16 січня, 2019
Новації сучасної гастроентерології: езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторинг і застосування ІПП негайного вивільнення
27-28 вересня в діловому центрі «Менора» (м. Дніпро) відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Х Український гастроентерологічний тиждень». На пленарному засіданні під головуванням професора Ю. М. Степанова було представлено доповідь колективу авторів (В. М. Чернобровий, С. Г. Мелащенко, О. О. Ксенчин, О. І. Черноброва) з питань новацій сучасної гастроентерології, а саме езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторингу при застосуванні інгібіторів протонної помпи (ІПП) негайного вивільнення (Омез Інста).
Переваги й ефективність омепразолу негайного вивільнення (omeprazole / sodium bicarbonate) розглядалися в публікаціях закордонних авторів ще у 2005 р., коли на ринку з’явився перший препарат на основі цієї діючої речовини під торговельною маркою Zegerid.
Еволюція ІПП за технологією лікарських форм на сьогодні виглядає як поступальний рух уперед із настанням нової ери – ери ІПП негайного вивільнення (рис. 1).
Механізм дії порошку (оральної суспензії) Омез Інста (рис. 2) полягає в швидкій нейтралізації хлористоводневої кислоти за рахунок буферної (кислотонейтралізуючої) дії натрію гідрокарбонату (1680 мг), що сприяє захисту омепразолу від руйнування HCl у шлунку з одночасним прискоренням абсорбції омепразолу та стимуляцією продукції гастрину, який посилює незворотний зв’язок омепразолу з протонними помпами (Н+, К+, АТФ-азою).
Ілюстрацією історії вивчення ІПП негайного вивільнення є публікація P. O. Katz [5], у якій зазначалося, що контроль нічного внутрішньошлункового рН був значно кращим при застосуванні Zegerid раз на день (6-й день) у порівнянні з пантопразолом 40 мг двічі на день (7-й день, 54,7 та 33,9% відповідно; р<0,001). Середній нічний внутрішньошлунковий рН становив 4,7 для Zegerid раз на добу в порівнянні з 2,0 та 1,7 для пантопразолу один раз та двічі на день (р<0,001). Zegerid усував потребу в прийомі їжі увечері для оптимізації контролю за нічним кислотним проривом (night acid break – NAB).
D. Castell і співавт. [2] у 2005 р. відмітили, що дворазове щоденне застосування (вранці і увечері) омепразолу негайного вивільнення забезпечує найкращий нічний контроль кислотності шлунка в порівнянні з пантопразолом.
У практичній гастроентерології дуже важливою є проблема подолання резистентності до стандартних доз ІПП, а також наявність NAB у 45% хворих [5]. Омепразол негайного вивільнення захищає слизову оболонку дистального відділу стравоходу від кислотних проривів протягом доби (вдень і вночі).
Було встановлено, що швидкий початок дії, притаманний омепразолу негайного вивільнення, не досягається простим застосуванням комбінації: антацид + ІПП із затримкою вивільнення [4].
У подальшому вивчення ефективності омепразолу негайного вивільнення в порівнянні з іншими ІПП тривало. Так, за даними P. O. Katz і співавт. [6], протягом першої половини ночі відсоток часу з внутрішньошлунковим рН >4,0 та середні значення внутрішньошлункового рН були значно вищими після застосування омепразолу негайного вивільнення в порівнянні з езомепразолом або лансопразолом (р<0,001), а протягом перших 15 хв після перорального прийому омепразолу негайного вивільнення середній рівень внутрішньошлункового рН швидко зростав понад 4,0, що значно перевищувало кислотоінгібувальні потенції лансопразолу й езомепразолу.
Продовжувалося також вивчення фармакокінетики омепразолу негайного вивільнення. Зокрема, P. O. Katz і співавт. [6] наголошують, що омепразол негайного вивільнення абсорбується значно швидше, ніж езомепразол: середні рівні омепразолу в плазмі крові зросли до 667 нг/мл (68%), а Сmax досягалася через 31 хв, натомість пікові рівні езомепразолу мали місце більш ніж через 4 год після вживання. Крім того, підвищення рівня омепразолу в плазмі відбувалося протягом 10 хв після застосування омепразолу негайного вивільнення, отже, його можна вживати перед сном замість їжі.
Згідно з результатами, отриманими при вивченні фармакокінетики омепразолу негайного вивільнення [8], час досягнення Cmax становив 35 хв у порівнянні зі 108 хв для омепразолу із затримкою вивільнення.
