4 лютого, 2019
Препараты сульфонилмочевины: эффективность vs безопасность?
В медицине, даже современной, существует множество мифов, и эндокринология не является исключением. Например, что препараты сульфонилмочевины (СМ) опасны развитием гипогликемии. Миф довольно популярен среди эндокринологов, при этом весьма редко делается скидка на то, что не все препараты СМ имеют идентичный профиль безопасности. Какой же препарат СМ имеет оптимальный баланс «эффективность – безопасность» и может назначаться широкому кругу пациентов с сахарным диабетом (СД)? Сегодня в фокусе внимания – гликлазид.
Несмотря на наличие на фармацевтическом рынке большого количества сахароснижающих препаратов, адекватного гликемического контроля удается достичь только у 30-40% пациентов с СД 2 типа. С 1950-х гг. производные СМ широко используются во всем мире для лечения больных СД 2 типа. Многие годы препараты СМ рекомендуются в международных руководствах в качестве препаратов первой или второй линии терапии СД благодаря своей доказанной эффективности, хорошей переносимости и относительной доступности.
Сахароснижающий эффект препаратов СМ обусловлен стимуляцией секреции инсулина, реализуемой только при наличии достаточного количества функционально активных бета-клеток поджелудочной железы. Препараты СМ связываются с АТФ-чувствительными калиевыми каналами (КATP-каналы) на поверхности бета-клеток с помощью рецептора СМ (SUR) и закрывают КATP-каналы. Посредством механизма изменения мембранного потенциала КATP-каналы участвуют в регуляции обменных процессов в разных клетках и тканях, в т. ч. в бета-клетках поджелудочной железы.
Препараты СМ также оказывают непосредственное влияние на секрецию инсулина, однако в большей степени оно носит глюкозозависимый характер (Yabe D., Seino Y., 2014). При этом существует два механизма повышения секреции инсулина: зависящий от протеинкиназы А (ПКА) и не зависящий от ПКА, который включает механизм, ассоциированный с цАМф-связывающим белком Epac2А, который напрямую активируется цАМф. Epac2A участвует в обмене гуаниновых нуклеотидов и необходим цАМф для усиления стимуляции первой фазы секреции инсулина.
Установлено, что Epac2A является одной из мишеней препаратов СМ и для индуцированной ими секреции инсулина необходима активация сигнального пути Epac2A/Rap1. Таким образом, Epac2A является мишенью как для сигнального пути инкретинов/цАМф, так и для препаратов СМ (Кононенко И.В., Смирнова О.М., 2018). Гликлазид, в отличие от глибенкламида и глимепирида, не взаимодействует с Epac2A. Как следствие, риск гипогликемических состояний при комбинации гликлазида с сахароснижающими препаратами инкретиновой группы, непосредственно стимулирующими секрецию инсулина, снижается.
Гипогликемия, несомненно, представляет реальную опасность для пациентов, особенно пожилого возраста. Для оценки распространенности гипогликемических состояний при лечении препаратами СМ был проведен метаанализ 25 рандомизированных клинических исследований продолжительностью ≥12 недель (Schopman J.E., Simon A.C., Hoefnagel S.J. et al., 2014). У большинства из 6 тыс участников не было зафиксировано гипогликемии. Легкие гипогликемии отмечены лишь у 10% больных, значимые – у 0,8%. Реже всего эпизоды гипогликемии фиксировались при приеме гликлазида. Результаты исследований, проведенных в период Рамадана (повышенный риск гипогликемии из-за особенностей диеты), свидетельствуют, что применение гликлазида связано с очень низким риском эпизодов гипогликемии по сравнению с использованием глибенкламида и глимепирида.
Низкий риск гипогликемий на фоне терапии гликлазидом по сравнению с приемом других препаратов СМ может быть обусловлен высокой обратимостью его связывания с рецепторами SUR1 на бета-клетках, что сопровождается уменьшением избыточной стимуляции поджелудочной железы. В исследованиях с использованием клэмп-метода установлено, что гликлазид повышает чувствительность бета-клеток к стимуляции глюкозой и восстанавливает физиологически важный ранний пик секреции инсулина (Hosker J.P., Rudenski A.S., Burnett M.A. et al., 1989). Для гликлазида характерна высокая селективность к КATP-каналам поджелудочной железы. При этом препарат интактен по отношению к кардиомиоцитам и гладкомышечным клеткам сосудов. Во многих научных работах продемонстрировано, что другие препараты СМ – глибенкламид, толбутамид, глимепирид – обладают значительно меньшей селективностью и способны оказывать влияние на кардиомиоциты, нарушая процессы ишемического прекондиционирования (Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A., 1986).
Важность этого заключения состоит в том, что в результате повторяющихся кратковременных эпизодов сублетальной ишемии, чередующихся с периодами реперфузии, включаются механизмы защиты от инфаркта. Важную роль при этом играют именно КATP-каналы. Блокада их препаратами может стать пагубной для миокарда в состоянии ишемии вследствие подавления ишемической предподготовки. Глибенкламид и толбутамид упраздняют кардиопротективный эффект ишемической предподготовки, поскольку способствуют закрытию калиевых каналов (McAlister F.A., Eurich D.T., Majumdar S.R., Johnson J.A., 2008). Таким образом, гликлазид является одним из немногих сахароснижающих препаратов, оказывающих кардиопротективный эффект.
Еще одна особенность молекулы гликлазида – наличие азотсодержащего гетероциклического кольца с эндоциклической связью. Именно оно нейтрализует свободные радикалы (Кононенко И.В., Смирнова О.М., 2018). Этим объясняется способность гликлазида уменьшать окислительный стресс.
Таким образом, гликлазид существенно отличается от других представителей производных СМ. Он обладает высокой селективностью к бета-клеткам, обратимостью взаимодействия с рецептором СМ. Кроме того, препарат оказывает антиоксидантное действие. Как следствие – наименьший риск гипогликемических состояний, сердечно-сосудистые и нефропротективные эффекты. Доказательная база, полученная в многочисленных и многолетних исследованиях, позволила экспертам Всемирной организации здравоохранения в 2013 г. рекомендовать гликлазид для включения в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств для использования у пожилых пациентов с СД 2 типа.
Следовательно, сегодня мы можем опровергнуть миф о том, что все препараты СМ одинаково опасны в отношении развития гипогликемии. Гликлазид не только является наиболее безопасным в этом отношении представителем группы, но и обладает рядом уникальных дополнительных эффектов, что делает его препаратом выбора в ряде клинических ситуаций, в т. ч. в ситуациях с пожилыми пациентами, имеющими коморбидность, сложности с контролем гликемии и высокие сердечно-сосудистые риски.
Подготовила Елена Рыженко
Справка ЗУ
Гликлада – первый европейский генерический гликлазид на рынке Украины от компании КРКА. Модифицированное высвобождение гликлазида из Гликлады обеспечивает 24-часовой контроль гликемии. Эффективность и безопасность контроля гликемии гликлазидом от компании КРКА доказаны в клинических исследованиях, которые были проведены в Польше и Словакии с участием более чем 2000 пациентов.
Гликлада входит в программу реимбурсации и имеет самую доступную цену среди гликлазидов в дозе 60 мг. Это дает возможность пациентам получать одновременно высококачественное и доступное лечение. Однократный прием, доказанная эффективность и доступность лечения способствуют увеличению приверженности к сахароснижающей терапии, что способствует также уменьшению расходов на госпитализацию и неотложную помощь по поводу самого СД, его осложнений и ассоциированных с этим заболеванием состояний.
Гликлада – доступное качество европейского гликлазида!
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (43) жовтень 2018 р.