19 грудня, 2018
Нагляд за антибіотикотерапією: чому ми маємо це робити і як ми можемо це робити
Нагляд за антибіотикотерапією (АБТ) завжди був необхідним, а тепер він є обов’язковою вимогою Об’єднаного комітету та Центру систем страхування Medicare та Medicaid (США).
Антибіотики відрізняються від інших ліків
По-перше, ефективність антибіотиків (АБ) з часом зменшується. Це єдині ліки, що в перспективі стають менш корисними навіть у разі правильного застосування. Інші класи медикаментів постійно покращуються, при цьому старі представники цих класів досі працюють так само добре, як і раніше. Натомість АБ, якими користувалися 50 років тому, вже не є такими дієвими. По-друге, АБ є загальним ресурсом, тобто ними користуються спеціалісти різних галузей медицини. Хірургія, трансплантологія й імуносупресивна терапія без АБ є небезпечними. У певних випадках хворі, які чекають на трансплантацію легень, не вважаються хорошими кандидатами для пересадки, якщо в них знаходять докази колонізації антибіотикорезистентними мікроорганізмами. По-третє, особисте застосування може зашкодити іншим. Навіть люди, які не приймають АБ, можуть постраждати від наслідків вживання цих засобів іншими особами.
У ретроспективному когортному дослідженні Freedberg і співавт. проаналізували ризик розвитку в стаціонарних пацієнтів інфекції, зумовленої Clostridium difficile, і встановили, що зазначений показник є вищим, якщо попередній пацієнт, який займав це ліжко, отримував АБ. Імовірним механізмом цього є те, що в особи, яка приймає АБ, міняється мікрофлора кишечнику; це призводить до вивільнення спор C. difficile, які неможливо ліквідувати за допомогою звичайного прибирання, тому наступний користувач цього ліжка контактує із цими спорами та заражається.
Високий рівень застосування АБ
Американські центри контролю хвороб моніторують виписування АБ у США. Згідно зі статистичними даними, в амбулаторних умовах 5 із 6 пацієнтів отримують один курс АБ щорічно (835 рецептів на 1 тис. осіб). Ці показники варіюють залежно від штату: найнижчі спостерігаються на Алясці (501 рецепт на 1 тис. населення), найвищі – у Західній Вірджинії (1285 рецептів на 1 тис. населення). Для порівняння: у скандинавських країнах виписується близько 400 рецептів на 1 тис. мешканців, що на 20% менше, ніж найнижчий рівень у США.
Імовірно, АБ також є найчастіше призначуваним класом ліків у стаціонарах США. Дані за 2006-2012 рр. свідчать, що 55% госпіталізованих отримують щонайменше одну дозу АБ, а загалом близько 75% усіх ліжко-днів передбачають АБТ. Ці показники не залежать від розміру лікарні, але заклади, де не проводиться навчання студентів, частіше застосовують АБ, ніж університетські клініки. Використання АБ є більш поширеним у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ), ніж у звичайних стаціонарах (1092 та 720 днів АБТ на 1000 пацієнто-днів відповідно).
Загальне застосування АБ протягом років дослідження значно не змінилося на відміну від певних тенденцій: так, використання фторхінолонів зменшилося на 20%, що, імовірно, відображає зростання резистентності чи підвищення уваги до асоційованих із цими АБ побічних ефектів (утім фторхінолони залишаються найчастіше призначуваним класом АБ для амбулаторних пацієнтів); застосування цефалоспоринів І покоління знизилося на 7%. Причиною для хвилювання є те, що використання АБ широкого спектра та препаратів так званої терапії відчаю зросло, зокрема застосування карбапенему – на 37%, ванкоміцину – на 32%, β-лактамів у поєднанні з інгібітором β-лактамази – на 26%, цефалоспоринів
ІІІ-IV покоління – на 12%.
Приблизно в третині випадків АБ не потрібні
Багато досліджень намагалися визначити ступінь непотрібного чи невідповідного застосування АБ. Результати виявилися на диво однорідними, встановивши межу такого використання АБТ на рівні 20-40% як для амбулаторних, так і для стаціонарних пацієнтів. Дослідження за участю госпіталізованих не у ВІТ пацієнтів показало, що 30% з 1941 дня призначеної АБТ були непотрібними, переважно тому, що хворі отримували АБ довше, ніж потребували, чи тому, що АБ застосовувалися для лікування неінфекційних синдромів чи для знищення колонізуючих мікроорганізмів.