L. B. Gerson і співавт. [3] дійшли висновку, що омепразол негайного вивільнення при застосуванні перед сном є ефективним засобом контролю нічного рН та нічних симптомів гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ). За даними згаданих авторів, у рандомізованому відкритому перехресному дослідженні омепразол негайного вивільнення при застосуванні перед сном показав значно кращий контроль нічного шлункового рН у порівнянні з таблетками пантопразолу із затримкою вивільнення, що є обґрунтуванням потреби проводити подальші порівняльні дослідження ІПП негайного вивільнення та ІПП із затримкою вивільнення.
У 2014 р. при вивченні ефективності і безпеки застосування омепразолу негайного вивільнення Омез Інста [1] В. І. Симаненковим і співавт. встановлено, що тривалість кислотоінігбувального ефекту (внутрішньошлунковий рН >4,0) після першої дози Омез Інста становила 531 хв (95% ДІ 540-640), що перевищувало аналогічний показник у пантопразолу, який дорівнював 422 хв (95% ДІ 280-540). Використання омепразолу негайного вивільнення (Омез Інста) є доцільним у пацієнтів з потребою швидкого усунення печії («на вимогу»), у тому числі в осіб з проблемами ковтання таблетованих і капсульованих форм ІПП із затримкою вивільнення. До цього слід додати, що Омез Інста не чинить негативного впливу на кислотно-лужний баланс організму. При застосуванні Омезу Інста час до усунення печії складав 10,8 (95% ДІ 8,8-12,9) проти 57,5 хв (95% ДІ 42,0-73,0) у рабепразолу та 82,5 хв (95% ДІ 60,0-90,0) у пантопразолу. Латентний період Омезу Інста (10 хв) був значно меншим, ніж у рабепразолу (140 хв) і пантопразолу (135 хв; р<0,001).
Згідно з даними, отриманими в останні роки [7], застосування омепразолу негайного вивільнення в порівнянні з декслансопразолом сприяло більш значному підвищенню середнього значення внутрішньошлункового рН в інтервалі 10-15 хв та 115-120 хв на 7-й день лікування. Крім того, омепразол негайного вивільнення в порівнянні з омепразолом із затримкою вивільнення мав значно вищу максимальну концентрацію в плазмі (Cmax 1019 та 544 мг/мл відповідно) та значно коротший час досягнення максимальної концентрації в плазмі (Tmax 25 проти 127 хв відповідно).
Хронологія впровадження омепразолу негайного вивільнення (omeprazole / sodium bicarbonate) виглядає так:
- 2004 р. – розроблена композиція негайного вивільнення, що містить омепразол 20 мг без ентерального покриття та бікарбонат натрію (Zegerid®, Santarus Inc., San Diego, CA);
- 2006 р. – омепразол негайного вивільнення схвалено та дозволено до застосування Управлінням з контролю продуктів харчування і лікарських засобів США (Food & Drug Administration, FDA);
- 2009 р. – використання омепразолу негайного вивільнення (Zegerid® OTC, Bayer AG, м. Леверкузен, Німеччина) схвалено FDA для 14-денного лікування частої печії (печія ≥2 днів на тиждень), при цьому пацієнтам дозволяється повторювати 14-денний курс кожні 4 міс.
Наразі омепразол негайного вивільнення під торговельною назвою Омез Інста зареєстрований та широко впроваджується в Україні (РС № UA/0235/03/01 від 15.02.2017, наказ МОЗ України від 15.02.2017 № 141).
У 2018 р. у клініко-діагностичній міждисциплінарній лабораторії Вінницького національного медичного університету (ВНМУ) ім. М. І. Пирогова групою дослідників розпочато вивчення ефективності омепразолу негайного вивільнення (Омез Інста) за допомогою оригінальної української комп’ютерної системи езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторингу. Стартові результати досліджень були відображені в доповіді «Розбір клінічного випадку з використанням нового комбінованого ІПП швидкого вивільнення» (В. М. Чернобровий, С. Г. Мелащенко, О. О. Ксенчин) на сателітному симпозіумі «Шляхи підвищення якості профілактики, діагностики та лікування захворювань органів травлення» в рамках ХХ Національної Школи гастроентерологів, гепатологів України (29-30 березня, м. Київ).
