Антитромбоцитарная терапия и сахарный диабет: как преодолеть барьер истинной резистентности?

Статья в формате PDF

По материалам научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы артериальной гипертензии в Украине» (30 мая – 1 июня, г. Одесса)

В настоящее время не вызывает сомнения, что высокий уровень смертности у пациентов с сахарным диабетом (СД) в основном обусловлен макрососудистыми осложнениями – инфарктом миокарда (ИМ) и мозговым инсультом. Наличие СД в разы повышает риск возникновения сердечно-сосудистых катастроф, что не в последнюю очередь обусловлено повышенной склонностью к тромбообразованию. Вместе с тем известно, что эффективность основного компонента антитромбоцитарной терапии – ацетилсалициловой кислоты (АСК) – снижена у пациентов с диабетом. Особенностям фармакодинамики антиагрегантов при диабете, а также возможным способам повышения эффективности антитромбоцитарной терапии у таких пациентов посвятил свое выступление член-корреспондент НАМН Украины, руководитель отдела реанимации и интенсивной терапии ГУ «ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук, профессор Александр Николаевич Пархоменко.

Профессор А.Н. Пархоменко подробно рассмотрел причины ухудшения тромбогенного статуса пациентов с СД на клеточном уровне, отметив, что тромбоциты – не просто клетки, которые формируют тромб. Тромбоциты выделяют цитокины, влияющие на активность моноцитов и поли­морфноядерных нейтрофилов, обусловливая в значительной мере возникновение воспалительного процесса в сосудистой стенке и формирование эндотелиальной дисфункции. При СД происходит увеличение объема и массы тромбоцитов без изменения их количества, а внутри клеток усиливается метаболизм арахидоновой кислоты и синтез тромбо­ксана А₂ (TxA₂). Процесс активации тромбо­цитов сопровождается также увеличением внутри­клеточной концентрации ионов кальция и уменьшением – магния; повышается активность простагландинсинтетазы и протеинкиназы С, снижается синтез и биодоступность оксида азота. Таким образом, активация тромбоцитов является одним из ключевых звеньев в пато­генезе прогрессирования сосудистых поражений у пациентов с СД и, заблокировав этот процесс, можно снизить риск многих ­сердечно-сосудистых осложнений.

Основой антитромбоцитарной терапии в настоящее время остается АСК, эффективность которой в кардиологических дозах убедительно доказана в серии классических исследований и мета­анализов, проведенных сообществом исследователей антитромботической терапии (Antithrombotic Trialists’ Collaboration). Если целесообразность назначения АСК в целях первичной профилактики сердечно-сосудистых событий пациентам без установленного атеросклеротического заболевания (ишемической болезни сердца – ИБС, цереброваскулярного заболевания или заболевания периферических артерий) еще обсуждается экспертными обществами и зависит от баланса расчетного индивидуального сердечно-­сосудистого риска и риска кровотечений, то роль АСК во вторичной профилактике у лиц, перенесших коронарные события или инсульт, не вызывает сомнений. Рекомендуемые в настоящее время кардио­логические дозы АСК для профилактики сосудистых катастроф – ­75-162 мг/сут в американских и 75-150 мг/сут в европейских клинических руководствах.

Однако при СД проблема заключается в том, что патофизиологические процессы, происходящие на фоне этого заболевания, препятствуют полной реализации антиагрегантного эффекта АСК, что отражается на клинических исходах. Так, по данным мета­анализа Antithrombotic Trialists’ Collaboration, опубликованного в 2002 г., снижение риска сердечно-сосудистых событий при вторичной профилактике в общей популяции пациентов составило 22%, а в подгруппе пациентов с СД – только 7% без статистической достоверности.