Контакт з АБ характеризується негативними наслідками
Будь-який контакт з ліками має потенційну загрозу побічних ефектів; це стосується й АБ незалежно від правильності їх застосування. Небажані побічні явища внаслідок прийому АБ спричиняють приблизно 140 тис. звернень до відділень невідкладної допомоги. У стаціонарних пацієнтів такі явища можуть бути тяжкими, включно з токсичним впливом на нирки та кістковий мозок. Як і для застосування будь-яких ліків, ризики та переваги АБТ мають бути ретельно зважені в кожного пацієнта окремо.
Порушення кишкового мікробіому
Руйнівний вплив АБ на мікрофлору кишечнику стає все більш очевидним. Вважається, що цей вплив навіть збільшує ризик ожиріння та астми.
Дослідження на тваринних моделях показують, що зміни в кишковій мікрофлорі асоціюються із сепсисом. Цей зв’язок приписують ролі мікробіому кишечнику в розсіюванні бактерій по організму. Екологічне дослідження надає такі докази: Baggs і співавт. ретроспективно проаналізували дані понад 9 млн пацієнтів, виписаних без сепсису з 473 американських лікарень; упродовж 90 днів після виписки 0,6% цих осіб були повторно госпіталізовані з приводу сепсису. Вживання АБ широкого спектра асоціювалося зі збільшенням на 50% ризику повторної госпіталізації з приводу сепсису протягом 90 днів після виписки (відношення ризиків 1,50; 95% довірчий інтервал 1,47-1,53).
Зростання кількості інфекцій, зумовлених C. difficile
АБ здійснюють своєрідну селекцію, вбиваючи чутливі до них бактерії та дозволяючи виживати резистентним. Наприклад, упродовж 1 та 2 міс після АБТ ризик клостридіальної інфекції відповідно в 7-10 разів та утричі вищий за вихідний рівень. Численні дослідження показали, що намагання зменшити використання АБТ мають наслідком зниження кількості випадків інфекції C. difficile.
В Англії загальнонаціональні зусилля щодо зменшення тягаря клостридіальних інфекцій протягом останньої декади забезпечили зниження на 50% кількості призначень фторхінолонів і цефалоспоринів ІІІ покоління в пацієнтів віком понад 65 років. За 10 років частота інфекцій у цій віковій групі зменшилася на 70%, що супроводжувалося відповідним зменшенням смертності та частоти колектомій унаслідок інфекції. Збільшення частоти госпіталізацій, ускладнень інфекцій чи смертності не спостерігалося.
Мета – краща медична допомога, а не дешевше лікування чи менша кількість АБ
Першочерговою метою нагляду за АБТ є поліпшення медичної допомоги. Ця мета полягає не в зменшенні кількості призначень АБ чи економії коштів, хоча ці результати можна розглядати як сприятливі наслідки. Іноді краща медична допомога передбачає призначення більшої кількості АБ: наприклад, пацієнту з підозрою на сепсис слід якомога швидше розпочати прийом АБ широкого спектра. Подібне призначення відповідає засадам нагляду за АБТ.
Фокусом нагляду за АБТ має бути оптимізація правильного застосування АБ, тобто заохочення призначати правильний засіб у правильній дозі та протягом відповідного терміну.
Нагляд за АБТ покращує клінічні наслідки
Нагляд за АБТ важливий не лише для суспільства, а й для окремих пацієнтів. Singh і співавт. рандомізували пацієнтів з підозрою на вентиляторасоційовану пневмонію (але з низькою ймовірністю пневмонії) у групи 3-денного курсу ципрофлоксацину чи стандартного лікування (АБ протягом 10-21 дня, препарат і тривалість лікування обирав лікуючий лікар). Через 3 дні проводилася повторна оцінка стану пацієнтів групи ципрофлоксацину; якщо ймовірність пневмонії й далі була низькою, прийом АБ припиняли. У пацієнтів, які отримували короткий курс АБ, середня тривалість перебування у ВІТ становила 9 днів, ризик розвитку антибіотикорезистентної суперінфекції під час стаціонарного лікування дорівнював 14%. Для порівняння: тривалість лікування у ВІТ в учасників групи стандартного лікування становила 15 днів, а ризик суперінфекції – 38%.
Fishman повідомив про дослідження, в якому пацієнтів рандомізували в групи стандартного лікування за вибором лікуючого лікаря та терапії відповідно до засад нагляду за АБТ. Пацієнти останньої групи практично втричі частіше отримували лікування, що відповідало сучасним рекомендаціям, ніж учасники групи стандартної терапії. Що більш важливо, у пацієнтів, пролікованих відповідно до програми нагляду за АБТ, майже удвічі частіше вдавалося вилікувати інфекцію, а випадків невдачі терапії було на 80% менше.