Клінічне спостереження 0 (стартове)
Дата первинного огляду-консультації: 7.03.2018, пацієнтка П., 36 років, бухгалтер із середньою освітою. Діагноз: функціональна шлункова диспепсія з епігастральним больовим синдромом та постпрандіальним дистрес-синдромом, Helicobacter pylori (Нр) – позитивний статус (8.02.2018 – фекальний антиген Нр позитивний, 8.02.2018 – білок CagA, IgA позитивний). Діагностичний маршрут: клініко-діагностична міждисциплінарна гастроентерологічна лабораторія ВНМУ ім. М. І. Пирогова. Обстеження: на рисунку 3 подано фрагмент гастро-рН-грами (нижня третина тіла шлунка) з пероральним прийомом суспензії Омез Інста (омепразол 20 мг з гідрокарбонатом натрію 1680 мг), на якому відображено виражений (рН 6,76±0,76) швидкий (4 хв) олужнювальний ефект Омезу Інста з подальшим плато стабільної кислотоінгібувальної дії (94 хв). Математико-статистичний аналіз фармакотесту з препаратом Омез Інста наведено в таблиці 1.
Нині клінічні спостереження стосовно кислотоінгібувальної та антирефлюксної ефективності Омезу Інста за допомогою комп’ютерної системи езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторингу (рис. 4, 5) для діагностики рідинних, газових і змішаних гастроезофагеальних рефлюксів (кислотних, слабкокислотних, лужних) тривають.
У вересні було здійснено низку клінічних спостережень із застосуванням (фармакопроба) Омез Інста та езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторингу.
Клінічне спостереження А (у співпраці з лікарем-гастроентерологом Н. М. Кізловою)
Дата первинного огляду-консультації – 12.09.2018. Пацієнтка Ч., 19 років, студентка аграрного університету, ландшафтний дизайнер. Діагноз: ГЕРХ неерозивна з печією та відчуттям печіння за грудниною. Діагностичний маршрут: клініко-діагностична міждисциплінарна гастроентерологічна лабораторія ВНМУ ім. М. І. Пирогова. Обстеження: добовий езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторинг. На рисунку 6 наведено фрагмент добової гастро-рН-грами (нижня третина тіла шлунка) з пероральним прийомом суспензії Омез Інста (омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг), на якій відображено виражений (рН 7,8) швидкий (3 хв) олужнювальний ефект тривалістю 32 хв (перший крок дії Омезу Інста).
Рис. 6. Фрагмент гастро-рН-грами (нижня третина тіла шлунка) з пероральним прийомом суспензії Омез Інста (омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг)
Клінічне спостереження В (у співпраці з лікарем-гастроентерологом Н. М. Кізловою)
Дата первинного огляду-консультації – 18.09.2018. Пацієнтка З., 28 років, бібліотекар загальноосвітньої школи. Діагноз: ГЕРХ зі щоденною печією (переважно після їди та вночі), регургітацією, відрижкою їжею. Діагностичний маршрут: клініко-діагностична міждисциплінарна гастроентерологічна лабораторія ВНМУ ім. М. І. Пирогова. Обстеження: добовий езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторинг. На рисунку 7 наведено фрагмент добової гастро-рН-грами (нічний період 22:00-06:00, нижня третина тіла шлунка) з пероральним прийомом суспензії Омез Інста (омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг) двічі на день (за годину до сніданку та на ніч, о 21:30). На гастро-рН-грамі наявні виражені кислотонейтралізуючий та кислотоінгібувальний ефекти прийому суспензії Омез Інста (за нічний період рН >4,0 та ≤8,1 спостерігався протягом 7 год 2 хв (87,9%) з 8 годин рН-моніторингу, а окремі епізоди нічної ацидифікації рН <4,0 були в межах до 20 хв і не відповідали критеріям NAB. При опрацюванні фрагменту добової езофаго-рН-грами цієї хворої за той же період (22:00-6:00) було зафіксовано таку кількість гастроезофагеальних рефлюксів:
- кислотні рефлюкси (рН 0,86-3,99) відсутні;
- слабкокислотні (рН 4,00-6,99) – 4;
- слабколужні (рН 7,00-7,99) – 2;
- всього рефлюксів – 6 (норма).
Рис. 7. Фрагмент гастро-рН-грами (22:00-06:00, нижня третина тіла шлунка) з пероральним прийомом суспензії Омез Інста
(омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг) двічі на день (за годину до сніданку та на ніч, о 21:30)
Що стосується реєстрації гастроезофагеальних рефлюксів за допомогою езофаго-імпеданс-рН-моніторингу, то отримані результати наведені в таблиці 2.
