитарной терапии у пациентов как с СД, так и без СД (I, C). Вместе с тем отмечено, что больные СД демонстрируют худший антитромбоцитарный ответ на актуальные режимы применения клопидогреля и АСК и менее благоприятные исходы после ЧКВ и коронарного шунтирования по сравнению с пациентами без СД.
Выводы
- АСК остается основным компонентом антитромбоцитарной терапии кардиологических пациентов, в том числе с СД.
- У пациентов с СД ослабление антитромбоцитарной активности низких доз АСК обусловлено патогенетическими причинами. Эффект АСК у этих больных отличается значительной вариативностью (особенно при использовании лекарственной формы с КРО), что влечет повышение риска тромботических событий.
- На данный момент действующие клинические руководства в целом не предусматривают особых режимов терапии АСК для кардиологических пациентов с СД. Хотя повысить антитромбоцитарную эффективность АСК у этих пациентов возможно ее применением в дозе от 150 мг.
Справка «ЗУ»
Международные и национальные кардиологические общества рекомендуют применять АСК в дозе от 75 мг как для первичной профилактики тромбозов и сердечно-сосудистых заболеваний (например, острого коронарного синдрома) у пациентов с факторами сердечно-сосудистого риска (возраст, пол, артериальная гипертензия, СД, гиперхолестеринемия, ожирение, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний), так и для вторичной профилактики с целью снижения частоты тромботических осложнений у пациентов с острой и хронической формами ИБС, заболеваниями периферических артерий и нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе. Для достижения максимального антитромбоцитарного эффекта при назначении АСК в низких дозах следует отдавать предпочтение препарату без КРО, обеспечивающему начало всасывания действующего вещества в желудке.
Назначая долгосрочную терапию для профилактики сердечно-сосудистых катастроф, врач должен быть уверен в качестве препаратов.
В Украине представлены препараты АСК европейского производства компании Takeda GmbH (Германия) – Кардиомагнил (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 75 мг АСК) и Кардиомагнил Форте (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 150 мг АСК).
Подготовил Дмитрий Молчанов
Статья печатается при содействии ООО «Такеда Украина».
Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (59) вересень-жовтень 2018 р.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія
За матеріалами II Науково-практичної конференції «Мультидисциплінарний підхід до ведення пацієнтів із метаболічними порушеннями» (23‑24 лютого 2023 року) ...
Життя в сучасному світі, сповненому проблем, неможливе без стресів, які мають згубний вплив на здоров’я. Тому особливої важливості набуває зміцнення опірності організму до різноманітних несприятливих чинників, якому сприяють здорове харчування, регулярна фізична активність, вживання різноманітних вітамінно-мінеральних добавок. Останні, як відомо, допомагають підтримувати належний рівень компонентів, необхідних для нормального функціонування серцево-судинної (СС) системи. Зокрема, до них належать калій і коензим Q10. ...
Психологічні наслідки стресу, зокрема підвищений рівень тривоги, депресії або гніву, є відомими предикторами гіпертонії (Mezzacappa et al., 2001). Власне, стрес пов’язаний із гіперактивацією вегетативної нервової системи, порушенням регуляції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної осі та дезадаптивними чинниками способу життя, як-от куріння, вживання алкоголю, ожиріння та недостатня фізична активність (Mezzacappa et al., 2001; Brotman et al., 2007). ...
Біль у попереку є основною причиною інвалідизації населення у всьому світі незалежно від рівня доходів. Попри те, що за останнє десятиліття витрати на лікування болю в спині значно зросли, рівень інвалідизації, пов’язаної із цією проблемою, практично не змінився. Опитування майже 200 тис. осіб у 43 країнах продемонструвало, що пацієнти з болем у спині мають принаймні вдвічі вищий ризик розвитку одного з п’яти психічних розладів (депресія, тривога, стрес, психоз, депривація сну), порівняно з тими, хто не страждає на цей стан (O’Connell, 2017). Про диференційну діагностику болю в спині та ефективні підходи до його лікування розповіла д.мед.н., професорка кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного університету охорони здоров’я імені П.Л. Шупика Марина Анатоліївна Тріщинська. ...