4 лютого, 2019
Актуальные вопросы клинической тиреоидологии: по материалам 41-й ежегодной встречи ЕТА-2018
15-18 сентября в г. Ньюкасл (Великобритания) состоялось 41-е собрание Европейской тиреоидологической ассоциации (ЕТА) – авторитетной научной организации, всемирно известной своим богатым наследием в области изучения патологии щитовидной железы (ЩЖ). Ежегодные встречи ЕТА традиционно посвящаются обзору новых клинических данных и результатов фундаментальных исследований, а также дают возможность участникам непосредственно продолжить обучение в процессе живого общения. Так, в ходе сателлитного образовательного симпозиума, организованного компанией «Берлин-Хеми/Менарини» (Германия), обсуждались актуальные вопросы, связанные с современными аспектами этиологии и диагностики, а также возможностей терапии воспалительных, аутоиммунных и пролиферативных заболеваний ЩЖ.
С приветственным словом выступил председатель симпозиума Джордж Дж. Кахали из Университета Йоханна Гутенберга, г. Майнц (Германия), который отметил большое научное и образовательное значение нынешнего симпозиума, посвященного трем актуальным и клинически значимым вопросам тиреоидологии:
• прогрессу, достигнутому в расшифровке опухолевого генома и выявившему разнообразие генетических мутаций в спектре новообразований ЩЖ;
• механизмам развития аутоиммунного тиреоидита (АИТ) после терапии алемтузумабом (ALTZ) у пациентов с рассеянным склерозом;
• проблеме гипертиреоза, индуцированного йод-контрастными веществами.
Заявленная повестка дня вызвала оживленную и содержательную дискуссию многочисленных участников симпозиума. Далее приведены некоторые тезисы из выступлений авторитетных спикеров.
Президент ЕТА, доктор биологических наук, профессор Пилар Санистебан, Автономный университет Мадрида (Испания) проводила молекулярные исследования в признанных международных исследовательских центрах, где изучала различные механизмы патофизиологии ЩЖ. Фокус научных работ был направлен на анализ факторов тиреоидной транскрипции и расшифровку молекулярных сигналов, контролирующих дифференциацию, развитие и распространение опухолевых клеток. В докладе «Геномный профиль рака щитовидной железы» представлены современные достижения молекулярной генетики в ранней диагностике, позволяющие применить результаты фундаментальных исследований в клинической практике.
Было отмечено, что в настоящее время рак ЩЖ является наиболее распространенным типом эндокринных злокачественных опухолей. Из-за неуклонного роста заболеваемость данной патологией диагностируется чаще, чем лейкемия, рак яичника, матки, поджелудочной железы или пищевода.
Для большинства пациентов с раком ЩЖ хирургическое лечение, терапия радиоактивным йодом (RAI), а также медикаментозная иммуносупрессия позволяют в 97,7% случаев достичь выживаемости в течение 5 лет. Тем не менее через 10 лет у 20% пациентов встречаются локальные рецидивы, а у 10% – отдаленные метастазы. Некоторые из этих пациентов теряют способность к абсорбции йода, что приводит к RAI-рефрактерному метастазированию. Общая выживаемость в таких случаях составляет менее 50% в течение 3 лет, а смертность превышает таковую от лимфомы Ходжкина, остеосаркомы или рака яичка.
С клинической точки зрения менеджмент рака ЩЖ претерпел ряд важных изменений, прежде всего в плане отказа от агрессивной терапии путем тщательной стратификации пациентов с риском рецидива. Такой подход основан на более глубоком понимании молекулярных механизмов патогенеза развития рака. Так, для стратификации риска рецидива современные рекомендации предлагают, наряду с клиническими данными, использование таких молекулярных прогностических маркеров, как BRAF и TERT. Несомненно, в ближайшем будущем дальнейшее изучение молекулярных механизмов патогенеза рака ЩЖ представит новые диагностические инструменты и маркеры.
С гипотетической точки зрения патогенез рака ЩЖ рассматривается как накопление мутаций, которые приводят к развитию и прогрессированию опухоли наряду с процессом клеточной дифференциации. Так возникают высоко- и низкодифференцированные карциномы ЩЖ: папиллярный рак (РТС), фолликулярный рак (FTC), низкодифференцированный рак (PDTC), а также недифференцированная, или анапластическая, карцинома (ATC). Из множества генетических изменений наиболее изученными являются мутации, приводящие к активации сигнальных путей MAPK и PI3K-AKT.