Створення ефективних програм нагляду за АБТ
Вдалою моделлю для покращення застосування АБ є нещодавно прийнята національна програма, створена з метою зменшення кількості інфекцій кров’яного русла, опосередкованих катетеризацією центральної вени. Протягом останніх 5 років кількість таких інфекцій зменшилася на 50%. Ця програма включала дослідження, присвячені кращому розумінню проблеми та шляхів боротьби з нею; добре продумані способи втручання; навчання для впровадження цих втручань (наприклад, освоєння правильних технік встановлення та догляду за центральними венозними катетерами); потужну національну систему контролю інфекцій.
З чого складається програма нагляду за АБТ?
Центри контролю хвороб вивчили вдалі програми нагляду за АБТ у різних медичних закладах і визначили 7 основних спільних елементів, які можуть бути загальними принципами успішних стратегій нагляду: лідерська роль адміністрації закладу; наявність єдиного керівника, відповідального за результат; наявність єдиного керівника-фармацевта; відстеження застосування АБ; регулярне подання звітів про використання АБ і резистентність до них; навчання медичних працівників правильному використанню АБ; специфічні втручання, спрямовані на поліпшення контролю АБТ.
У деяких випадках нагляд є складнішим
У відповідь на опитування Центрів контролю хвороб (2014) 41% з більше ніж 4 тис. лікарень повідомили, що в них впроваджено програми нагляду за АБТ з усіма 7 елементами. Єдиним елементом, що став предиктором повноцінного виконання програми, була лідерська підтримка з боку адміністрації. Наступного року 48% респондентів повідомили про повне виконання програми. Результати варіювали залежно від штату: найвищими були в Юті (77%) та Каліфорнії (70%), найнижчими – у Північній Дакоті (12%) і Вермонті (7%). Частіше повноцінна програма з усіма 7 елементами була представлена у великих лікарнях та університетських клініках (у 31% лікарень з ≤50 ліжок і в 66% лікарень з ≥200 ліжок).
Невеликі лікарні віддалених регіонів, у яких пацієнти зазвичай перебувають недовго, є окремою проблемою. Лише 26% таких закладів повідомили про наявність усіх 7 елементів програми. У більшості таких лікарень менше 25 ліжок, пацієнти лікуються» >3 днів, деякі з цих закладів навіть не мають фармацевтів чи лікуючих лікарів на умовах повної зайнятості. Центри контролю хвороб співпрацюють з Американською асоціацією лікарень і благодійними трастами, щоби допомогти цим лікарням.
Визначення поліпшення
Центри контролю хвороб ухвалили тристоронній підхід до визначення поліпшення застосування АБ у конкретній лікарні. Цей підхід передбачає оцінку загальнонаціонального застосування АБ, отримання інформації на рівні окремого закладу чи лікаря, оцінку відповідності АБТ.
Лікарні повинні мати власну систему для відстеження використання АБ у своєму закладі та порівняння цього показника з такими аналогічних лікарень. Центри контролю хвороб мають власну програму моніторингу (Antibiotic Use Option of the National Healthcare Safety Network), яка зберігає електронні дані стосовно використання АБ у кожному окремому закладі. Надалі ці дані можна оцінити на регіональному рівні, рівні штату та країни в цілому, що дозволяє порівняти подібні заклади.
Як визначити «правильну» кількість призначень АБ?
Створення орієнтирів у контролі АБТ супроводжується великою кількістю проблем порівняно з більшістю інших галузей охорони здоров’я. Значна частка заходів охорони громадського здоров’я має бінарну природу, тобто в людей є інфекційний процес або ні; вакцинація проводиться або ні; пацієнт припиняє курити або ні. У такому разі напрям прогресу зрозумілий. АБ ж відрізняються: не всі їх потребують, але дехто дійсно потребує. Використання АБ має бути знижене, але незрозуміло наскільки. Більше того, показник необхідного зниження відрізняється між різними лікувальними закладами. До того ж найвищий рівень використання АБ не завжди свідчить про наявність проблем: відділення трансплантології завжди матиме високі рівні призначення АБТ, що є доречною практикою.