Феномен истинной резистентности к терапии АСК у пациентов с СД, безусловно, заслуживает внимания как исследователей, так и клиницистов, ведь именно в этой популяции сердечно-сосудистые риски максимальны и неполноценность антитромбоцитарного действия АСК может оказаться фатальной. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ЕОК) по профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом и предиабетом в 2013 г. впервые появилось официальное патогенетическое объяснение ослабленного антитромбоцитарного эффекта АСК при СД. Суть объяснения сводится к тому, что прием АСК в низких дозах 1 р/сут может быть ассоциирован с неполным подавлением активности фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов и сохранением их повышенной активности (обусловленной TxA₂). Предполагается, что это происходит вследствие ускоренного обновления популяции тромбо­цитов при СД. Другими словами, в 24-часовых интервалах между приемами доз АСК активность ЦОГ-1 может восстанавливаться в достаточной степени, что существенно ослабляет антиагрегантный эффект.

Поддерживающие эту позицию доказательства указывают на потенциально полезные эффекты применения АСК 2 р/сут у пациентов с СД и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Проведены исследования, которые показывают, что удвоение дозы и кратности приема АСК у больных диабетом может обеспечить более эффективное ингибирование реактивности тромбоцитов и позволить преодолеть барьер истинной резистентности. Данную гипотезу проверяли в открытом исследовании D. Capodanno и соавт. (2011), в котором изучали эффективность альтернативных режимов дозирования АСК у пациентов с коронарным атеросклерозом и СД, оценивая индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. В соответствии с дизайном исследования, пациентов, которые принимали АСК в дозе 81 мг/сут в течение минимум 1 нед, переводили в одну из четырех групп: на прием препарата 81 мг 2 р/сут, 162 мг 1 р/сут, 162 мг 2 р/сут или 325 мг 1 р/сут.

Пациенты контрольной группы продолжали принимать АСК по 81 мг 1 р/сут. Анти­тромбоцитарный эффект оценивали через 1 нед лечения. Согласно полученным результатам удвоение кратности приема АСК ассоциировалось с достоверной редукцией реактивности тромбоцитов (рис. 1). Стоит отметить, что на сегодня это первое исследование, в котором подтверждено усиление фармакодинамического эффекта АСК при удвоении кратности приема препарата.

Целесообразность такого подхода продемонстрирована и в другом исследовании – AVOCADO, в которое включили 304 пациента с СД 2 типа, исходно принимавших стандартную дозу (75 мг) АСК. 90 (35,4%) пациентов с высокой реактивностью тромбоцитов, ­определенной по коллаген/адреналин-индуцированному времени агрегации (CEPI-CT), рандомизировали к приему двойной дозы АСК (150 мг) или 75 мг клопидогреля. В результате показано, что удвоение дозы АСК привело к достоверной пролонгации времени агрегации и снижению уровня TxB₂ в крови (рис. 2).

Возможно, результаты этих исследований будут учтены при составлении новых рекомендаций по антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД. На сегодняшний же день в инструкциях производителей АСК рекомендован ее прием 1 р/сут в диапазоне от 75 до 150 мг.

В ходе доклада были развенчаны два мифа относительно возможностей пре­одоления аспиринорезистентности.

Миф 1. Если пациент не чувствителен к АСК, его следует перевести на клопидогрель.

АСК и клопидогрель сопоставимы у пациентов со стабильной ИБС по эффективности, безопасности (в том числе по рискам развития любых кровотечений), а также по частоте развития истинной резистентности к молекуле. Но в соответствии с действующими рекомендациями ЕОК по ведению больных со стабильной ИБС (2013) и Нацио­нальным клиническим протоколом (2016) АСК в дозе 75-150 мг показана всем пациентам (класс рекомендации I, уровень доказательств A), а клопидогрель следует использовать в качестве альтернативного средства в случае непереносимости АСК (I, B). Кроме того, АСК является базисным компонентом двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) у больных с острым коронарным синд­ромом или после стентирования коронарных артерий, в то время как клопидогрель является дополнительным компонентом.

