Новые подходы в антибактериальной терапии негоспитальных пневмоний и ХОЗЛ

Статья в формате PDF

По материалам конференции-заседания «Школа целесообразного использования антибиотиков», 
26 сентября, г. Полтава

Вопросы правильной антибактериальной терапии неоднократно поднимаются практикующими врачами на конференциях, съездах и разного рода мероприятиях, посвященных популяризации знаний. Пересматриваются подходы к назначению антибактериальных препаратов, ведется мониторинг микробного пейзажа, чувствительности к антибиотикам. Не является исключением и вопрос целесообразности того или иного пути введения антибактериального препарата. Перевод пациента с парентерального антибиотика на пероральный также должен происходить в соответствии с последними рекомендациями.

В рамках мероприятия представили свои доклады заведующий кафедрой терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Игорь Геннадьевич ­Березняков на тему «Применение ступенчатой терапии во время лечения больных внебольничной пневмонией» и доцент кафедры терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования, кандидат медицинских наук Дмитрий Юрьевич ­Сидоров на тему «Антибактериальная терапия обострений хронического обструктивного заболевания легких» (ХОЗЛ).

Одним из видов разумного проведения антимикробной терапии является ступенчатая терапия – двухэтапное применение антибактериальных средств с переходом от парентерального пути введения к непарентеральному (как правило, пероральному) в наиболее короткие сроки, учитывая клиническое состояние пациента. Благодаря этому подходу сокращается период лечения в стационаре, соответственно, риск возникновения нозокомиальных инфекций, улучшается психоэмоциональное состояние пациента; снижаются затраты на лечение (таблетированные препараты стоят значительно дешевле и не требуют дополнительных затрат на приспособления для их введения: шприцы, внутривенные (в/в) системы и т. д.); уменьшается риск возникновения постинфекционных осложнений (флебиты, абсцессы и др.); сокращается количество самих инъекций.

Существует несколько вариантов ступенчатой терапии:

• непосредственно ступенчатая терапия (sequential therapy) – переход от приема антибиотика парентерально к тому же самому в пероральной форме с сохранением дозы и кратности введения (к примеру, левофлоксацин 0,5 г в растворе для в/в введения 1 р/сут с переходом на левофлоксацин 0,5 г в таблетированной форме 1 р/сут; ципрофлоксацин в/в назначают в разовой дозе 400 мг, а внутрь – 500 мг);
• последовательная терапия (switch therapy) – переход от одного антибиотика в парентеральной форме к другому в пределах одной группы (например, переход от парентерального введения цефтриаксона к назначению перорального цефалоспорина Цефпотек^® (цефподоксим) в соответствующей дозе);
• нисходящая терапия (step-down therapy) – переход с парентеральной формы антибиотика на непарентеральную форму из другой группы (скажем, переход от в/в введения цефтриаксона к таблеткам амоксициллина в соответствующей дозе с увеличением кратности применения с 1 до 3 р/сут).

Также следует отметить, что, исходя из сроков заболевания, выделяют 2 подхода к ступенчатой терапии. Первый (общепринятый) – предусматривает переход на ступень вниз при стабилизации клинического состояния, а второй – по истечении ≥2 суток, несмотря на достигнутый эффект.