Першим кроком до створення орієнтирів у лікарняному призначенні АБ стала система стандартизованого відношення призначення АБ (Standardized Antimicrobial Administration Ratio, SAAR). У цій системі рівень використання АБ, зафіксований у лікарні, порівнюється з розрахунковим показником необхідного їх використання, що ґрунтується на характеристиках закладу. Хоча SAAR наразі перебуває на ранніх стадіях розвитку, ця система вже схвалена Національним форумом якості. Близько 200 лікарень подають дані до Центрів контролю хвороб і співпрацюють з ними в галузі оцінки потенціалу SAAR у покращенні адекватності АБТ.
Проблеми у визначенні «правильної» кількості призначень
Визначення відповідної кількості призначень АБ є легшим в амбулаторних умовах, де протягом років накопичувалися деталізовані дані. Fleming-Dutra і співавт. зіставили ліки, призначені під час амбулаторної консультації, та коди діагнозів, виставлених при цих консультаціях. Автори виявили, що близько 13% усіх амбулаторних візитів завершилися призначенням АБ, при цьому в 30% з них мав місце діагноз, що не вимагає АБТ (наприклад, вірусна інфекція верхніх дихальних шляхів). Така інформація може окреслювати цілі для програм нагляду.
В умовах стаціонару провести подібне порівняння набагато складніше. Просте зіставлення діагнозів при виписці з призначеннями АБ не є змістовним, оскільки в пацієнтів з ознаками інфекційного процесу АБТ часто розпочинають емпірично з моменту госпіталізації, а згодом припиняють у разі відсутності підтвердження діагнозу, що є раціональною стратегією.
Також у багатьох випадках пацієнту з асимптомною бактеріурією, що не потребує АБ, неправильно встановлюється діагноз інфекції сечовивідних шляхів, яка передбачає АБТ. Тому просто оцінка коду діагнозу при виписці не дозволяє з’ясувати, чи була АБТ дійсно необхідною.
У деяких дослідженнях було отримано корисну інформацію. Зокрема, Fridkin і співавт. проаналізували дані 36 лікарень стосовно використання ванкоміцину, який є вдалим вибором для вивчення, оскільки його застосування регламентується чіткими рекомендаціями. Для аналізу відбиралися лише випадки, в яких пацієнти отримували ванкоміцин протягом >3 днів, що дозволяло виключити емпіричне призначення цього АБ. Випадки АБТ інфекцій шкіри та м’яких тканин також виключалися, оскільки при таких станах бактеріальний посів зазвичай не проводиться. У 9% пацієнтів, які отримували ванкоміцин, не було виявлено діагностично значущої культури при початку АБТ, у 22% осіб діагностична культура показала відсутність росту грампозитивних бактерій, а в 5% – лише ріст оксацилінчутливого золотистого стафілококу. Таким чином, у 36% випадків були можливості оптимізації АБТ.
Подібні дані можна отримувати з електронних історій хвороб, і Центри контролю хвороб фокусують зусилля в цьому напрямі.
Національні програми нагляду за АБТ
У 2014 р. було впроваджено національну стратегію боротьби з антибіотикорезистентністю з подальшим створенням плану дій у 2015 р. У результаті мали місце нові інвестиції в оптимізацію застосування АБ, у тому числі в посилення контролю АБТ та збільшення громадської настороженості щодо проблем надмірного використання АБ. Також фінансувалися наукові дослідження наявних програм нагляду за АБТ та створення нових.
У США з жовтня 2016 р. програми нагляду за АБТ є обов’язковою вимогою до всіх будинків догляду за особами похилого віку. Було також запропоновано введення подібної вимоги до лікарень. Об’єднаний комітет видав стандарт, згідно з яким усі акредитовані ним заклади до січня 2017 р. повинні мати програми нагляду за АБТ.
Доведено ефективні втручання
Корисною стратегією для спроб контролю АБТ є фокусування на ключових втручаннях, які з високою ймовірністю є ефективними. Певна кількість таких втручань має доказову базу.
Перегляд АБТ після призначення чи тайм-аут
У стаціонарних пацієнтів з підозрою на інфекцію АБТ часто розпочинають емпірично. Потребу в АБТ слід оцінити через кілька днів, коли вже доступні результати посіву та ширша клінічна інформація.
Elligsen і співавт. оцінили ефект формального перегляду АБТ і пропозицій стосовно її оптимізації серед працівників трьох ВІТ одного закладу через 3 та 10 днів АБТ. Середньомісячне застосування АБ знизилося з 644 днів на 1 тис. пацієнто-днів у преінтервенційному періоді до 503 днів на 1 тис. пацієнто-днів після проведення регулярних переглядів доцільності АБТ (p<0,0001). Частота клостридіальних інфекцій знизилася з 11 до 6 випадків, а загальна чутливість грамнегативних бактерій до меропенему в досліджуваних ВІТ зросла.