Миф 2. Лекарственная форма АСК с кишечнорастворимой оболочкой (КРО) уменьшает частоту сердечно-сосудистых осложнений в большей степени из-за пролонгированного действия.

На самом деле замедленное высвобождение АСК и меньшая пиковая концентрация при приеме препарата с КРО препятствуют полной реализации эффекта препарата. Недавно в специальном ­исследовании было показано, что у пациентов с СД кишечно­растворимая форма АСК ­недостаточно эффективно подавляет TxB₂ из-за сниженной биодоступности (рис. 3). Особенно опасным этот недостаток КРО может быть в острой ситуации – при нестабильной стено­кардии, остром ИМ (ОИМ), инсульте, когда необходимо быстро подавить реактивность тромбо­цитов.

Что говорят на этот счет рекомендации? В руководстве ЕОК по ведению пациентов с ОИМ с подъемом сегмента ST (2017) АСК рекомендуется всем пациентам без противопоказаний в первоначальной нагрузочной дозе 150-300 мг/сут и поддерживающей дозе 75-100 мг/сут долго­срочно, независимо от стратегии лечения (высший класс рекомендации и уровень доказательств – I, A).

ДАТ в составе АСК и тикагрелора или прасугреля (или клопидогреля, если тикагрелор или прасугрель недоступны или противопоказаны) рекомендуется в течение 12 мес после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), если нет противо­показаний, таких как повышенный риск кровотечения (I, A).

Рекомендации не содержат особых указаний относительно состава и дозировок антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД. В руководстве ЕОК по ведению пациентов с ОИМ без подъема сегмента ST (2015) рекомендованы одинаковые подходы к антитромбоцитарной терапии у пациентов как с СД, так и без СД (I, C). Вместе с тем отмечено, что больные СД демонстрируют худший антитромбоцитарный ответ на актуальные режимы применения клопидогреля и АСК и менее благоприятные исходы после ЧКВ и коронарного шунтирования по сравне­нию с пациентами без СД.

Выводы

1. АСК остается основным компонентом антитромбоцитарной терапии кардио­логических пациентов, в том числе с СД.
2. У пациентов с СД ослабление антитромбоцитарной активности низких доз АСК обусловлено патогенетическими причинами. Эффект АСК у этих больных отличается значительной вариативностью (особенно при использовании лекарственной формы с КРО), что влечет повышение риска тромботических событий.
3. На данный момент действующие клинические руководства в целом не предусматривают особых режимов терапии АСК для кардиологических пациентов с СД. Хотя повысить анти­тромбоцитарную эффективность АСК у этих пациентов возможно ее применением в дозе от 150 мг.

Справка «ЗУ»

Международные и национальные кардиологические общества рекомендуют применять АСК в дозе от 75 мг как для первичной профилактики тромбозов и сердечно-сосудистых заболеваний (например, острого коронарного синдрома) у пациентов с факторами сердечно-­сосудистого риска (возраст, пол, артериальная ­гипертензия, СД, гиперхолестеринемия, ожирение, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний), так и для ­вторичной профилактики с целью снижения частоты тромботических осложнений у пациентов с острой и хронической формами ИБС, заболеваниями периферических артерий и нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе. Для достижения максимального антитромбоцитарного эффекта при назначении АСК в низких дозах следует отдавать предпочтение препарату без КРО, обеспечивающему начало всасывания действующего вещества в желудке.
Назначая долгосрочную терапию для профилактики сердечно-сосудистых ­катастроф, врач должен быть уверен в качестве препаратов.

В Украине представлены препараты АСК европейского производства компании Takeda GmbH (Германия) – ​­Кардиомагнил (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 75 мг АСК) и Кардиомагнил Форте (таблетки, покрытые пленочной оболочкой; одна таблетка содержит 150 мг АСК).

Подготовил Дмитрий Молчанов

Статья печатается при содействии ООО «Такеда Украина».

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 4 (59) вересень-жовтень 2018 р.