Клінічне спостереження С (у співпраці з лікарем-гастроентерологом Г. М. Балинською)
Дата первинного огляду-консультації – 14.09.2018. Пацієнтка С., 66 років, пенсіонерка, в минулому інженер-енергетик. Діагноз: ГЕРХ неерозивна зі щоденною печією. Діагностичний маршрут: клініко-діагностична міждисциплінарна гастроентерологічна лабораторія ВНМУ ім. М. І. Пирогова. Обстеження: 6-годинний 3-канальний езофаго-гастро-рН-моніторинг. На фрагменті гастро-рН-грами відображені такі події (рис. 8): на тлі кислої базальної секреції (Ме=2,0 од. рН) після першого прийому суспензії Омез Інста (09:58) через 5,5 хв внутрішньошлунковий рН сягнув слабколужної реакції (рН 7,0-7,99) і в подальшому рН ≥4,0 утримувався протягом 3 год 5 хв (61,9%) з 5 годин рН-моніторингу.
Рис. 8. Фрагмент гастро-рН-грами (нижня третина тіла шлунка) з першим пероральним прийомом суспензії Омез Інста
(омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг) о 09:58
Клінічне спостереження D (у співпраці з лікарем-гастроентерологом В. Л. Продан)
Дата первинного огляду-консультації – 10.09.2018. Пацієнтка Я., 26 років, юрист. Діагноз: ГЕРХ ерозивна зі щоденною печією LA. Діагностичний маршрут: клініко-діагностична міждисциплінарна гастроентерологічна лабораторія ВНМУ ім. М. І. Пирогова. Обстеження: добовий езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторинг. Досліджено фрагмент гастро-рН-грами (рис. 9): нічний період (22:00-06:00), нижня третина тіла шлунка, з пероральним прийомом суспензії Омез Інста (омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1100 мг) раз на день (за годину до сніданку). За нічний період рН ≥4,0 та ≤7,3 спостерігався протягом 2 год 57 хв з 8 годин рН-моніторингу (37%), що відображає негайну потребу додаткового прийому Омезу Інста на ніч для усунення NAB.
Рис. 9. Фрагмент гастро-рН-грами (22:00-06:00, нижня третина тіла шлунка) з пероральним прийомом
суспензії Омез Інста (омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг) раз на день (за годину до сніданку)
Висновки
- Новий комбінований ІПП омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг (саше: оральна суспензія) має швидке вивільнення (в порівнянні зі стандартними ІПП в капсулах і таблетках із затримкою вивільнення: пантопразол, езомепразол та ін.), що забезпечує прискорену абсорбцію омепразолу і, як результат, прискорену його кислотоінгібувальну дію в синергізмі з попереднім антацидним ефектом гідрокарбонату натрію, а також надшвидкий кислотонейтралізуючий та швидкий і тривалий кислотоінгібувальний ефекти, що підтверджується даними езофаго-гастро-імпеданс-рН-моніторингу.
- Цей комбінований ІПП омепразол 20 мг + гідрокарбонат натрію 1680 мг (саше: оральна суспензія) є новацією гастроентерологічної практики (кислотонейтралізуюче – антацидне та кислотоінгібувальне лікування), що забезпечує швидке порівняно з ІПП із затримкою вивільнення полегшення: усунення печії та регургітації як небезпечного фактора кислотно-пептичної агресії, особливо при ГЕРХ та інших кислотозалежних захворюваннях (усунення печії та курс лікування), а також при потребі усунення NAB, неможливості ковтання таблеток і капсул, наявності критичного стану (при гастроезофагеальних кровотечах).
- Рекомендована схема застосування Омезу Інста при станах з печією, спричиненою підвищеною кислотністю шлункового соку, є такою:
♦ при неерозивній ГЕРХ – по 1 саше раз на день за годину до сніданку мінімум 4 тиж;
♦ при ерозивній ГЕРХ – 1 саше 2 р/день за годину до сніданку та на ніч протягом 8 тиж;
♦ для швидкого усунення печії – разовий прийом саше Омезу Інста;
♦ для профілактики загострення рефлюкс-езофагіту (ГЕРХ) – по 1 саше раз на день; тривалість підтримувальної терапії визначається лікарем індивідуально.