В метаанализе (Athanassa Z. et al., 2008) продемонстрирована сопоставимая клиническая эффективность раннего перехода на пероральную терапию и продолжения парентерального введения антибиотиков. На практике ступенчатая терапия начала тестироваться лишь с середины 1990-х гг. в Америке. В нашей стране она пока еще не имеет широкого распространения из-за ряда обстоятельств, которые будут рассмотрены далее. Согласно проведенному опросу врачей из разных уголков Украины (Березняков В. И., 2015), осведомленность о ступенчатой терапии составляет приблизительно 80%. Что же мешает внедрению этого метода? Нередко среди врачей звучат ошибочные утверждения о неэквивалентности клинического эффекта антибиотиков при парентеральном и энтеральном приеме. При этом следует обратиться к фармакокинетике и разделить ­антибактериальные средства по проценту биодоступности. Препараты со средней и высокой биодоступностью (50-80%, 80-100%) будут предпочтительней к назначению, поскольку их прием внутрь практически соответствует парентеральному введению при условии нормальной работы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; отсутствие патологий пассажа пищи и ее всасывания). Вместе с тем существуют ситуации, при которых переход на пероральный прием антибиотиков противопоказан. Например, при вышеупомянутых нарушениях процессов всасывания в ЖКТ (синдром мальабсорбции, тошнота/рвота, кишечная непроходимость, нарушение сознания, шок и т. д.), тяжелом состоянии пациента (переход на ступень вниз возможен только при условии стабилизации клинического состояния). При переходе к пероральному приему антибактериальных препаратов следует также учитывать желание пациента, ведь нередко люди из-за собственных убеждений категорически не желают начинать пероральный прием лекарственных средств, считая, что таблетированные препараты не такие эффективные. В этой ситуации, чтобы сохранить доверительные отношения пациента с врачом и последующий высокий уровень комплайенса, лучше удержаться от раннего перехода на таблетированные препараты. Немаловажным критерием является также нормализация температуры тела – так называемого предиктора стабилизации клинического состояния и контроля над инфекционным процессом. К барьерам на пути внедрения ступенчатой терапии со стороны врачей относят: ошибочные суждения (недостаточная осведомленность о современных рекомендациях), человеческий фактор (нежелание отступать от сложившихся суждений из собственного опыта, конкурирующее мнение заведующего отделением и т. д.), практические моменты (ожидаемый день перехода на прием антибиотиков внутрь приходится на выходной). Кроме того, согласно указанному опросу (Березняков В. И., 2015), была отмечена распространенность заблуждения о неэффективности ступенчатой терапии при почечной и печеночной недостаточности.

В случае почечной недостаточности следует корректировать дозировку и/или кратность приема препарата в зависимости от клиренса креатинина. К примеру, при клиренсе креатинина >50 мл/мин – рекомендуется обычное дозирование левофлоксацина, 30-50 мл/мин – первые сутки – обычная доза, последующие – ¹/₂ дозы, далее – в соответствии с показателями клубочковой фильтрации.

При печеночной недостаточности необходимо избегать назначения таких средств, как азитромицин, амоксициллин/клавуланат, метронидазол, моксифлоксацин, флуконазол, и придерживаться рекомендаций касательно дозирования/кратности разрешенных препаратов в соответствии с инструкцией.

Что касается практических вопросов, следует разобраться, какой β-лактам выбрать, согласно ступенчатой терапии, после парентерального введения широко назначаемого цефтриаксона. Выбирать предстоит среди цефалоспоринов ІІІ по­коления (цефподоксим – Цефпотек^® компании Nobel, цефиксим, цетрибутен), цефалоспоринов ІІ поколения (цефуроксим аксетил) и защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат). Цефпотек^® имеет высокую биодоступность, умеренно связывается с белками плазмы и хорошо проникает в паренхиму легких, слизистую бронхов и плевральную жидкость, что немаловажно при лечении негоспитальных пневмоний. По данным исследования фармакокинетики и фармакодинамики среди β-лактамов (Auckenthaler R., 2002), указанный препарат обладает ­лучшими ­предикторами ­клинической ­эффективности в ­отношении типичных возбудителей негоспитальных пневмоний.