Спрямування на специфічні інфекції
На деякі інфекції слід прицільно звернути увагу. У 2011 р. Magill і співавт. провели одноденні опитування в 183 лікарнях 10 штатів з метою оцінки тенденцій застосування АБ. Автори виявили, що сукупно інфекційні процеси нижніх дихальних шляхів і сечовидільної системи становлять більше половини причин АБТ (35 та 22% відповідно), тому на цих станах необхідно фокусуватися першочергово.
Негоспітальна пневмонія потребує зусиль на багатьох фронтах. Одне дослідження показало, що майже 30% пацієнтів із цим діагнозом, госпіталізованих у відділення невідкладної допомоги, насправді не мали пневмонії. Тривалість АБТ також може бути ціллю оптимізації. Рекомендації стверджують, що більшість пацієнтів з неускладненою негоспітальною пневмонією мають отримувати АБТ протягом 5-7 днів. Avdic і співавт. провели просте втручання, що включало навчання стосовно вибору АБ та тривалості лікування, а також зворотний зв’язок з боку персоналу лікарні. Це забезпечило зниження медіани тривалості терапії з приводу негоспітальної пневмонії з 10 до 7 днів.
Асимптомна бактеріурія часто розглядається як інфекція сечовидільної системи та нераціонально лікується АБ. Trautner і співавт. запропонували вирішити цю проблему за допомогою простого алгоритму: якщо в пацієнта не було симптомів інфекційного процесу сечовидільної системи (гарячка, гостра гематурія, марення, озноб, біль у боці, дискомфорт у ділянці тазу, часті невідкладні позиви до сечовипускання, дизурія, надлобковий біль), посів сечі не рекомендується. Якщо ж у пацієнта ці симптоми наявні, однак імовірна причина їх виникнення відмінна від сечової інфекції, рекомендується пошук іншого джерела інфекційного процесу. Застосування цього алгоритму дозволило зменшити кількість посівів сечі та знизити частоту надмірної АБТ асимптомної бактеріурії. Зниження утримувалося й після припинення цього втручання.
Припинення АБТ при виписці зі стаціонару
Інше дослідження оцінювало втручання, що полягало в консультації фармацевтом медичних працівників ВІТ стосовно виписки пацієнта з призначенням внутрішньовенних АБ (переважно з приводу пневмонії). У 28% випадків було виявлено, що на момент виписки інфекція повністю вилікувана, тобто подальша АБТ не показана. Жоден з пацієнтів, який уник АБТ після виписки, не був повторно госпіталізований чи направлений до відділення невідкладної допомоги.
Фокусування на амбулаторних умовах
Певна кількість досліджень оцінювала роль простих втручань в оптимізації АБТ в амбулаторних умовах. Meeker і співавт. розмістили в кабінетах плакати з фотографією лікаря та підписаним листом, в якому стверджувалося погодження відповідного застосування АБ. Серед лікарів цих кабінетів неадекватне призначення АБТ знизилося на 20% у порівнянні з контрольною групою (p=0,02). В іншому дослідженні цих авторів лікарів зобов’язали надавати письмове пояснення кожного випадку призначення АБТ, що не відповідає рекомендаціям, в електронній історії хвороби. Це зменшило неадекватне виписування АБ з 23 до 5% (p<0,001).
Інший захід у межах цього дослідження передбачав забезпечення лікарів зворотним зв’язком щодо того, чи відповідало призначене ними лікування рекомендаціям. Лікарі отримували електронною поштою листа з темою «Ви найкращий виконавець» чи «Ви не найкращий виконавець». Лист містив інформацію про кількість призначень АБ з приводу станів, що не потребували їх використання, та порівняння результатів лікаря з показниками колег – найкращих виконавців. Середній показник неадекватного призначення АБ зменшився з 20 до 4%.
Наш час є критичним моментом для спроб створити систему нагляду за АБТ. Потреба в цьому ніколи не була більш невідкладною. На щастя, можливості ліквідації проблеми також ще ніколи не були настільки численними. Безумовно, вимога обов’язкового створення програм нагляду за АБТ матиме наслідком їх впровадження, однак лікарні потребуватимуть підтримки та керівництва для найефективнішого функціонування цих програм. Загалом оптимізація АБТ вимагає співпраці усіх зацікавлених сторін.
Srinivasan А. Antibiotic stewardship: why we must, how we can.
Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2017 September; 84 (9): 673-679.
Переклала з англ. Лариса Стрільчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 18 (439), вересень 2018 р.