Изучение геномных последовательностей многих опухолей человека прояснило их мутационный ландшафт. В частности, значительный прогресс был достигнут в расшифровке геномного спектра рака ЩЖ, выявившего разнообразие генетических мутаций при различных типах новообразований. При геномном анализе РТС редкие мутации не были статистически значимыми. Ключевым моментом является определение «драйверных» точковых мутаций, приводящих к онкотрансформации клеток. Для исследователей злокачественной геномики определенные сложности представляет идентификация специфических различий между «драйверами» мутаций и случайными изменениями, происходящими и накапливающимися в процессе роста и развития клеток. При этом полный каталог мутаций (в зависимости от их фоновой скорости) отдельного типа опухоли может составлять от 600 до 5000 образцов. Исследования, проведенные в рамках Атласа ракового генома (The Cancer Genome Atlas, TCGA), предоставляют обширную информацию о механизмах мутаций при РТС, о генах, кодирующих прогрессирование опухоли, роли некодирующих РНК, а также об идентификации новых генов предрасположенности и восприимчивости к тому или иному типу рака ЩЖ.
Установлено, что в активации различных сигнальных путей многие онкогены принимают совместное участие. Соответственно, кластеризация мутаций по известным сигнальным путям служит основой для молекулярной классификации подтипов рака. Исследования в рамках TCGA также подтвердили взаимоисключаемость BRAF- и RAS-мутаций, что позволило разработать шкалу оценки уровня экспрессии генов BRAF-RAS (BRS), в которой отображена информация о поразительных различиях в молекулярной биологии BRAF- и RAS-драйверов РТС.
В соответствии с полученными данными было выдвинуто предположение, что, хотя мутации онкогенов BRAF и RAS активируют сигнальный путь MEK-ERK, развитие опухоли происходит различными способами, которые в результате и определяют тот или иной ее цитологический тип. Докладчик отметила необходимость идентификации дополнительных мутаций генов, вовлеченных в онкогенез (EIF1AX, PIK3CA, p53 и т. д.). Так, процесс дифференцирования и прогрессирования опухоли ЩЖ до PDTC и ATC включает в себя ряд дополнительных мутаций p53, активирующих сигнальный путь Wnt/β-катенин. Наконец, клинически значимые молекулярно-генетические подтипы опухолей ЩЖ можно определять с помощью уровня экспрессии микроРНК.
Таким образом, молекулярно-генетическая идентификация рака ЩЖ имеет важное клиническое значение как для определения способа лечения, так и для прогноза, в силу того что различные подтипы рака по-разному реагируют на конкретные методы терапии. Поэтому дальнейшее изучение молекулярно-генетических особенностей различных подтипов опухолей предлагает новые возможности ранней диагностики и разработки новых стратегий и методов лечения рака ЩЖ.
Секретарь ЕТА, профессор Колин Даян, г. Кардифф (Великобритания) исследует вопросы, связанные с механизмами развития АИТ, а также генетически обусловленную вариабельность уровней тиреоидных гормонов при различных заболеваниях ЩЖ. В докладе «Иммунная реконституция тиреоидита» им были рассмотрены механизмы аутоиммунного поражения ЩЖ после терапии ALTZ у пациентов с рассеянным склерозом.
Существование нового синдрома иммунной реконституции тиреоидита (IRT) впервые было признано специалистами несколько лет назад, когда после интенсивной антиретровирусной терапии (АТР) ВИЧ-инфицированных, трансплантаций костного мозга и терапии ALTZ у пациентов с рассеянным склерозом регистрировались случаи аутоиммунного поражения ЩЖ. Так, болезнь Грейвса в течение 4 лет развивалась у 30% пациентов с рассеянным склерозом, а по данным 10-летних (1993-2013) наблюдений – у 41,1% пациентов. ALTZ – моноклональное антитело, связывающее CD52, мембранный гликопротеин на Т- и В-лимфоцитах и моноцитах, что приводит к лизису и истощению клеток CD52+. Таким образом, терапевтический эффект препарата обусловлен изменением иммунного репертуара, который сопровождает последующую репопуляцию лимфоцитов.
Было отмечено, что основным побочным эффектом ALTZ является развитие аутоиммунного поражения организма, которое чаще всего происходит через 16 месяцев после окончания введения препарата, при этом величина курсовой дозы и интервалов на аутоагрессию не влияют. Наиболее часто (у 17-34% пациентов) развивается АИТ, который в основном (в 60-70% случаев) проявляется болезнью Грейвса. Механизм ALTZ-индуцированного поражения ЩЖ до конца не выяснен; возможно, происходит срыв иммунной толерантности организма к собственным клеткам и тканям, сопровождающийся синтезом пула аутореактивных Т-лимфоцитов (феномен «расширения эпитопа»). Докладчик также заметил, что аутоиммунная агрессия развивается в таких клинических ситуациях, как трансплантация костного мозга, интенсивная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфекции, а болезнь Грейвса часто сопровождает реконституцию иммунной системы после лимфопении.
Спикер констатировал, что информации об особенностях течения ALTZ-индуцированной болезни Грейвса пока не достаточно, однако есть данные (в том числе и собствнные наблюдения), подтверждающие, что она может быть менее агрессивной, чем обычный АИТ, который безусловно требует терапии антитиреоидными препаратами (АТП), RAI или хирургического лечения. В некоторых случаях пациенты с ALTZ-индуцированной болезнью Грейвса достигают состояния спонтанного эутиреоза или даже гипотиреоза.