В антибактериальной терапии больных с обострениями ХОЗЛ также наблюдаются изменения: появляются статьи с ­рекомендациями в большинстве случаев (>80%) проводить терапию обострений в амбулаторных условиях (­Фещенко Ю. И. и соавт., 2013). Одним из главных моментов в лечении обострений ХОЗЛ является терапия антибиотиками, направленная на наиболее часто встречающихся возбудителей – на бактерии (H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и т. д.). Исследования чувствительности антибактериальных препаратов к данным возбудителям, проведенные в Украине (2014-2016), показали, что H. influenzae, S. pneumoniae чувствительны к большинству используемых β-лактамов (ампициллин, амоксициллин, цефтриаксон, цефуроксим аксетил). Цефаклор и пенициллин для приема внутрь продемонстрировали сравнительно меньшую чувствительность. При этом хорошей чувствительностью к H. influenzae отличился представитель макролидов – азитромицин (Torumkuney D. et al., 2018). В разных странах существуют различные подходы к началу антибактериальной терапии бактериальных обострений ХОЗЛ. 

Согласно международным рекомендациям по лечению ХОЗЛ 2017 года показания к назначению антибактериальной терапии следующие:

1. Больные с I типом (усиление одышки, увеличение количества мокроты и гнойности).
2. Больные с II типом (при обязательном наличии повышенной гнойности мокроты).
3. Обострение у больных с тяжелым течением ХОЗЛ.
4. При наличии тяжелой интеркуррентной патологии, ослабленные пациенты, пожилые.
5. При наличии в анамнезе тяжелой или часто рецидивирующей бактериальной инфекции.

Учитывая чувствительность наиболее частого возбудителя обострений ХОЗЛ (H. influenzae), в качестве стартовой эмпирической антибактериальной терапии рекомендуется использовать макролиды или защищенные пенициллины, а пероральные фторхинолоны только в случае неэффективности других антибиотиков. 

Преимуществом макролидов (кларитромицин – ­Клабел^®, азитромицин – Азакс^® компании Nobel) в лечении обострений ХОЗЛ является особенность их молекулы, которая, в отличие от β-лактамов, проникает в клетку. К примеру, азитромицин (Азакс^®) действует по типу троянского коня, накапливаясь в лизосомах фагоцитов, и в процессе фагоцитоза высвобождается в высоких концентрациях, оказывая значительно больший эффект в тканях, чем в плазме. Данное свойство имеет значительное преимущество для эмпирической терапии у амбулаторных пациентов благодаря высокой эффективности в отношении типичных возбудителей воспалительных заболеваний верхних и нижних дыхательных путей. При этом кларитромицин является препаратом выбора при аллергии на β-лактамы, резистентности пневмококков к пенициллинам, при подозрении на инфицирование Сhlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Кроме антибактериального действия, макролиды оказывают иммуномодулирующее и противовоспалительное. Так, в исследовании эффективности кларитромицина при обострении ХОЗЛ доказано снижение противовоспалительных факторов (ИЛ‑8, фактора некроза опухоли). Именно комплексное влияние кларитромицина позволяет достичь быстрого регресса симптомов. Важно также, что действие  кларитромицина, в отличие от β-лактамов, эффективно и при наличии биопленок, создаваемых пневмококками в условиях хронического воспалительного процесса. Азитромицин (например, Азакс) следует рассматривать как основной антибиотик при легком течении заболевания, а кларитромицин, например ­Клабел^®, – при среднем и тяжелом течении обострения ХОЗЛ.

Таким образом, ступенчатая терапия может быть использована многими пациентами, в т. ч. с негоспитальными пневмониями, и наличие сопутствующих заболеваний не является противопоказанием к ее назначению. Оправданный вариант для ступенчатой терапии при переходе от цефтриаксона – цефподоксим (Цефпотек^®). При ведении обострений ХОЗЛ необходимо проводить эрадикацию бактерий. В таких случаях эмпирическую антибактериальную терапию следует начинать с макролидов (Клабел^®). Кларитромицин, который входит в состав препарата Клабел^®, имеет широкий спектр действия в отношении большинства возбудителей, вызывающих обост­рения ХОЗЛ и воспалительные заболевания верхних и нижних дыхательных путей.

Подготовил Сергей Панчев

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (441), листопад 2018 р.