Автор доклада отдельно остановился на осложнении болезни Грейвса – орбитопатии, которая развивается у 13,4% общего числа пациентов, получавших терапию ALTZ. Однако, по его мнению, эта цифра может быть недооценена, поскольку пациентам не проводился регулярный офтальмологический скрининг или МРТ-визуализация, соответственно, субклинические или легкие формы поражения глаз не регистрировались.
Клиницисты всегда информируют пациентов с рассеянным склерозом относительно рисков дисфункции ЩЖ и необходимости регулярного биохимического скрининга. Однако в случае ALTZ-индуцированного поражения ЩЖ практическое руководство по лечению этого осложнения в настоящее время отсутствует, хотя исследования в данном направлении продолжаются.
Детальные рекомендации по менеджменту болезни Грейвса и орбитопатии содержатся в руководстве ЕТА‑2018. Общие положения руководства предусматривают своевременное выявление и мониторинг АИТ, предупреждение осложнений, методы достижения и поддержания эутиреоза, а именно:
- у пациентов с орбитопатией Грейвса гипертиреоз должен оперативно контролироваться с помощью АТП, а эутиреоз – стабильно поддерживаться;
- у пациентов с умеренными и тяжелыми проявлениями орбитопатии ее лечение должно быть приоритетным; следует оперативно восстанавливать и стабильно поддерживать состояние эутиреоза;
- пациентам с орбитопатией Грейвса, угрожающей потерей зрения, следует назначать АТП;
- у пациентов без признаков орбитопатии метод лечения гипертиреоза может быть выбран с учетом конкретной клинической ситуации.
Таким образом, данные исследований и клинических наблюдений свидетельствуют о том, что пациентам с рассеянным склерозом необходим постоянный биохимический мониторинг в течение не менее чем 4 лет после терапии алемтузумабом для своевременного выявления и лечения аутоиммунного поражения ЩЖ (болезни Грейвса).
Заведующий кафедрой внутренней медицины и эндокринологии Варшавского медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Томаш Беднарчук (Польша) специализируется на молекулярно-генетических аспектах, связанных с болезнью Грейвса и ее осложнениями (орбитопатией). В своем докладе «Гипертиреоз, индуцированный йод-контрастными препаратами» профессор Беднарчук рассмотрел актуальную проблему, которая заслуживает внимания клиницистов.
Учитывая тот факт, что в ежедневной клинической практике выполняется большое количество радиологических исследований с использование йод-контрастных препаратов (ICM), клиницистам следует знать об их возможных побочных эффектах, включая дисфункцию ЩЖ. Воздействие ICM способствует последующему развитию гипертиреоза (в большинстве случаев) или гипотиреоза.
Спикер заметил, что точных данных о распространенности ICM-индуцированного гипертиреоза в настоящее время не установлено. Считается, что частота случаев варьирует в пределах от 1 до 10%. Это состояние чаще встречается у пациентов с ранее установленными заболеваниями ЩЖ (эндемическим/узловатым зобом с функциональной автономией ткани, болезнью Грейвса). Более высокая частота ICM-индуцированного гипертиреоза также встречается среди жителей регионов, эндемичных по дефициту йода. В нормально функционирующей ЩЖ ICM-индуцированный гипертиреоз развивается редко.
ICM-индуцированный гипертиреоз может быть либо субклиническим, либо манифестным; иногда встречается и тяжелое течение данного заболевания. При этом особенно важное значение ICM-индуцированный гипертиреоз приобретает у пожилых пациентов с кардиоваскулярной патологией.
Без лечения, при естественном течении ICM-индуцированный гипертиреоз обычно длится от 1 до 18 месяцев. В качестве средства первоначальной терапии применяются адренергические β-антагонисты. Пациентам с тяжелым или длительно протекающим гипертиреозом, а также пожилого возраста и с кардиоваскулярной патологией было рекомендовано применение АТП (в отдельных случаях – в комбинации с перхлоратом натрия). После купирования эпизода острого ICM-индуцированного гипертиреоза следует продолжить лечение основного заболевания ЩЖ. В регионах с природным дефицитом йода в случае необходимости радиологических исследований пациентам из группы высокого риска (пожилой возраст, супрессия тиреотропного гормона и/или узловой, пальпируемый зоб) следует провести профилактическую терапию тионамидами или перхлоратом натрия.
В обзоре представлена далеко не вся научная информация; сложно ухватить все нити живой дискуссии, как и передать атмосферу общения с авторитетными спикерами в рамках симпозиума. Однако бурное развитие эндокринологии и молекулярной генетики, а также необходимость внедрения новых терапевтических подходов в рутинную клиническую практику требуют именно таких площадок для максимально возможного в реальном времени доступа к постоянно появляющимся научным данным для специалистов из разных стран.
Подготовила Наталия Позднякова
Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (43) жовтень 2018 р.